JP2011500736A5 - - Google Patents
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Description
本発明化合物、薬用塩はアルカリ金属或いはアルカリ土類金属塩、アミノ酸或いはアミノ酸を含むアルカリ化合物によって形成された塩、或いは医薬上使用できる無機酸或いは有機酸によって形成された塩であることである。優先的薬用塩はカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸から選択されていることである。
以下の実験データは本発明の化合物の有益な効果を示すものである：
手順1、中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンを有機溶剤、好ましくはDMF或いはアセトン内に溶かし、無機或いは有機アルカリ、好ましくはK2CO3、Na2CO3、Et3Nを加え、80〜95℃まで加熱し、撹拌、6〜12時間反応させ、濾過する。濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える。有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をエーテル或いはメタノールと水の混合溶剤に溶かし、無機アルカリ、好ましくはＮａＯＨ或いはＫＯＨを加えて加水分解し、加水分解後に、減圧下でアルコール或いはメタノールを蒸留し、冷却しつつ希釈塩酸によってpH4〜5に中和し、固体物を濾過、抽出し、固体物を冷水で洗浄、乾燥させた後、無水エーテルで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る，
手順1、中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンを有機溶剤、好ましくはDMF或いはアセトン内に溶かし、無機或いは有機アルカリ、好ましくはK2CO3、Na2CO3、Et3Nを加え、80〜95℃まで加熱し、撹拌、6〜12時間反応させ、濾過する。濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える。有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をエーテル或いはメタノールと水の混合溶剤に溶かし、無機アルカリ、好ましくはＮａＯＨ或いはＫＯＨを加えて加水分解し、加水分解後に、減圧下でアルコール或いはメタノールを蒸留し、冷却しつつ希釈塩酸によってpH4〜5に中和し、固体物を濾過、抽出し、固体物を冷水で洗浄、乾燥させた後、無水エーテルで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る，
中間体2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンは以下の方法で生成する：無水リグストラジン、NBS、過酸化ベンゾイルをCCl4溶剤内に溶かし、白熱灯の照射のもと加熱、10時間還流反応させ、反応後反応液は紫赤色となり、生成されたスクシンアルデヒドを濾過し、紫赤色濾過液を得る。減圧しCCl4を回収した後紫赤色粘稠液体を得る。減圧蒸留を経て、生産物を99〜101℃/2mmHgで蒸留分離してから収集し、2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンの無色液体を得る。m.p. 41.2〜44℃。
本発明化合物、Arがスチレン基、3-メトキシスチレンであった場合、以下の生成方法をとる：置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンを有機溶剤、好ましくはDMF或いはアセトン内に溶かし、無機或いは有機アルカリ、好ましくはK2CO3、Na2CO3、Et3Nを加え、80〜95℃まで加熱し、撹拌、6〜12時間反応させ、濾過する。濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える。有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をプロパン2酸、ピリジン、ベンゼン、触媒化量のピリジンを反応容器内に入れ、撹拌、加熱、還流反応を行い、反応過程で油水分離機器にて水を排除する。反応後80℃まで温度を下げ、30％K2CO3溶液を加え、30分再度撹拌し、反応液を室温まで戻し、ベンゼン層を分離し、溶液を塩酸でpHを4程度まで調整し、固体を分離し、冷水で洗浄後乾燥させ、無水エタノールで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。
Ligustrazine三水合物(33.6g)を250mlのビーカーに移し、ベンゼン(85mL)を入れ、油浴で150℃まで加熱し、8時間還流させ、反応を停止すると約4.8mLの水を分離できる。ベンゼンを蒸発させ、白色個体を得たのち乾燥させると無水Ligustrazine20gを得ることができ、回収率は83.3%である。m.p. 85〜87℃。
250mlの三角フラスコ内に原料であるLigustrazine（20 g，0.147 mol）、NBS（26.75 g，0.15 mol）、過酸化ベンゾイル（0.05 g，0.0002 mol）、溶剤CCl4(75mL)をそれぞれ加える。溶液は混濁したオレンジ色を呈し、白熱灯照射し、油浴で75℃まで加熱し、10時間還流反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=2:1は展開剤]によって反応完了を検査する（原料Rf=0.4、生成物Rf=0.6）。反応液は紫赤色を呈し、生成されたスクシンイミドを濾過し、紫赤色濾過液を得る。減圧してCCl4を回収した後、紫赤色粘稠液体を得る。減圧蒸留し、99〜101℃/2mmHgで蒸留収集し、2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン無色液体23gを得る。冷却後固体化し、m.p. 41.2〜44℃、回収率は72.8%である。
100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.44 g, 0.002 mol）、Ethyl syringate(0.54 g, 0.0024 mol)、無水炭酸カリウム(0.72 g, 0.005 mol)、DMF(20 mL)を加え、90℃まで加熱、攪拌し12時間反応させる。TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤] 検査で反応終了（原料Rf=0.7、生成物Rf=0.5）を確認する。反応液は濃い黄色を呈し、濾過後オレンジ黄色濾過液になる。水(30mL)を加え、クロロホルム(3x30mL)を使用して抽出し、クロロホルム層を水(2x20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、洗脱剤はV(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1を使用し、生成物を収集、溶剤を減圧回収後、淡色黄色の4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3, 5-二メトキシン安息香酸エチル0.45gを得る。回収率は61.6%である。m.p. 121.7~123.2℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH2CH3), 2.49 (s, 3H, 5’-CH3), 2.52 (s, 3H, 6’-CH3), 2.71 (s, 3H, 3’-CH3), 3.86 (s, 6H, 2×-OCH3), 4.38 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.16 (s, 2H, Ar-CH2O-), 7.28 (s, 2H, 2×Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 166.3, 153.4, 151.1, 150.7, 148.5, 146.2, 140.6, 126.1, 106.7, 74.0, 61.3, 56.2, 21.7, 21.4, 20.6, 14.5; IR (KBr) υ: 3108.0, 2985.8, 2948.7, 1708.3, 1594.2, 1462.1, 1415.5, 1332.1, 1250.0, 1220.4, 1126.6, 1029.6, 977.7, 761.8; ESI-Mass (+c) for C19H24N2O5:m/z (M++H) 361.36。
100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.768g, 0.003mol）、安息酸イソブチル(0.954g、0.005mol)、無水炭酸カリウム（1.1g、0.008mol）、DMF(60mL)を加える。溶液は黄色を呈する。油浴で90℃まで加熱し、攪拌、12時間反応させ、TLC[V(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]で反応終了（原料Rf=0.6、生成物Rf=0.4）を確認する。反応液はオレンジ黄色を呈し、濾過後オレンジ黄色濾過液を得る。水(30mL)を加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と供に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収したあと、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、洗脱剤はV(石油エーテル)：V(酢酸エチル)=3:1を使用、生成物を収集、溶剤を減圧回収すると黄色個体を得る。無水エタノールで再結晶化し3-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-4-メトキシン安息香酸エチル0.71gを得る。回収率は60.7%である。m.p. 129.8~130.4℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.39 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.52 (s, 6H, 5’, 6’ -CH3), 2.62 (s, 3H, 3’-CH3), 3.89 (s, 3H, -OCH3), 4.36 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.24 (s, 2H, Ar-CH2O-), 6.89 (d, 1H, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.71 (d, 1H, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.75 (s, 1H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 166.3, 153.7, 151.3, 150.1, 148.7, 147.6, 145.5, 124.3, 123.0, 115.0, 110.7, 71.0, 60.8, 56.0, 21.7, 21.4, 20.7, 14.5; IR (KBr) υ: 3089.1, 2979.7, 2843.2, 1715.8, 1601.0, 1517.8, 1416.4, 1269.0, 1218.6, 1177.7, 1125.7, 1022.0, 870.0, 837.6, 757.9; ESI-Mass (+c) for C18H22N2O4:m/z (M++H) 331.31。
100mL三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン（0.86g、0.0040mol）、ヒドロキシル基安息香酸エチル(0.948g、0.0057mol)、無水炭酸カリウム（1.38g、0.0103mol）、DMF (60mL)を加え、油浴で85℃まで加熱、攪拌、12時間反応させ、TLC[V(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1は展開剤]で反応完了（原料Rf=0.5、生産物Rf=0.4）を確認する。反応液は黄色を呈し、濾過後黄色濾過液を得る。水(30mL)を加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離したあと、洗脱剤はV(シクロヘキサン)：V(酢酸エチル)=3:1を使用し、生成物を収集し、蒸留すると浅黄色個体を得る。無水エタノールで再結晶化させたあと、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)安息香酸エチル白色結晶体を0.76g得る。回収率は63.3%である。m.p. 75.0~75.7℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.38 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.53 (s, 6H, 5’, 6’ -CH3), 2.59 (s, 3H, 3’-CH3), 4.35 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.21 (s, 2H, Ar-CH2O-), 7.03 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 166.3, 162.3, 151.6, 150.0, 148.8, 145.2, 131.6, 123.5, 114.5, 70.1, 60.7, 21.8, 21.5, 20.7, 14.5; IR (KBr) υ: 3085.2, 2975.7, 2933.5, 1705.9, 1604.4, 1507.5, 1461.9, 1415.3, 1278.8, 1236.0, 1167.3, 1104.6, 1018.1, 852.1, 766.3; ESI-Mass (+c) for C17H20N2O3:m/z (M++H) 301.34。
100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (0.5g、2.33mmol)、バニリン酸メチル (0.6g、3.30mmol)、無水炭酸カリウム (1.0g, 7.25mmol)、DMF (40mL)を加え、油浴で85℃まで加熱し、攪拌8時間反応させる。TLC [V(シクロヘキサン):V(酢酸エチル) =3:1]検査で反応完了(原料Rf=0.6、生成物Rf=0.35)を確認する。濾過し濾過液を得、水3mLを加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。クロロホルムを減圧回収後、淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1を洗脱剤として使用し、生成物を収集。溶剤を減圧回収し個体を回収し、4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-3-メトキシン安息香酸アミン類白色結晶体0.51gを得る。回収率は69.3%，m.p.129.8〜130.4℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.52 (s, 6H, 5’, 6’-CH3), 2.62 (s, 3H, 3’-CH3), 3.89 (s, 6H, -OCH3, -COOCH3), 5.27 (s, 2H, Ar-CH2O-), 7.07 (d, 1H, J = 8.46 Hz, Ar-H), 7.55 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 1H, J = 8.46 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 166.9, 152.1, 151.5, 150.2, 149.3, 148.7, 145.2, 123.4, 123.3, 112.9, 112.6, 70.9, 56.1, 52.1, 21.8, 21.5, 20.8; IR (KBr) υ: 3081.3, 2985.8, 2951.7, 1714.5, 1597.9, 1515.2, 1452.8, 1415.5, 1295.4, 1275.6, 1230.6, 1182.0, 1107.5, 1039.9, 991.0, 874.0, 836.0, 760.1; ESI-Mass (+c) for C17H20N2O4: m/z (M++H) 317.39。
100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (0.65g, 3.02mmol)、フェルラ酸エチル(0.97g, 4.37mmol)、無水炭酸カリウム(1.0g, 7.25mmol)、DMF（40mL）を加え、油浴で85℃まで加熱し、攪拌、8時間反応させ、TLC [V(シクロヘキサン):V(酢酸エチル) =3:1]検査で反応完了 (原料Rf=0.6、生成物Rf=0.5)を確認する。濾過し濾過液を得て水30mLを加え、クロロホルム(3×30mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×20mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後淡色黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離したあと、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1を洗脱剤とし、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-メチル)メトキシン)-3-メトキシンフェニル基)アクリル酸エチル0.75gを得る、回収率69.7%である。m.p.111.5〜111.9℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.34 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.52 (s, 6H, 5’, 6’ -CH3), 2.65 (s, 3H, 3’-CH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.24 (s, 2H, Ar-CH2O-), 6.31 (d, 1H, J = 15.9 Hz, =CH-), 7.05 (m, 3H, Ar-H), 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CH=); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 167.1, 151.3, 150.2, 150.1, 149.9, 148.5, 145.4, 144.4, 128.2, 122.3, 116.3, 113.8, 110.3, 70.9, 60.4, 56.0 55.9, 21.7, 21.4, 20.7, 14.4; IR (KBr) υ: 3079.2, 2995.2, 2932.8, 1703.1, 1635.9, 1590.9, 1508.4, 1460.0, 1416.7, 1305.0, 1260.4, 1179.8, 1138.4, 994.0, 836.9, 806.9; ESI-Mass (+c) for C20H24N2O4: m/z (M++H) 357.39。
100mLの三角フラスコ内に2-ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジン (2.15g, 0.01mol)、ヒドロキシル基けい皮酸エチル (2.30g, 0.012mol)、無水炭酸カリウム (2.76g, 0.02mol)、DMF（50mL）を加え、90℃まで加熱する。攪拌、10時間反応させ、TLC [V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1]で反応終了 (原料Rf=0.6、生成物Rf=0.5)を確認する。濾過し濾過液を得る。水40mLを加え、クロロホルム(3×40mL)で抽出し、クロロホルム層と共に水（2×30mL）で洗浄後、経無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルムを減圧回収した後、淡黄色油状物を得る。シリコンジェル円筒分離機で分離し、V(石油エーテル):V(酢酸エチル) =3:1は洗脱剤とし、精製品を回収し、溶剤を減圧回收して、(E)-3-(4-((3, 5, 6-トリメチルピラジン-2-基)メトキシン)-フェニル基)アクリル酸エチル類白色結晶体2.5gを得る。回收率は76.7%である。m.p.90~92℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.45 (s, 6H, 5’, 6’ -CH3), 2.51 (s, 3H, 3’-CH3), 4.18 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.11 (s, 2H, Ar-CH2O-), 6.24 (d, 1H, J = 16.01 Hz, =CH-), 6.94 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 16.01 Hz, Ar-CH=); 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ: 167.2, 160.3, 151.5, 149.9, 148.6, 145.2, 144.1, 129.7, 127.7, 116.1, 115.2, 70.0, 60.3, 21.7, 21.4, 20.6, 14.4; IR (KBr) υ: 3044.6, 2969.5, 1703.4, 1630.6, 1601.0, 1513.0, 1417.0, 1292.8, 1244.5, 1166.8, 1008.9, 980.1, 828.4, 796.4; ESI-Mass (+c) for C19H22N2O3:m/z (M++H) 327.17。
Claims (13)
- 以下の化合物から選ばれることを特徴とするリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物或いはその薬用塩：４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）安息香酸、（Ｅ）−３−（４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロペン酸、３−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−４−メトキシ安息香酸。
- 薬用塩はアルカリ金属或いはアルカリ土類金属塩、アミノ酸或いはアミノ酸を含むアルカリ化合物によって形成された塩、或いは医薬上使用できる無機酸或いは有機酸によって形成された塩であることであることを特徴とする請求項１の化合物或いはその薬用塩。
- 薬用塩はカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸から選択されていることであることを特徴とする請求項１の化合物或いはその薬用塩。
- 請求項１の化合物或いはその薬用塩が含まれる薬物構成物。
- 血小板凝集の抑制および血栓栓塞性疾患の治療或いは予防を包含する脳心血管疾患の治療或いは予防のための薬物の製造における、請求項１の化合物或いはその薬用塩の使用。
- 以下の手順を含む請求項１の化合物或いはその薬用塩の生産方法：
手順１：中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを有機溶剤内に溶かし、無機或いは有機アルカリを加える；８０〜９５℃まで加熱し、撹拌、６〜１２時間反応させ、濾過する；濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える；有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る；得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をエーテル或いはメタノールと水の混合溶剤に溶かし、無機アルカリを加えて加水分解し、加水分解後に、減圧下でアルコール或いはメタノールを蒸留し、冷却しつつ希釈塩酸によってｐＨ４〜５に中和し、固体物を濾過、抽出し、固体物を冷水で洗浄、乾燥させた後、無水エーテルで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る，
手順２：手順１で得られた化合物をアルカリ或いは酸と反応させて塩を得る。 - 中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを溶かすための上記有機溶剤は、ＤＭＦ或いはアセトンである、請求項６の生産方法。
- 中間体から置換したヒドロキシ芳香酸エステルと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンが溶けた有機溶剤に加える上記無機或いは有機アルカリは、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３或いはＥｔ３Ｎである、請求項６の生産方法。
- 加水分解に用いる上記無機アルカリは、ＮａＯＨ或いはＫＯＨである、請求項６の生産方法。
- 中間体２−ブロモメチル-3,5,6-トリメチルピラジンは以下の方法で生成することを特徴とする請求項６〜９の何れか１項の生成方法：
無水リグストラジン、ＮＢＳ、過酸化ベンゾイルをＣＣｌ４溶剤内に溶かし、白熱灯の照射のもと加熱、１０時間還流反応させ、反応後反応液は紫赤色となり、生成されたスクシンアルデヒドを濾過し、紫赤色濾過液を得る；減圧しＣＣｌ４を回収した後紫赤色粘稠液体を得る；減圧蒸留を経て、生産物を９９〜１０１℃／２ｍｍＨｇで蒸留分離してから収集し、２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンの無色液体を得る；ｍ．ｐ．４１．２〜４４℃。
- 上記化合物が（Ｅ）−３−（４−（（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロペン酸であり、以下の生成方法をとることを特徴とする請求項１の示す化合物或いはその薬用塩の生成方法：
置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを有機溶剤に溶かし、無機或いは有機アルカリを加える；８０〜９５℃まで加熱し、撹拌、６〜１２時間反応させ、濾過する；濾過液に直接水を加える或いは減圧して溶剤を蒸留させてから水を加える；有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧して有機溶剤の油状物を回収し、分離、純化を経てリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る；得たリグストラジン芳香族酸エーテル類化合物をプロパン２酸、ピリジン、ベンゼン、触媒化量のピリジンを反応容器内に入れ、撹拌、加熱、還流反応を行い、反応過程で油水分離機器にて水を排除する；反応後８０℃まで温度を下げ、３０％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、３０分再度撹拌し、反応液を室温まで戻し、ベンゼン層を分離し、溶液を塩酸でｐＨを４程度まで調整し、固体を分離し、冷水で洗浄後乾燥させ、無水エタノールで再結晶化させ、リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物を得る。
- 置換されたヒドロキシル芳香族アルテヒドと２−ブロモメチル−３，５，６−トリメチルピラジンを溶かすための上記有機溶剤は、ＤＭＦ或いはアセトンである、請求項１１の生成方法。
- 上記無機或いは有機アルカリは、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３或いはＥｔ３Ｎである、請求項１１の生成方法。
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