CN104513207B

CN104513207B - 一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用

Info

Publication number: CN104513207B
Application number: CN201310463277.3A
Authority: CN
Inventors: 宋立明; 白飞; 杨兆祥
Original assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Current assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-10-08
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2017-06-20
Anticipated expiration: 2033-10-08
Also published as: CN104513207A

Abstract

本发明公开了一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用，所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：（Ⅰ）式中：R表示烷基、羰基化合物。所述的制备方法是以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4‑（（3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。所述的制剂为所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。所述的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用和在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。本发明苄醇醚类化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式所示化合物的大量制备。

Description

一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合征，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了当今心脑血管疾病领域最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。这几类药物的一线治疗品种主要存在延迟性出血风险、纯化技术要求高等不足，为了克服上述药物的不足，研制开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的热点。我国中药资源丰富，从传统的活血化瘀中药中筛选具有抗心脑血管疾病活性的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高、半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种苄醇醚类化合物；第二目的在于提供所述苄醇醚类化合物的制备方法；第三目的在于提供所述苄醇醚类化合物的应用

本发明的第一目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：

（Ⅰ）

式中：R表示烷基、羰基化合物。

本发明的第二目的是这样实现的，以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。

本发明的第四目的是这样实现的，所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。

所述的苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。

天麻素（Gastrodin），别名4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，分子式为C₁₃H₁₈O₇，分子量为286，化学结构式为：

。

天麻素于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。

川芎嗪(Ligustrazine, Lig)，化学名为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine, TMP）,分子式为C₈H₁₂N₂，分子量为136，化学结构式为：

川芎嗪于伞形科植物川芎（Ligusticum Wallichii Franch）的干燥根茎中提取分离得到，是祖国医学实践证明疗效显著的活血化瘀中草药，具有活血化瘀、行气定痛之功效，广泛用于缺血性心脑血管疾病的治疗。

本发明以天麻素苷元和川芎嗪为先导化合物，设计合成了川芎嗪苄醇醚类衍生物，并发现其具有高效、低毒、选择性高等特点。本发明所述苄醇醚类化合物是全新结构的化合物，具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。本发明苄醇醚类化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式所示化合物的大量制备。

附图说明

图1为4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛¹H-NMR图谱；

图2为4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯¹H-NMR图谱；

图3为4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基）烟酸酯¹H-NMR图谱；

图4为4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯¹H-NMR图谱。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的苄醇醚类化合物为具有通式Ⅰ的衍生物及其盐：

（Ⅰ）

式中：R表示烷基、羰基化合物。

R为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸、三乙酰没食子酸中的一种，其结构式分别为：

、、或。

本发明所述的苄醇醚类化合物的制备方法，是以对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛、烟酸或三乙酰没食子酸为原料与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇发生脱水反应得到目标物。

其中，R为

、、或

该反应的反应式为：

所述的脱水反应是先将原料或4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇溶于有机溶剂，在冰浴下搅拌滴加二氯亚砜反应得到中间产物，加入有机溶剂，再在碱催化剂和有机溶剂的反应条件下和4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇或原料加热反应得到目标物。

所述脱水反应具体包括：

第一类：

步骤1、式Ⅱ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅲ所示化合物，加入有机溶剂备用；

步骤2、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅲ所示化合物加热反应生成式所示化合物；

Ⅱ Ⅲ

第二类：

步骤1、式Ⅳ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅴ所示化合物，加入有机溶剂备用；

步骤2、4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅴ所示化合物加热反应生成式Ⅰ所示化合物；

Ⅳ Ⅴ

其中R₁为

或。

所述的有机溶剂为包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化合物或硫化合物中的一种。

所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮或二氯甲烷中的一种。

所述的碱催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢中的一种；所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水中的一种。。

本发明所述苄醇醚类化合物的制剂为所述的苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。

本发明的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。

本发明所述的应用为所述的苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。

纤维蛋白原在凝血酶的作用下可以转变为纤维蛋白，凝血酶时间（thrombintime，TT）是反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间，常用于检测药物对于外源性凝血系统的影响。在一个具体实施方案中，本发明参照Markwardt的凝血酶滴定方法考察本发明所述化合物对凝血酶时间的影响。结果显示不加药物时，纤维蛋白原与凝血酶作用，约25s发生凝固，加入肝素（Heparin，0.725mg/mL)后，纤维蛋白原与凝血酶作用约40.5s发生凝固。而本发明所述化合物在各浓度（0.725 mg/mL，1.25 mg/mL和2.5mg/mL）均可显著延长纤维蛋白原的凝结时间（p<0.05）。表明本发明所述化合物对于外源性凝血系统的影响显著，具有明显的抗凝血作用。因此本发明提供了所述化合物在制备抗凝血药物中的应用。

在一个具体实施方案中，通过对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用影响试验，发现本发明所述化合物能呈剂量依赖性舒张由KCl所引起收缩的血管环，其中4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）半数有效浓度EC₅₀远低于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明本发明所述化合物尤其是4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用强于川芎嗪，具有明显的扩张血管作用。

心肌缺血再灌注损伤时，缺血缺氧促进内皮素（ET）大量释放，引起冠状动脉持续而剧烈收缩，甚至造成冠脉血流停止。ET可促进心肌及血管平滑肌合成释放血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），而AngⅡ又可作用血管或心内皮细胞，增加ET释放。血浆AngⅡ升高时，可阻碍血流流畅，减低心排血量和局部组织灌注，并调控胞浆Ca²⁺浓度与蛋白激酶C，促进原癌基因c-fos，c-myc表达，使细胞生长增殖，引起心肌肥厚和血管重构，进而加重心血管系统的损伤。另一方面，心肌缺血再灌注损伤时，动脉内皮受损，使主要产生于冠状动脉血管内皮细胞的前列环素(PGI₂)合成受干扰，血小板粘附于内皮下胶原组织，进一步释放以血栓素(TXA₂)为主的缩血管物质。TXA₂可作为Ca²⁺载体直接促进Ca²⁺内流和致密管道系统Ca²⁺释放，从而促进血小板聚集和局部血管收缩，加重内皮损伤。因此，TXA₂与PGI₂的平衡失调可能是心肌缺血或心肌坏死的主要原因之一。

在另一个具体实施方案中，本发明通过放射免疫分析法测定缺血再灌注损伤大鼠血浆ET、AngⅡ、PGI2及TXA2水平。结果显示本发明所述化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA₂水平，增加血浆PGI₂水平及PGI₂/TXA₂比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，表明本发明所述化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。

本发明所述化合物可以减轻心肌缺血再灌注损伤，通过减少ET的释放，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。

综上所述，本发明所述式所示化合物具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于预防或治疗心脑血管疾病，因此本发明还提供了式所示化合物在制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的应用。

本发明所述式所示化合物可以和常规的辅料组合制成抗凝血药物，同时本发明所述式所示化合物也可以和常规的辅料组合制成预防或治疗心脑血管疾病药物，包括口服液、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂和滴丸剂等。

本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的本发明所述式所示化合物和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述式所示化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。在具体实施方案中，本发明所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂，由于使用方便而深受临床患者的青睐。

本发明所述式所示化合物是全新结构的化合物，具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。本发明式所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式所示化合物的大量制备。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明：

实施例1

4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛的制备:

a. 中间体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氯的制备

在反应瓶中，加入4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇（2.6g，0.01mol），二氯甲烷20ml，冰浴搅拌下滴加氯化亚砜（2ml，0.028mol）。0-25℃下反应2h，减压蒸出溶剂及剩余的氯化亚砜，得到黄色固体2.7g，产率为97%。

b. 化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛的制备

在反应瓶中，加入对羟基苯甲醛（1.22g，0.01mol），丙酮20ml，碳酸钾（3g，0.02mol）。50℃搅拌30min，滴加4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氯（2.7g，0.01mol），70 ℃反应2h。过滤除去碳酸钾，滤液减压浓缩。加入二氯甲烷50ml，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除二氯甲烷得到浅黄色固体,用70%乙醇重结晶得到浅黄色固体4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛1.5g，产率为：41%。

该化合物核磁共振鉴定如下：

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃,δppm）：δ9.879（s，1H），δ7.843（d，2H），δ7.367（d，2H），δ7.051（q，4H），δ5.162（s，2H），δ5.064（s，2H），δ2.590（s，3H），δ2.522（s，6H）。结构式见表1。

实施例2

4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯的制备：

本发明化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯的制备参考实施例1，制备得到浅黄色固体4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯2g，产率为49%。

该化合物核磁共振鉴定如下：

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃,δppm）：δ7.86（d，2H），δ7.362（d，2H），δ7.00（d，2H），δ6.85（d，2H），δ5.254（s，2H），δ5.152（s，2H），δ4.89（q，2H），δ2.603（s，3H），δ2.521（d，6H），δ2.021（t，3H）。结构式见表1。

实施例3

4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基）烟酸酯的制备：

a. 中间体烟酰氯的制备

在反应瓶中，加入烟酸（2.5g，0.02mol），20mL丙酮，冰浴搅拌下滴加氯化亚砜（4mL，0.05mol），加热回流2小时，减压蒸出溶剂及氯化亚砜，得到烟酰氯2.7g，产率为96%。

b. 化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）烟酸酯的制备

在反应瓶中，依次加入4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇（2.6g，0.01mol），二氯甲烷20ml，三乙胺（3ml，0.02mol）。冰浴搅拌下滴加烟酰氯（1.5g，0.106mol）的二氯甲烷溶液。60 ℃下反应2h，过滤除去三乙胺盐酸盐。反应液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到浅黄色固体，用80%乙醇重结晶得到浅黄色固体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）烟酸酯1.5g，产率为41%。

该化合物核磁共振鉴定如下：

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃,δppm）：δ9.228（s，1H），δ8.761（s，1H），δ8.315（d，1H），δ7.388（d，3H），δ7.023（d，2H）δ5.316（s，2H），δ5.153（s，2H），δ2.577（s，3H），δ2.513（d，6H）。结构式见表1。

实施例4

4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯的制备：

本发明化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯的制备参考实施例3，制备得到浅黄色固体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯2.23g，产率为：41.6%。

该化合物核磁共振鉴定如下：

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃,δppm）：δ7.791（s，2H），δ7.354（d，2H），δ7.017（d，2H），δ5.266（s，2H），δ5.155（s，2H），δ2.583（s，3H），δ2.521（s，6H），δ2.294（d，9H）。结构式见表1。

表1实施例1~4制得的化合物

试验例1

下面以实施例1~4制备的化合物作如下试验：

一、对凝血酶时间的影响：

凝血酶时间是反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的实验，本发明的化合物对凝血酶时间影响的测定参照Markwardt的凝血酶滴定方法进行。具体方法为于酶标板小孔中加入200μL，0.5%人纤维蛋白原，再加入1μL样品液，充分混匀。用微量进样器吸取5μL凝血酶溶液（100U/mL）迅速混匀并计时，记录纤维蛋白原发生凝固的时间，结果见表2

表2 对凝血酶时间（TT）的影响

注：所有结果均为3次试验结果的平均值

由表2结果可见，不加药物时，纤维蛋白原与凝血酶作用，约25s发生凝固，加入肝素（Heparin，0.725mg/mL)后，纤维蛋白原与凝血酶作用约40.5s发生凝固。而本发明的化合物在各浓度（0.725 mg/mL，1.25 mg/mL和2.5mg/mL）均可显著延长纤维蛋白原的凝结时间（p<0.05）。

二、对舒张血管活性评价研究：

雄性SD大鼠，颈部脱臼，剪开胸腔，迅速取出胸主动脉条，放置于4℃K-H液中，小心剥去附在胸主动脉的脂肪及结缔组织，横切成3mm长的血管环。将血管环悬挂于预置5mL K-H液的浴槽中，温度37.0±0.2℃恒定，持续通入95%O₂和5%CO₂的混合气体。标本的一端固定，另一端经张力换能器连接ALC-M离体组织器官实验系统，记录实验过程中张力的变化。稳定过程先以0g张力开始，维持30min后调节其基础张力至1g，平衡1h，期间每隔15min更换一次K-H液。主动脉环稳定后，用KCl（60mmol/L）刺激，待收缩幅度稳定后用K-H液洗脱，以激发最大收缩并使血管收缩状态更稳定。用Ach 10μmol/L舒张主动脉70%以上，认为内皮完整。

对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用

血管环检测内皮后，用终浓度为60mmol/L的KCl溶液使血管环达到最大收缩，以单次给药法向浴皿内加入浓度梯度的本发明的化合物，记录主动脉环张力，通过GraphPad软件计算出最大舒张效应及半数有效浓度，结果见表3。

表3 对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用

表3结果显示本发明的化合物能呈剂量依赖性舒张由KCl所引起收缩的血管环，其中实施例1制得的4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）半数有效浓度EC₅₀远低于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明本发明所述化合物尤其是4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用强于川芎嗪。

三、对缺血再灌注损伤的影响：

雄性Wistar大鼠60只，体重340±20g，由昆明医科大学实验动物中心提供（实验动物生产许可证号：SCXK（滇）2005-2008）。饲养条件：室温为22±2℃，相对湿度60~70%。

4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）由昆明制药集团股份有限公司提供，内皮素（ET）放免药盒、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1α)放免药盒及血栓素B2（TXB2）放免药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）放免测定盒由北京北方免疫试剂研究所提供。

将Wistar大鼠60只随机分为5组，每组12只。第1组为假手术组：舌下静脉注射生理盐水2mL/kg；第2组为模型组：舌下静脉注射生理盐水2mL/kg;第3~5组为KPC-3000119小、中、大剂量组：舌下静脉注射KPC-3000119分别为25，50，100 mg/kg。

大鼠的冠脉结扎参照相关文献，在乙醚麻醉下仰位固定于手术台，自左侧3~4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找出冠脉左前降支，除假手术组仅穿线不结扎外，其余各组均以0号线立即结扎冠脉，结扎时用一细小乳胶管垫于血管与结扎线之间，将心脏送回胸腔，并挤出胸腔内血液和气体，迅速关闭胸腔，开胸时间不超过30 s。各组动物在结扎30 min时分别舌下静脉给药或生理盐水，然后松解结扎线进行再灌注。再灌注120min后，以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，每组动物按放射免疫分析法测血浆内皮素(ET)、AngⅡ及前列环素(PGI₂)和血栓素A₂(TXA₂)的代谢产物6酮前列腺素F1A(6-Keto-PGF1A)和TXB₂水平。实验数据以±s表示，用组间t检验进行统计分析。结果见表4和表5。

表4 KPC-3000119对缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ水平的影响

注:与模型组比较，¹⁾P<0.05，²⁾P<0.01，±s,n=10

表5 KPC-3000119对缺血再灌注损伤大鼠血浆PGI₂及TXA₂水平的影响

注:与模型组比较，¹⁾P<0.05，²⁾P<0.01，±s,n=10

由表4结果可见，模型组血浆ET及AngⅡ含量明显高于假手术组(P<0.05或P<0.01)，表明大鼠急性心肌缺血再灌注损伤时伴有体内ET及AngⅡ水平的增加。KPC-3000119100 mg/kg组可明显降低急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ水平，与模型组比较差异显著(P<0.05)。

由表5结果可见再灌注模型组与假手术组相比，血浆TXA₂水平明显升高，PGI₂水平及PGI₂/TXA₂比值明显降低(P<0.05或P<0.01)，表明大鼠心肌缺血再灌注损伤时伴有血管内皮细胞的平衡失调。KPC-3000119 50，100 mg/kg组可明显降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA₂水平，增加血浆PGI₂水平及PGI₂/TXA₂比值，与再灌注模型组比较差异显著(P<0.05或P<0.01)。

综上所述，本发明所述化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA₂水平，增加血浆PGI₂水平及PGI₂/TXA₂比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，表明本发明所述化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛（KPC-3000119）具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。

采用上述实验方法考察化合物4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲酸乙酯、4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）烟酸酯、4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄基-3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸酯对缺血再灌注损伤的影响，结果与4-（4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苄氧基）苯甲醛相似，同样可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA₂水平，增加血浆PGI₂水平及PGI₂/TXA₂比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种苄醇醚类化合物，其特征在于所述的苄醇醚类化合物为具有通式I的衍生物及其盐：

（Ⅰ）

式中：R为、、或。

2.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物的制剂，其特征在于所述苄醇醚类化合物加入药学上可接受的辅料制备的片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。

3.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物在制备抗凝血药物中的应用。

4.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。

5.一种权利要求1所述苄醇醚类化合物的制备方法，其特征在于：

第一类：

步骤1、式II所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式III所示化合物，加入有机溶剂备用；

步骤2、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式III所示化合物加热反应生成通式I的化合物；

II III

第二类：

步骤a、式IV所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式V所示化合物，加入有机溶剂备用；

步骤b、4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤a制得的有机溶剂溶解的式V所示化合物加热反应生成通式I的化合物；

IV V

其中R₁为

或。

6.根据权利要求5所述苄醇醚类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、丙酮或二氯甲烷中的一种。

7.根据权利要求5所述苄醇醚类化合物的制备方法，其特征在于所述碱催化剂为无机碱或有机碱，无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢化钠中的一种，有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水中的一种。