JP5265691B2

JP5265691B2 - リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物、生成方法と薬物化合物及び応用

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Publication number: JP5265691B2
Application number: JP2010530261A
Authority: JP
Inventors: 李家明; 何広衛; 趙永海; 馬逢時; 何勇; 呉強; 李豊
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2028-10-27
Also published as: EP2213666A1; CN101143851A; US8350033B2; WO2009056070A1; JP2011500736A; ES2382979T3; EP2213666B1; CN101143851B; ATE545634T1; EP2213666A4; US20100228029A1

Description

発明の詳細な説明

〔（一）技術分野〕
本発明は脳心血管疾患治療に用いられるリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物薬物と生成方法及びこれらを含む薬物化合物に関するもので、薬物技術分野に属する。

〔（二）背景技術〕
脳心血管疾患は健康を著しく害するよく見られる病気で、多発病で、社会人口の老齢化に伴い、発病率は日々増加している。統計データによれば、毎年全世界で1600万人が各種脳心血管疾患で死亡しており、人類の健康を脅かす病気の筆頭である。

血栓栓塞は脳心血管疾患を引き起こす重要なファクターの一つであり、冠状動脈疾患及び関連虚血性併発症は多くの臨床的症候群を引き起こす。例えば脳卒中、心筋梗塞或いは外周動脈疾患などがあり、これらの主な原因が動脈内における血栓の血管栓塞であり、重大な虚血症が生じる。冠状動脈血栓と脳血栓を中心に血栓栓塞疾患は我が国では非常に高い発病率と死亡率を誇っており、血栓拍子は今日の心血管疾患分野において最も注目されている研究課題の一つとなっている。現在臨床で使用されている血栓疾患の治療薬は主に抗凝固薬、抗血小板剤と血栓溶解薬の三つに分かれている。抗凝固薬は主に低分子量のヘパリン類薬物（ヘパリンナトリウム等）、クマロール類薬物（ワルファリン等）、DNA組み換えヒルジン（レピルジン、bivalirudin等）とアルギン酸ナトリウムジエステル等である。抗凝固薬は静脈血栓の発展と栓塞を制限することができるが、血小板主導の動脈血栓の形成を予防することができない。この種類の薬物は遅延性出血という副作用が存在する。血栓溶解薬は主にバイオテクノロジーの産物であり、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子薬、ストレプトキナーゼ、ディウテプラーゼ（duteplase）、モンテプラーゼ（moteplase）等がある。この種類の薬物はすでに形成された血栓を溶解することができ、脳心血管血栓の除去、血流再開、瀕死の心筋と脳組織を挽回することができ、迅速で効果的な治療法を提供している。しかしこれらの薬品の純化技術に対する要求が高く、生産品が抗原性を持ち、アレルギー反応を誘発する可能性がある。また、これらは血液凝固機能に干渉し、出血を引き起こす危険性がある。抗血小板剤は主に血小板凝集抑制を通して血栓の形成と発生を防止する薬物である。抗血小板剤はその作用機序によって血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、TXA2合成阻害剤と受容体拮抗剤、凝血酵素活性部分抑制剤、第10A因子抑制剤及びグルコプロテイン受容体IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗剤等に分けることができる。これらの薬物は臨床で長年用いられてきたアスピリン、サルポグレラート塩酸塩とオザグレル以外、アブシキシマブ、アルガトロバン、Tirofibanなどが新たに市販された。この種類の薬物は生物活性が高く、副作用が比較的少ないが、遅延性出血のリスクが存在する。これら薬物の欠点を克服するため、新しく、効果的で低毒性の脳心血管疾患治療薬を開発しようと薬物研究者は日々研究を続けている。我が国の豊富な中国医学薬学の資源から伝統的な活血化淤効果を持つ中国医学薬物の中で血小板凝集抑制作用のあるものを選択し、その成分を中心に現代薬学科学研究原理を利用してこれら中心的化合物に対して合理的な薬理設計、合成をおこない、その中から治療効果が高く、副作用が少なく、生物利用度が高く、半衰期が比較的長い血栓栓塞疾患治療薬を選びだすことは重大な理論意義と臨床応用価値がある。

本発明の設計原理：オザグレルとUK37248は高度選択性のあるTXA₂阻害剤であり、比較的高い抗血小板凝集作用を持ち、詳しくはIizuka. K, Akahane. K, Momose. D, et al. Highyl selective inhibitors of thromboxane synthetase.1. Imidazole Derivatives. J. Med. Chem. 1981, 24(10): 1139-1148。脳血栓形成と脳血管スパズムを抑制できる。臨床では急性脳梗塞、冠状動脈疾患と狭心痛の治療に用いられている。詳しくは宋波、蒋従清、操伝斌らによるオザグレルナトリウムによる不安定型狭心症の臨床研究の治療、中華全科医師雑誌、2006、5（4）：255-256；武金穎、オザグレルナトリウムによる急性脳梗塞患者42治療例の臨床観察を参照されたし。オザグレルとUK37248の構造式は以下の図を参照。

川キュウ（Ligusticum Wallichii Franch）はセリ科植物である川キュウの根茎を乾燥させたもので、中国医学の実践にて突出した活血化淤作用を持つ中国医薬薬草だと証明されており、活血化淤と行気定通効果を持ち、虚血性脳心血管疾患の治療に広く使われていた。Ligustrazine（Ligustrazine、Lig）は川キュウの主な活性成分で、化学名を2, 3, 5, 6-テトラチメルピラジンといい、略称はテトラチメルピラジン（Tetramethylpyrazine、 TMP）である。結合式は以下の図を参照。

薬理学研究により、Ligustrazineは血管拡張、血小板凝集抑制、血栓形成防止、脳虚血改善など多様な作用があることが分かっている。詳しくは何晶によるLigustrazineの薬理作用及び臨床応用、首都医学、2005、23：31-32；と王艶萍、李文蘭、范玉奇らによるLigustrazineの薬理作用と研究発展、薬品評価、2006、3（2）：144-150を参照されたし。

フェルラ酸は当帰、川キュウなどの中国医学薬草に含まれる有効成分である、結合式は以下の図を参照。

薬理学研究により、これらは血小板凝集抑制、血小板からのセロトニン放出を抑制し、静脈バイパスの血栓形成を阻止し、動脈粥状硬化、酸化を予防し、免疫機能の増強などの作用があることが分かった。詳しくは欧仕益、包恵燕、藍志東らによるフェルラ酸及びその類似化合物の薬理作用研究進展、中薬剤、2001、24（3）：220-221を参照されたし。

さらに効果的なLigustrazine類化合物を生成するため、本発明はLigustrazineとフェルラ酸を中心薬物とし、薬物化学における生物電子等列原理に基づきオザグレルとUK37248をモデル化合物にして、本発明のリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を設計、合成したのち、高治療効果、低毒性、高選択性などの特徴を発見した。

〔（三）発明内容〕
本発明は一種のLigustrazine芳香族酸エーテル類化合物或いはその薬用塩に関するものである。

Arは芳香基、置換した芳香基或いは置換したスチレン基から選択し、RはH或いは6つの炭素原子以内のアルキルから選択する。

ARはフェニル、3,5-ジメトキシ安息香酸、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、スチレン基、3-メトキシスチリル、ハロゲン芳香族置換基、ナフチル、フラン基から選択する。RはH、-CH₃、-CH₂CH₃から選択する。

そのうち優先的に使用する化合物として：4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-イル)メトキシ)安息香酸（MC1）、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)プロペン酸(MC2)、3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-4-メトキシ安息香酸(MC5)。

典型的化合物の結合式を以下の表に示す：

本発明化合物、薬用塩はアルカリ金属或いはアルカリ土類金属塩、アミノ酸或いはアミノ酸を含むアルカリ化合物によって形成された塩、或いは医薬上使用できる無機酸或いは有機酸によって形成された塩であることである。優先的薬用塩はカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸から選択されていることである。

本発明はこれ以外にも本発明化合物或いは薬用塩を含む薬物化合物を含む。本発明の化合物は上記のリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物及びその薬用塩、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物及びその薬用塩と薬用補剤によって生成された異なる剤形の薬物を含む。

本発明は本発明の化合物或いはその薬用塩による脳心血管疾患予防或いは治療、抗血小板凝集、血栓栓塞性疾患の治療或いは予防を含む。

以下の実験データは本発明の化合物の有益な効果を示すものである：
手順1、中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンを有機溶剤、好ましくはDMF或いはアセトン内に溶かし、無機或いは有機アルカリ、好ましくはK₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃Nを加え、80〜95℃まで加熱し、撹拌、6〜12時間反応させ、濾過する。濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える。有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をエーテル或いはメタノールと水の混合溶剤に溶かし、無機アルカリ、好ましくはＮａＯＨ或いはＫＯＨを加えて加水分解し、加水分解後に、減圧下でアルコール或いはメタノールを蒸留し、冷却しつつ希釈塩酸によってpH4〜5に中和し、固体物を濾過、抽出し、固体物を冷水で洗浄、乾燥させた後、無水エーテルで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る，

手順2、手順1で得られた化合物をアルカリ或いは酸と反応させて塩を得る。

中間体2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンは以下の方法で生成する：無水リグストラジン、NBS、過酸化ベンゾイルをCCl₄溶剤内に溶かし、白熱灯の照射のもと加熱、10時間還流反応させ、反応後反応液は紫赤色となり、生成されたスクシンアルデヒドを濾過し、紫赤色濾過液を得る。減圧しCCl₄を回収した後紫赤色粘稠液体を得る。減圧蒸留を経て、生産物を99〜101℃/2mmHgで蒸留分離してから収集し、2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンの無色液体を得る。m.p. 41.2〜44℃。

本発明化合物、Arがスチレン基、3-メトキシスチレンであった場合、以下の生成方法をとる：置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンを有機溶剤、好ましくはDMF或いはアセトン内に溶かし、無機或いは有機アルカリ、好ましくはK₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃Nを加え、80〜95℃まで加熱し、撹拌、6〜12時間反応させ、濾過する。濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える。有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をプロパン2酸、ピリジン、ベンゼン、触媒化量のピリジンを反応容器内に入れ、撹拌、加熱、還流反応を行い、反応過程で油水分離機器にて水を排除する。反応後80℃まで温度を下げ、30％K₂CO₃溶液を加え、30分再度撹拌し、反応液を室温まで戻し、ベンゼン層を分離し、溶液を塩酸でpHを4程度まで調整し、固体を分離し、冷水で洗浄後乾燥させ、無水エタノールで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。

リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物の抗血小板凝集実験：
3%のペントバルビタールナトリウムを麻酔として実験用兎に静脈注射し、頚部総動脈を分離、動脈血を採取し、3.8%のクエン酸ナトリウム（レモン酸ナトリウム3.8gを100mL蒸留水に加え、溶解後濾過、瓶詰めし、121℃で15分間高圧滅菌）を抗凝剤（1：9）とする。1000r/minで5分離心し、多血小板血漿（platelet-rich plasma、PRP）を生成する。3000r/minで15分間離心し、貧血小板血漿(platelet-poor plasma, PPP)を生成する。

PRPをシリコン化比色分析カップ内に移し37℃で5分間温め、600nmの吸光光度（A）を測定。PPPでPRPのA値を0.6〜0.7に調整し、1.7mLに調整したPRPをもうひとつのシリコン化比色分析カップに移し、試薬200μlを600nmをコラーゲン化する前のA値に加え、その後100μl ADP（最終濃度は4μmol/L）を加え、それぞれADPを加えてから2.5分後のA値を測定する。以下の公式で血小板凝集率を計算する。(aggregation rate,AR):AR=（ADPを加える前のA値−ADPを加えた後のA値）/ADPを加える前のA値（100%）同時に薬物の血小板に対する抑制率(aggregation inhibition rate AIR): AIR =［1-(投薬計量器の凝集率/対照計量器の凝集率)］×100を計算し、直線回帰法によって薬物の半数抑制濃度 (50% inhibitory concentration、IC₅₀)を計算する。表2にデータを示す。

リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物の抗血小板実験の結果から、MC₁、MC₂、MC₅の抗血小板凝集活性は何れもオザグレル等の陽性薬物より強いことがわかった。このうちMC₂の抗血小板凝集活性はオザグレルの5.7倍で、Ligustrazineとフェルラ酸の化合物が比較的高い抗血小板活性を持つことがわかった。

実験結果により、本発明のリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物は現行技術より高い効果と選択性、そして低毒性という特徴があることが分かった。

〔（四）具体的な実施方法〕
機器：LCQ ADVANTAGE MAX液質連用質量分析器(FINNIGAN公司)；Nicolet Avatar370DTGS 型赤外線分光分析機 (Therm-Electron corporation)；Bruker 300 MHz核磁気共鳴装置、TMSをマーカーとし、CDCl₃、DMSO-d₆を溶剤とする。WRS-1Bデジタル融点測定装置（上海精密科学機器有限会社）、SGW X-4型顕微融点測定機器(上海精密科学機器有限会社)を使用。温度は未調整

実施例1 2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンの合成
1.1 塩酸Ligustrazineの中和
Ligustrazine塩酸塩(50g)を125mlの水中に溶液が透明になるまで溶かし、pH値を3-4に調整する。NaOH(13.1g)を65mLの水中に溶かし、上記の20%NaOH溶液でLigustrazine塩酸塩を中和、攪拌、pH値を測定すると、白色個体が分離される。pH値が8になるまで中和し、濾過すると大量の白色個体を得る。乾燥させると白色針状個体Ligustrazine三水合物33.6gを得る。回収率は61.1%。

1.2 無水Ligustrazineの生成

Ligustrazine三水合物(33.6g)を250mlのビーカーに移し、ベンゼン(85mL)を入れ、油浴で150℃まで加熱し、8時間還流させ、反応を停止すると約4.8mLの水を分離できる。ベンゼンを蒸発させ、白色個体を得たのち乾燥させると無水Ligustrazine20gを得ることができ、回収率は83.3%である。m.p. 85〜87℃。

1.3 2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンの合成

250mlの三角フラスコ内に原料であるLigustrazine（20 g，0.147 mol）、NBS（26.75 g，0.15 mol）、過酸化ベンゾイル（0.05 g，0.0002 mol）、溶剤CCl₄(75mL)をそれぞれ加える。溶液は混濁したオレンジ色を呈し、白熱灯照射し、油浴で75℃まで加熱し、10時間還流反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=2:1は展開剤]によって反応完了を検査する（原料Rf=0.4、生成物Rf=0.6）。反応液は紫赤色を呈し、生成されたスクシンイミドを濾過し、紫赤色濾過液を得る。減圧してCCl₄を回収した後、紫赤色粘稠液体を得る。減圧蒸留し、99〜101℃/2mmHgで蒸留収集し、2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン無色液体23gを得る。冷却後固体化し、m.p. 41.2〜44℃、回収率は72.8%である。

実施例2 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸の合成
2.1 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸エチルの合成

100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.44 g, 0.002 mol）、Ethyl syringate(0.54 g, 0.0024 mol)、無水炭酸カリウム(0.72 g, 0.005 mol)、DMF(20 mL)を加え、90℃まで加熱、攪拌し12時間反応させる。TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤] 検査で反応終了（原料Rf=0.7、生成物Rf=0.5）を確認する。反応液は濃い黄色を呈し、濾過後オレンジ黄色濾過液になる。水(30mL)を加え、クロロホルム(3x30mL)を使用して抽出し、クロロホルム層を水(2x20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、洗脱剤はV(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1を使用し、生成物を収集、溶剤を減圧回収後、淡色黄色の4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸エチル0.45gを得る。回収率は61.6%である。m.p. 121.7~123.2℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH₂CH₃), 2.49 (s, 3H, 5^’-CH₃), 2.52 (s, 3H, 6^’-CH₃), 2.71 (s, 3H, 3^’-CH₃), 3.86 (s, 6H, 2×-OCH₃), 4.38 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 5.16 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.28 (s, 2H, 2×Ar-H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 166.3, 153.4, 151.1, 150.7, 148.5, 146.2, 140.6, 126.1, 106.7, 74.0, 61.3, 56.2, 21.7, 21.4, 20.6, 14.5; IR (KBr) υ: 3108.0, 2985.8, 2948.7, 1708.3, 1594.2, 1462.1, 1415.5, 1332.1, 1250.0, 1220.4, 1126.6, 1029.6, 977.7, 761.8; ESI-Mass (⁺c) for C₁₉H₂₄N₂O_5:m/z (M⁺+H) 361.36。

2.2 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸エチルの合成

100mLのフラスコ内に水(20mL)、NaOH(0.14g, 3.5mmol)を加え、攪拌溶解させたあと、95%のエタノール（20mL）、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸エチル(1.00g、2.8mmol)を加え、室温で攪拌し、4時間反応させる。TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]検査で反応終了(原料Rf=0.5、生成物Rf=0)を確認する。エタノールを減圧蒸留し、反応液を冷却し1.0M塩酸溶液でpHを4〜5に調整し、個体を分離し、濾過する。個体を冷水で3回洗浄し、乾燥させ、無水エタノールで再結晶させる。70℃で8時間乾燥させ、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸類白色結晶体0.88gを得る。回収率は95.4%。m.p. >218℃(dec)。

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.40 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.44 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.59 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.80 (s, 6H, 2×-OCH₃), 5.04 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.22 (s, 2H, Ar-H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 166.8, 152.9, 150.7, 150.0, 147.8, 145.8, 139.9, 126.4, 106.6, 73.5, 56.0, 21.2, 20.8, 19.9; IR (KBr) υ: 3441.6, 2934.7, 1712.3, 1592.1, 1503.8, 1459.3, 1412.2, 1325.5, 1220.2, 1177.0, 1129.3, 974.8, 852.7, 761.9, 700.6; ESI-Mass (^-c) for C₁₇H₂₀N₂O_5: m/z (M⁺-H) 331.26。

実施例3 3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸の合成
3.1 3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸エチルの合成

100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.768g, 0.003mol）、安息酸イソブチル(0.954g、0.005mol)、無水炭酸カリウム（1.1g、0.008mol）、DMF(60mL)を加える。溶液は黄色を呈する。油浴で90℃まで加熱し、攪拌、12時間反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]で反応終了（原料Rf=0.6、生成物Rf=0.4）を確認する。反応液はオレンジ黄色を呈し、濾過後オレンジ黄色濾過液を得る。水(30mL)を加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と供に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収したあと、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、洗脱剤はV(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1を使用、生成物を収集、溶剤を減圧回収すると黄色個体を得る。無水エタノールで再結晶化し3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸エチル0.71gを得る。回収率は60.7%である。m.p. 129.8~130.4℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.39 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 2.52 (s, 6H, 5^’, 6^’ -CH₃), 2.62 (s, 3H, 3^’-CH₃), 3.89 (s, 3H, -OCH₃), 4.36 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 5.24 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 6.89 (d, 1H, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.71 (d, 1H, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.75 (s, 1H, Ar-H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 166.3, 153.7, 151.3, 150.1, 148.7, 147.6, 145.5, 124.3, 123.0, 115.0, 110.7, 71.0, 60.8, 56.0, 21.7, 21.4, 20.7, 14.5; IR (KBr) υ: 3089.1, 2979.7, 2843.2, 1715.8, 1601.0, 1517.8, 1416.4, 1269.0, 1218.6, 1177.7, 1125.7, 1022.0, 870.0, 837.6, 757.9; ESI-Mass (⁺c) for C₁₈H₂₂N₂O_4:m/z (M⁺+H) 331.31。

3.2 3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸の合成

100mLフラスコ内に水（20mL）、NaOH (0.14g, 3.5mmol)を加え、攪拌溶解後、95%エタノール(20mL)、3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸エチル(0.90g, 2.7mmol)を加える。室温攪拌し、4時間反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]で反応終了（原料Rf=0.4、生成物Rf=0）を確認する。エタノールを減圧蒸留し、反応液を冷却し、1.0M塩酸で溶液のpHを4〜５に調整し、個体を分離する。濾過し、個体を冷水で3回洗浄し、乾燥させ、無水エタノールで再結晶化させ、70℃で8時間乾燥させることで、3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸白色結晶体0.76gを得る。回収率は92.7%である。m.p. 190~192℃。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.47 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.48 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.52 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.83 (s, 3H, Ar-OCH₃), 5.19 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.08 (d, 1H, J = 8.52 Hz, Ar-H), 7.61 (d, 1H, J = 8.52 Hz, Ar-H), 7.66 (d, 1H, J = 1.50 Hz, Ar-H), 12.66 (brs, 1H, -COOH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 167.0, 153.0, 151.0, 149.5, 148.2, 147.2, 145.2, 123.8, 122.9, 114.2, 111.3, 70.1, 55.7, 21.2, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 3425.1, 2943.4, 1681.4, 1598.0, 1517.5, 1443.1, 1305.7, 1271.4, 1228.2, 1136.0, 1022.8, 826.1, 764.1; ESI-Mass (⁺c) for C₁₆H₁₈N₂O_4:m/z (M⁺+H) 302.33。

実施例4 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸の合成
4.1 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸エチルの合成

100mL三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.86g、0.0040mol）、ヒドロキシル基安息香酸エチル(0.948g、0.0057mol)、無水炭酸カリウム（1.38g、0.0103mol）、DMF (60mL)を加え、油浴で85℃まで加熱、攪拌、12時間反応させ、TLC[V(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]で反応完了（原料Rf=0.5、生産物Rf=0.4）を確認する。反応液は黄色を呈し、濾過後黄色濾過液を得る。水(30mL)を加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離したあと、洗脱剤はV(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1を使用し、生成物を収集し、蒸留すると浅黄色個体を得る。無水エタノールで再結晶化させたあと、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸エチル白色結晶体を0.76g得る。回収率は63.3%である。m.p. 75.0~75.7℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.38 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 2.53 (s, 6H, 5^’, 6^’ -CH₃), 2.59 (s, 3H, 3^’-CH₃), 4.35 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 5.21 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.03 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 166.3, 162.3, 151.6, 150.0, 148.8, 145.2, 131.6, 123.5, 114.5, 70.1, 60.7, 21.8, 21.5, 20.7, 14.5; IR (KBr) υ: 3085.2, 2975.7, 2933.5, 1705.9, 1604.4, 1507.5, 1461.9, 1415.3, 1278.8, 1236.0, 1167.3, 1104.6, 1018.1, 852.1, 766.3; ESI-Mass (⁺c) for C₁₇H₂₀N₂O_3:m/z (M⁺+H) 301.34。

4.2 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸の合成

100mLのフラスコに水 (20mL)、NaOH (0.14g, 3.5mmol)を加え、攪拌溶解させ、95%エタノール (20mL)、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸エチル (0.90g, 3.0mmol)を加え、室温で攪拌し、4時間反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]検査で反応完了(原料Rf=0.4、生成物Rf=0)を確認する。エタノールを減圧蒸留し、反応液を冷却後6.0Mの塩酸溶液でpHを4〜5に調整し、個体を分離する。濾過、個体を冷水で3回洗浄後、乾燥させ無水エタノールで再結晶化し、70℃で8時間乾燥させれば4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸白色結晶体0.73gを得る。回収率は89.8%である。m.p. 179~181℃。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.45 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.50 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.56 (s, 3H, Ar-CH₃), 5.23 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.12 (d, 2H, J = 8.67 Hz, Ar-H), 7.89 (d, 2H, J = 8.67 Hz, Ar-H), 12.63 (brs, 1H, -COOH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 166.9, 161.9, 151.1, 149.3, 148.4, 144.9, 131.3, 123.4, 114.6, 69.4, 21.2, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 2920.0, 1703.2, 1604.1, 1509.5, 1418.7, 1260.3, 1211.0, 1168.7, 1107.2, 1019.3, 851.9, 810.7, 772.7; ESI-Mass (⁺c) for C₁₅H₁₆N₂O_3:m/z (M⁺+H) 273.06。

実施例5 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸の合成
5.1 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸アミンの合成

100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (0.5g、2.33mmol)、バニリン酸メチル (0.6g、3.30mmol)、無水炭酸カリウム (1.0g, 7.25mmol)、DMF (40mL)を加え、油浴で85℃まで加熱し、攪拌8時間反応させる。TLC [V(シクロヘキサン):V(酢酸エチル) =3:1]検査で反応完了(原料Rf=0.6、生成物Rf=0.35)を確認する。濾過し濾過液を得、水3mLを加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。クロロホルムを減圧回収後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1を洗脱剤として使用し、生成物を収集。溶剤を減圧回収し個体を回収し、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸アミン類白色結晶体0.51gを得る。回収率は69.3%，m.p.129.8〜130.4℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.52 (s, 6H, 5^’, 6^’-CH₃), 2.62 (s, 3H, 3^’-CH₃), 3.89 (s, 6H, -OCH₃, -COOCH₃), 5.27 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.07 (d, 1H, J = 8.46 Hz, Ar-H), 7.55 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 1H, J = 8.46 Hz, Ar-H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 166.9, 152.1, 151.5, 150.2, 149.3, 148.7, 145.2, 123.4, 123.3, 112.9, 112.6, 70.9, 56.1, 52.1, 21.8, 21.5, 20.8; IR (KBr) υ: 3081.3, 2985.8, 2951.7, 1714.5, 1597.9, 1515.2, 1452.8, 1415.5, 1295.4, 1275.6, 1230.6, 1182.0, 1107.5, 1039.9, 991.0, 874.0, 836.0, 760.1; ESI-Mass (⁺c) for C₁₇H₂₀N₂O_4: m/z (M⁺+H) 317.39。

5.2 4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸の合成

100mLのフラスコ内に水(20mL)、NaOH(0.14g, 3.5mmol)を加え、攪拌溶解させたあと、95%のエタノール（20mL）、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸アミン(0.89g, 2.8mmol) を加え、室温で攪拌し、4時間反応させる。TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]検査で反応終了(原料Rf=0.5、生成物Rf=0)を確認する。エタノールを減圧蒸留し、反応液を冷却し6.0M塩酸溶液でpHを4〜5に調整し、個体を分離し、濾過する。個体を冷水で3回洗浄し、乾燥させ、無水エタノールで再結晶させる。70℃で8時間乾燥させ、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)- 3-メトキシン安息香酸白色晶体0.75gを得る。回収率は92.6%。m.p. 183~185℃。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.46 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.47 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.51 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH₃), 5.22 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 7.22 (d, 1H, J = 8.45 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 1.57 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 8.45 Hz, Ar-H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 167.2, 151.5, 151.2, 149.5, 148.7, 148.4, 145.0, 123.9, 122.9, 112.7, 112.3, 70.1, 55.6, 21.3, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 3497.2, 2937.6, 1695.0, 1596.9, 1514.9, 1457.5, 1421.8, 1384.7, 1263.1, 1215.0, 1180.4, 1147.6, 1109.7, 1029.1, 872.9, 767.5, 741.4; ESI-Mass (^-c) for C₁₆H₁₈N₂O_4:m/z (M⁺-H) 301.33。

実施例6 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸の合成
6.1 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸エチル的合成

100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (0.65g, 3.02mmol)、フェルラ酸エチル(0.97g, 4.37mmol)、無水炭酸カリウム(1.0g, 7.25mmol)、DMF（40mL）を加え、油浴で85℃まで加熱し、攪拌、8時間反応させ、TLC [V(シクロヘキサン):V(酢酸エチル) =3:1]検査で反応完了 (原料Rf=0.6、生成物Rf=0.5)を確認する。濾過し濾過液を得て水30mLを加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離したあと、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1を洗脱剤とし、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸エチル0.75gを得る、回収率69.7%である。m.p.111.5〜111.9℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.34 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 2.52 (s, 6H, 5^’, 6^’ -CH₃), 2.65 (s, 3H, 3^’-CH₃), 3.87 (s, 3H, -OCH₃), 4.26 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 5.24 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 6.31 (d, 1H, J = 15.9 Hz, =CH-), 7.05 (m, 3H, Ar-H), 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CH=); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 167.1, 151.3, 150.2, 150.1, 149.9, 148.5, 145.4, 144.4, 128.2, 122.3, 116.3, 113.8, 110.3, 70.9, 60.4, 56.0 55.9, 21.7, 21.4, 20.7, 14.4; IR (KBr) υ: 3079.2, 2995.2, 2932.8, 1703.1, 1635.9, 1590.9, 1508.4, 1460.0, 1416.7, 1305.0, 1260.4, 1179.8, 1138.4, 994.0, 836.9, 806.9; ESI-Mass (⁺c) for C₂₀H₂₄N₂O_4: m/z (M⁺+H) 357.39。

6.2 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸の合成

100mLのフラスコ内に水 (20mL)、NaOH (0.14g, 3.5mmol)を加え、攪拌溶解後95%エタノール (20mL)、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸エチル (1.0g, 2.8mmol)を加え、室温で攪拌、4時間反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]検査にて反応終了 (原料Rf=0.5、生成物Rf=0)を確認する。エタノールを減圧蒸留し、反応液を冷却し6.0 M塩酸溶液でpHを4〜5まで調整し、固体を分離、濾過し、個体を冷水で3回洗浄し、乾燥させ、無水エタノールで再結晶させる。70℃で8 時間乾燥さて(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸白色結晶体0.87gを得る。回收率は94.6%である。m.p. 156~158℃。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.45 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.46 (s, 3H, Ar-CH₃), 2.49 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.79 (s, 3H, Ar-OCH₃), 5.17 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 6.46 (d, 1H, J = 15.9 Hz, =CH-), 7.13 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 7.33 (s, 1H, Ar-H), 7.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz, ArCH=), 12.22 (brs, 1H, -COOH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 167.8, 151.1, 149.7, 149.5, 149.3, 148.3, 145.2, 143.9, 127.7, 122.4, 117.1, 113.4, 110.8, 70.1, 55.7, 21.2, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 3399.8, 2926.3, 1689.0, 1628.8, 1595.0, 1514.0, 1419.1, 1263.8, 1209.0, 1169.2, 1140.8, 1036.0, 983.4, 843.1, 806.1; ESI-Mass (^-c) for C₂₀H₂₄N₂O_4:m/z (M⁺-H) 327.28。

実施例7 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-フェニル基)アクリル酸の合成
7.1 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-フェニル基)アクリル酸エチルの合成

100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (2.15g, 0.01mol)、ヒドロキシル基けい皮酸エチル (2.30g, 0.012mol)、無水炭酸カリウム (2.76g, 0.02mol)、DMF（50mL）を加え、90℃まで加熱する。攪拌、10時間反応させ、TLC [V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1]で反応終了 (原料Rf=0.6、生成物Rf=0.5)を確認する。濾過し濾過液を得る。水40mLを加え、クロロホルム(3×40mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×30mL）で洗浄後、経無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後、淡黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1は洗脱剤とし、精製品を回収し、溶剤を減圧回收して、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-フェニル基)アクリル酸エチル類白色結晶体2.5gを得る。回收率は76.7%である。m.p.90~92℃。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 2.45 (s, 6H, 5^’, 6^’ -CH₃), 2.51 (s, 3H, 3^’-CH₃), 4.18 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH₂CH₃), 5.11 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 6.24 (d, 1H, J = 16.01 Hz, =CH-), 6.94 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 16.01 Hz, Ar-CH=); ¹³C NMR (CDCl₃, 75.5 MHz) δ: 167.2, 160.3, 151.5, 149.9, 148.6, 145.2, 144.1, 129.7, 127.7, 116.1, 115.2, 70.0, 60.3, 21.7, 21.4, 20.6, 14.4; IR (KBr) υ: 3044.6, 2969.5, 1703.4, 1630.6, 1601.0, 1513.0, 1417.0, 1292.8, 1244.5, 1166.8, 1008.9, 980.1, 828.4, 796.4; ESI-Mass (⁺c) for C₁₉H₂₂N₂O_3:m/z (M⁺+H) 327.17。

7.2 (E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-フェニル基)アクリル酸の合成

100mLフラスコ内に水 (20mL)、NaOH (0.14g, 3.50mmol)を加え、攪拌溶解後、4時間反応させる。95％のエタノール（20mL）、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)フェニル基)アクリル酸エチル(1.0 g, 3.07 mmol)、室温撹拌、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]検査により、反応終了 (原料Rf=0.5、生成物Rf=0)を確認する。エタノールを蒸留し、反応液を冷却してから6.0 M塩酸溶液でpHを4〜5に調整する。個体物を得て、濾過し、個体物を冷水3回洗浄し、乾燥、無水エタノールで再結晶化し、70℃で8 時間乾燥させ、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)フェニル基)アクリル酸白色結晶体0.85gを得る。回收率は93.0%である。m.p. 152~154℃。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2.46 (s, 6H, 2×Ar-CH₃), 2.49 (s, 3H, Ar-CH₃), 5.21 (s, 2H, Ar-CH₂O-), 6.39 (d, 1H, J = 16.0 Hz, =CH-), 7.07 (d, 2H, J = 8.58 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 1H, J = 16.0 Hz, Ar-CH=), 7.64 (d, 2H, J = 8.58 Hz, Ar-H), 12.22 (brs, 1H, -COOH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz) δ: 167.5, 159.7, 150.8, 149.1, 148.0, 144.8, 143.3, 129.6, 127.0, 116.5, 114.8, 69.2, 21.0, 20.7, 19.9; IR (KBr) υ: 2920.8, 1673.4, 1626.6, 1600.4, 1509.6, 1421.0, 1250.2, 1213.7, 1171.4, 982.5, 866.1, 825.5; ESI-Mass (⁺c) for C₁₇H₁₈N₂O_3: m/z (M⁺+H) 299.10。

Claims

以下の化合物から選ばれることを特徴とするリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物或いはその薬用塩：４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）安息香酸、（Ｅ）−３−（４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロペン酸、３−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−４−メトキシ安息香酸。
薬用塩はアルカリ金属或いはアルカリ土類金属塩、アミノ酸或いはアミノ酸を含むアルカリ化合物によって形成された塩、或いは医薬上使用できる無機酸或いは有機酸によって形成された塩であることであることを特徴とする請求項１の化合物或いはその薬用塩。
薬用塩はカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸から選択されていることであることを特徴とする請求項１の化合物或いはその薬用塩。
請求項１の化合物或いはその薬用塩が含まれる薬物構成物。
血小板凝集の抑制および血栓栓塞性疾患の治療或いは予防を包含する脳心血管疾患の治療或いは予防のための薬物の製造における、請求項１の化合物或いはその薬用塩の使用。
以下の手順を含む請求項１の化合物或いはその薬用塩の生産方法：
手順１：中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを有機溶剤内に溶かし、無機或いは有機アルカリを加える；８０〜９５℃まで加熱し、撹拌、６〜１２時間反応させ、濾過する；濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える；有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る；得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をエーテル或いはメタノールと水の混合溶剤に溶かし、無機アルカリを加えて加水分解し、加水分解後に、減圧下でアルコール或いはメタノールを蒸留し、冷却しつつ希釈塩酸によってｐＨ４〜５に中和し、固体物を濾過、抽出し、固体物を冷水で洗浄、乾燥させた後、無水エーテルで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る，

（Ａｒはフェニル基、メトキシフェニル基、メトキシスチリル基から選択する。）
手順２：手順１で得られた化合物をアルカリ或いは酸と反応させて塩を得る。
中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを溶かすための上記有機溶剤は、ＤＭＦ或いはアセトンである、請求項６の生産方法。
中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンが溶けた有機溶剤に加える上記無機或いは有機アルカリは、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３或いはＥｔ_３Ｎである、請求項６の生産方法。
加水分解に用いる上記無機アルカリは、ＮａＯＨ或いはＫＯＨである、請求項６の生産方法。
中間体２−ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンは以下の方法で生成することを特徴とする請求項６〜９の何れか１項の生成方法：
無水リグストラジン、ＮＢＳ、過酸化ベンゾイルをＣＣｌ_４溶剤内に溶かし、白熱灯の照射のもと加熱、１０時間還流反応させ、反応後反応液は紫赤色となり、生成されたスクシンアルデヒドを濾過し、紫赤色濾過液を得る；減圧しＣＣｌ_４を回収した後紫赤色粘稠液体を得る；減圧蒸留を経て、生産物を９９〜１０１℃／２ｍｍＨｇで蒸留分離してから収集し、２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンの無色液体を得る；ｍ．ｐ．４１．２〜４４℃。
上記化合物が（Ｅ）−３−（４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロペン酸であり、以下の生成方法をとることを特徴とする請求項１の示す化合物或いはその薬用塩の生成方法：
置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを有機溶剤に溶かし、無機或いは有機アルカリを加える；８０〜９５℃まで加熱し、撹拌、６〜１２時間反応させ、濾過する；濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える；有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る；得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をプロパン２酸、ピリジン、ベンゼン、触媒化量のピリジンを反応容器内に入れ、撹拌、加熱、還流反応を行い、反応過程で油水分離機器にて水を排除する；反応後８０℃まで温度を下げ、３０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を加え、３０分再度撹拌し、反応液を室温まで戻し、ベンゼン層を分離し、溶液を塩酸でｐＨを４程度まで調整し、固体を分離し、冷水で洗浄後乾燥させ、無水エタノールで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。

（Ａｒはメトキシフェニル基を示す。）
置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを溶かすための上記有機溶剤は、ＤＭＦ或いはアセトンである、請求項１１の生成方法。
上記無機或いは有機アルカリは、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３或いはＥｔ_３Ｎである、請求項１１の生成方法。