CN101812025A - 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 - Google Patents
吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101812025A CN101812025A CN 201010151141 CN201010151141A CN101812025A CN 101812025 A CN101812025 A CN 101812025A CN 201010151141 CN201010151141 CN 201010151141 CN 201010151141 A CN201010151141 A CN 201010151141A CN 101812025 A CN101812025 A CN 101812025A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyr
- pyrazine
- methoxyl group
- methyl
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡嗪芳酸醚化合物(I)、制备方法和医药应用，药理试验证明，本发明的吡嗪芳酸醚化合物(I)可用于治疗心脑血管疾病，本发明还公开了其制备方法含有它们的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡嗪芳酸醚化合物，可用于治疗心脑血管疾病，本发明还公开了其制备方法含有它们的药物组合物。
背景技术
血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的药物，因此在治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。血栓烷素(TXA2)是花生四烯酸代谢过程中生成的具有很强生理活性的产物。TXA2对血管张力具有调节作用，可使血管、支气管和平滑肌收缩，具有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。临床研究结果表明，许多心血管疾病的发生与TXA2的过多生成有关。
奥扎格雷和Dazoxiben为高度选择性的TXA2合成酶抑制剂，具有很高的抗血小板聚集作用，参见Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxanesynthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)：1139-1148。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗，参见宋波，蒋从清，操传斌等，奥扎格雷钠治疗不稳定型心绞痛的临床研究，中华全科医师杂志，2006，5(4)：255-256；武金颖，奥扎格雷钠治疗急性脑梗死42例临床观察。奥扎格雷和Dazoxiben的结构式见下图。
我国中药资源丰富，从传统的活血化淤中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。
发明内容
本发明以取代吡嗪基替代奥扎格雷和Dazoxiben中碱性基团咪唑基，与传统活血化淤中药中的有效成份阿魏酸等芳酸进行拼合，设计合成了本发明的吡嗪芳酸醚类化合物。体内药理筛选结果表明，本发明化合物对ADP诱导的血小板聚集具有明显的抑制作用，显示出良好的开发前景。
本发明的化合物结构式如下：
其中n＝0或1，
并且当n＝0时，R1表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5-二甲氧基；
当n＝1时，R1表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5-二甲氧基。
化合物结构式见表1：
表1.吡嗪芳酸醚类化合物的编号及结构
最优选的化合物为：
4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸；
4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸；
3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸；
(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸。
本发明的化合物可以用一下方法制备：
更优选的制备方法包括：
步骤一、2-氯甲基吡嗪、2-氯甲基-6-甲基吡嗪、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(A)的合成
在反应瓶中加入2-甲基吡嗪(2，6-二甲基吡嗪或2，5-二甲基吡嗪)，搅拌溶解后再加入N-氯代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰。反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应12h左右，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示原料基本反应完全，反应液冷却至0℃，放置2h，过滤，滤饼用冷的CCl4洗涤2次，合并滤液和洗涤液，于常温下减压蒸出四氯化碳(2-氯甲基吡嗪、2-氯甲基-6-甲基吡嗪、2-氯甲基-5-甲基吡嗪不稳定，温度升高会导致产物分解)，残留物为淡棕色油状物(A)，不经分离直接用于下一步反应。
步骤二、在三颈烧瓶中加入取代的羟基芳酸酯、K2CO3、DMF溶剂，油浴加热至100℃，搅拌下分批加入中间体(A)(2-氯甲基吡嗪、2-氯甲基-6-甲基吡嗪、2-氯甲基-5-甲基吡嗪)，约10min左右加完。反应混合物于100℃下继续搅拌反应2h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2(V/V)为展开剂]检测显示反应基本完全。反应液冷却至室温，过滤除去KCl固体，往滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层并用水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后的残留物，经硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)，收集产物，减压回收溶剂后，得中间体(B)。
步骤三、在圆底瓶中加入5mol/L的NaOH、95％乙醇、中间体(B)，室温搅拌，反应6h，TLC检测显示反应完全后，减压蒸出乙醇，反应液冷却下用6mol/L盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤2次，抽干，用无水乙醇重结晶，60℃干燥8h得吡嗪芳酸醚类化合物(AY1-AY18)。
本发明还包括结构式I化合物的药学上可接受的盐，它们具有与结构式I化合物同样的药效。这些盐是结构式I化合物与金属、碱土金属、氨基酸、含氨基的碱性化合物、无机酸或有机酸形成的盐。更优选的是结构式I化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的结构式I化合物和药学上可接受的载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的结构式I化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的结构式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.5mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
药理试验证明本发明的结构式I化合物具有治疗心血管疾病的功效，特别是治疗血小板聚集引起的疾病或血栓栓塞性疾病。
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果：
实验动物：家兔，雄性，2.0～2.5kg。
给药剂量：奥扎格雷钠，人用剂量120mg/60kg/d，兔子用量(120mg÷60kg)×3＝6mg/kg。奥扎格雷钠家兔给药体积为2mL/kg，兔子的给药浓度为3.00mg/mL，摩尔浓度为11.99mmol/L，受试样品与奥扎格雷钠等摩尔浓度。
配制方法：称取奥扎格雷钠75mg，加25mL生理盐水，终浓度11.99mmol/L。称取等摩尔受试的各样品，先加入15mL生理盐水，超声溶解，再加入1mol/L的NaOH溶液20～25μL，使溶液完全澄清，再加生理盐水稀释至所需容积。
实验方法：
将清洁级雄性家兔随机分组，每组6只，分别给予受试样品，奥扎格雷钠和生理盐水，给药体积为2mL/kg。耳缘静脉给药后麻醉，颈动脉插管取血，3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝，以800r/min离心10min，以制备富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)，之后再以3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)，聚集诱导剂用ADP(终浓度30μmol/L)。每管270μl PRP温育5min，然后加入ADP诱导聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集仪测定血小板最大聚集率。
按下列式计算血小板抑制率：抑制率(％)＝[(空白对照组最大聚集率-给药组最大聚集率)/空白对照组最大聚集率]×100％，将结果进行组间t检验，数据见表2。
表2.吡嗪芳酸醚类化合物对血小板聚集的影响
| 组别 | 血小板最大聚集率(％) | 聚集抑制率(％) |
| 空白对照组奥扎格雷钠AY1AY2AY3AY4AY5AY6AY7AY8AY9AY10AY11AY12AY13AY14AY15AY16AY17AY18 | 38.0±6.328.6±3.825.9±4.318.8±3.422.4±5.215.9±7.517.5±2.719.7±6.114.9±2.512.3±3.720.8±5.88.8±2.514.3±1.723.5±2.226.7±5.321.4±6.328.6±2.124.6±4.227.5±1.922.7±7.3 | 24.731.850.641.158.153.948.260.967.645.376.862.538.229.743.724.735.327.640.3 |
表2显示：本发明化合物的体内抗血小板聚集实验结果显示，AY1～AY18均具有较好的抗血小板聚集活性，其中AY10、AY8、AY11、AY7、AY4、AY5、AY2的抗血小板聚集活性明显强于奥扎格雷阳性药，显示出良好的开发价值。
具体实施方式
实施例1
(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY1)的合成
1.1、2-氯甲基吡嗪的合成
在反应瓶中加入2-甲基吡嗪(4.8g，0.052mol)、CCl4(100mL)，搅拌溶解后再加入N-氯代琥珀酰亚胺(7.0g，0.052mol)和过氧化苯甲酰(50.0mg)。反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应12h左右，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示原料基本反应完全，反应液冷却至0℃，放置2h，过滤，滤饼用冷的CCl4(2×25mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，于常温下减压蒸出四氯化碳(2-氯甲基吡嗪不稳定，温度升高会导致产物分解)，残留物为淡棕色油状物，不经分离直接用于下一步反应。
1.2、(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯的合成
在反应瓶中加入阿魏酸乙酯(4.2g，0.019mol)、K2CO3(6.7g，0.048mol)、DMF(50mL)，油浴加热至100℃，15min后加入上述2-氯甲基吡嗪(上步合成量)油状物，反应混合物于100℃下继续搅拌反应2h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示反应基本完全。反应液冷却至室温，过滤除去KCl固体，往滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，合并乙酸乙酯层并用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后的淡黄色固体，经硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)，收集产物，减压回收溶剂后，得(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯淡黄色晶体3.4g，收率为57.2％，m.p.101-102℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.34(t，3H，J＝7.2Hz，-COOCH2 CH 3 )，3.92(s，3H，-OCH3)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz，-CH 2 CH3)，5.19(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.33(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，5′-Ar-H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz，6′-Ar-H)，7.10(s，1H，2′-Ar-H)，7.62(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.55(s，1H，5″-Pyr-H)，8.57(s，1H，6″-Pyr-H)，8.87(s，1H，3″-Pyr-H)；13CNMR(CDCl3，100.0MHz)δ：167.1，152.3，149.8，149.4，144.2，144.0，143.8，143.7，128.7，122.2，116.6，113.6，110.4，70.0，60.4，56.0，14.3；IR(KBr，cm-1)υ：3055.7，2981.6，2930.9，2834.5，1700.0，1627.2，1591.5，1514.9，1450.9，1424.9，1397.8，1237.1，1160.9，1038.6，961.0，860.5，810.7，750.4；ESI-Mass(+c)for C17H18N2O4：m/z(M++H)315.03.
1.3、(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY1)的合成
反应式
在100mL圆底瓶中加入5mol/L的NaOH(10mL)、95％乙醇(20mL)、(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯(2.5g)，室温搅拌，反应6h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2(V/V)为展开剂]检测显示反应完全，减压蒸出乙醇，反应液冷却下用6mol/L盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤2次，抽干，用无水乙醇重结晶，60℃干燥8h得AY1淡黄色晶体1.9g，收率83.7％，m.p.192-193℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.84(s，3H，-OCH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH 2 O-)，6.46(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，7.36(d，1H，J＝1.6Hz，2′-Ar-H)，7.53(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.64(d，1H，J＝2.4Hz，5″-Pyr-H)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz，6″-Pyr-H)，8.80(s，1H，3″-Pyr-H)，12.24(brs，1H，-COOH)；13C NMR(DMSO-d6，75.5MHz)δ：168.3，152.4，149.8，149.7，144.9，144.7，144.4，144.3，128.4，122.8，117.7，114.0，111.3，69.6，56.2；IR(KBr，cm-1)υ：3425.5，2934.7，1677.7，1626.5，1598.1，1512.1，1453.5，1420.7，1270.8，1138.7，1058.7，1022.6，841.6，808.3；ESI-Mass(+c)for C15H14N2O4：m/z(M++H)287.00.
实施例2
(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY2)的合成
2.1、(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯的合成
按实施例1中1.1、1.2方法操作，得到(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯淡黄色晶体，收率44.2％，m.p.87-89℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.35(t，3H，J＝7.2Hz，-COOCH2 CH 3 )，4.28(q，2H，J＝7.2Hz，-CH 2 CH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.34(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.03(dd，2H，J＝6.8，2.0Hz，3′，5′-Ar-H)，7.51(dd，2H，J＝6.8，2.0Hz，2′，6′-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.58～8.61(m，2H，5″，6″-Pyr-H)，8.84(s，1H，3″-Pyr-H)；13CNMR(CDCl3，100.0MHz)δ：167.2，159.7，152.2，144.1，143.9，143.7，129.8，128.1，116.4，115.2，69.0，60.4，14.3；IR(KBr，cm-1)υ：3051.0，2925.5，1700.1，1634.4，1600.9，1511.8，1451.3，1402.1，1313.3，1264.9，1173.0，1060.9，880.1，832.0；ESI-Mass(+c)for C16H16N2O3：m/z(M++H)285.08.
2.2、(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY2)的合成
按实施例1中1.3方法操作，得到AY2白色晶体，收率91.5％，m.p.217-219℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：5.32(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.40(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz，3′，5′-Ar-H)，7.55(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz，2′，6′-Ar-H)，8.64～8.69(m，2H，5″，6″-Pyr-H)，8.82(s，1H，3″-Pyr-H)，12.24(brs，1H，-COOH)；13C NMR(DMSO-d6，100.0MHz)δ：168.2，160.0，152.3，144.8，144.7，144.3，144.0，130.4，127.9，117.4，115.7，68.9；IR(KBr，cm-1)υ：3439.5，2922.3，1672.3，1600.4，1570.6，1511.8，1426.5，1402.1，1284.5，1240.6，1217.0，1173.7，1063.7，870.8，829.4；ESI-Mass(+c)for C14H12N2O3：m/z(M++H)257.03.
实施例3
4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY3)的合成
3.1、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
按实施例1中1.1、1.2方法操作，得到4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯白色晶体，收率54.9％，m.p.127-130℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.92(s，3H，3-OCH3)，3.98(s，3H，-COOCH3)，5.38(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz，5-Ar-H)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz，2-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz，6-Ar-H)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz，5′-Pyr-H)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz，6′-Pyr-H)，8.88(s，1H，3′-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100.0MHz)δ：166.7，152.1，151.4，149.2，144.1，143.9，143.7，123.9，123.3，112.7，112.6，69.8，56.1，52.1；IR(KBr，cm-1)υ：2950.8，1713.4，1595.9，1514.0，1455.9，1436.1，1411.3，1347.2，1280.3，1220.4，1183.2，1134.3，1019.4，975.1，867.3，834.8，760.1；ESI-Mass(+c)for C14H14N2O4：m/z(M++H)275.09.
3.2、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY3)的合成
按实施例1中1.3方法操作，得到AY3白色晶体，收率86.1％，m.p.232-234℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.78(s，3H，3-OCH3)，5.24(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz，5-Ar-H)，7.44(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz，6-Ar-H)，7.55(d，1H，J＝1.6Hz，2-Ar-H)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz，4′-Pyr-H)，8.66(d，1H，J＝2.4Hz，6′-Pyr-H)，8.80(s，1H，3′-Pyr-H)，-COOH(被DMSO中D2O交换)；13C NMR(DMSO-d6，100.0MHz)δ：170.2，152.9，148.5，148.3，144.6，144.2，134.7，122.2，113.6，112.9，67.7，55.8；IR(KBr，cm-1)υ：3423.6，2916.9，1680.1，1647.2，1538.5，1415.6，1385.5，1273.7，1115.3，1067.5，1025.5，785.5；ESI-Mass(-c)for C13H12N2O4：m/z(M+-H)259.07.
实施例4、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY4)的合成
4.1、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例1中1.1、1.2方法操作，得到4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯灰白色晶体，收率54.9％，m.p.52-54℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(t，3H，J＝7.2Hz，-COOCH2 CH 3 )，3.91(s，6H，3，5-OCH3)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，-CH 2 CH3)，5.28(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.33(s，2H，2，6-Ar-H)，8.54(s，2H，5′，6′-Pyr-H)，9.07(s，1H，3′-Py-H)；13C NMR(CDCl3，100.0MHz)δ：166.1，152.9，144.4，143.5，143.4，140.5，138.4，126.2，106.7，73.8，61.2，56.2，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：2970.1，2916.9，1728.4，1599.3，1504.8，1466.9，1413.0，1368.5，1331.5，1254.3，1213.2，1124.8，1025.0，864.1，835.5，759.8；ESI-Mass(+c)for C16H18N2O5：m/z(M++H)319.12.
4.2、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY4)的合成
按实施例1中1.3方法操作，得到AY4白色晶体，收率88.7％，m.p.184-185℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.80(s，6H，3，5-OCH3)，5.14(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.24(s，2H，2，6-Ar-H)，8.59(m，2H，5′，6′-Pyr-H)，8.87(s，1H，3′-Py-H)；13C NMR(CDCl3，100.0MHz)δ：167.3，153.1，144.6，144.5，144.2，140.2，126.9，106.9，73.7，56.5；IR(KBr,cm-1)υ：3428.9，2920.3，2837.3，1704.9，1579.2，1504.5，1467.2，1413.6，1333.4，1249.8，1188.0，1130.3，1066.1，1026.0，873.4，842.2，763.9，711.7；ESI-Mass(+c) for C14H14N2O5：m/z(M++H)291.04。
实施例5
3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY5)的合成
5.1、3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例1中1.1、1.2方法操作，得到3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯白色晶体，收率50.7％，m.p.96-98℃。1H NMR(CDCl3，400 MHz) δ：1.39(t，3H，J＝7.2 Hz，-COOCH2 CH 3 )，3.97(s，3H，4-OCH3)，4.36(q，2H，J＝7.1 Hz，-CH 2 CH3)，5.35(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.95(d，1H，J＝8.4 Hz，5-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝1.6 Hz，2-Ar-H)，7.72(dd，1H，J＝8.5 Hz，1.6 Hz，6-Ar-H)，8.56(d，1H，J＝2.4 Hz，3′-Pyr-H)，8.59(d，1H，J＝2.4 Hz，6′-Pyr-H)，8.90(s，1H，3′-Pyr-H)；13C NMR (CDCl3，100.0 MHz)δ：166.1，153.6，152.4，147.1，144.0，143.9，143.7，124.7，123.1，114.8，110.9，70.1，60.9，56.1，14.4；IR(KBr,cm-1)υ：3066.3，2972.4，2919.6，1702.3，1579.9，1514.5，1432.8，1279.0，1269.9，1221.8，1147.8，1111.4，1016.8，947.0 878.2，771.2；ESI-Mass(+c)for C15H16N2O4：m/z(M++H)289.12。
5.2、3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY5)的合成
按实施例1中1.3方法操作，得到AY5白色晶体，收率90.9％，m.p.238-240℃。1HNMR(DMSO-d6，400 MHz)δ：3.86(s，3H，4-OCH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.11(d，1H，J＝8.4 Hz，5-Ar-H)，7.57(s，1H，2-Ar-H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，2.0 Hz，6-Ar-H)，8.64(d，1H，J＝2.4 Hz，5′-Pyr-H)，8.68(d，1 H，J＝2.4Hz，6′-Pyr-H)，8.81(s，1H，3′-Pyr-H)，-COOH(被DMSO中D2O交换)；13C NMR(DMSO-d6，100.0 MHz)δ：167.4，153.5，152.5，147.3，144.8，144.7，144.3，124.6，123.5，114.6，112.0，69.7，56.3；IR(KBr,cm-1)υ：3440.3，2922.0，1702.4，1599.1，1516.3，1438.3，1274.6，1248.9，1 147.3，1109.6，1020.8，939.4，868.6，840.6，760.5；ESI-Mass(+c) for C13H12N2O4：m/z(M++H)260.97。
实施例6
4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-苯甲酸(AY6)的合成
6.1、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
按实施例1中1.1、1.2方法操作，得4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸乙酯淡黄色晶体，收率为51.4％，m.p.77-79℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(t，3H，J＝7.1Hz，-CH2 CH 3 )，4.35(q，2H，J＝7.1Hz，-CH 2 CH3)，5.29(s，2H，Py-CH2O-)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz，3，5-Ar-H)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz，2，6-Ar-H)，8.57～8.58(d，2H，5′，6′-Pyr-H)，8.82(s，1H，3′-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ：166.1，161.7，152.0，144.2，144.0，143.7，131.7，123.7，114.4，69.0，60.8，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：3080.7，2983.3，2910.7，1703.5，1606.0，1509.7，1479.0，1453.3，1419.5，1266.6，1170.3，1107.4，1058.2，1015.7，845.3，769.8；ESI-Mass(+c)for C14H14N2O3：m/z(M++H)258.94.
6.2、4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸(AY6)的合成
按实施例1中1.3方法操作，得AY6白色晶体，收率89.5％，m.p.218-219℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：5.35(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz，3，5-Ar-H)，7.91(d，2H，J＝8.8Hz，2，6-Ar-H)，8.65(d，1H，J＝2.4Hz，5′-Pyr-H)，8.68(d，1H，J＝2.4Hz，6′-Pyr-H)，8.83(s，1H，3′-Pyr-H)，-COOH(被DMSO中D2O交换)；13C NMR(DMSO-d6，100.0MHz)δ：167.4，162.0，152.1，144.8，114.7，144.3，131.9，124.1，115.1，69.0；IR(KBr，cm-1)υ：3429.1，3067.8，2921.2，1695.8，1604.9，1515.1，1454.7，1412.1，1258.5，1169.3，1109.0，1064.2，1033.5，855.7，769.7；ESI-Mass(+c)for C12H10N2O3：m/z(M++H)231.03.
实施例7
(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY7)的合成
7.1、2-氯甲基-5-甲基吡嗪的合成
在反应瓶中加入2，5-二甲基吡嗪(5.0g，0.046mol)、CCl4(100mL)，搅拌溶解后再加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.2g，0.046mol)和过氧化苯甲酰(50.0mg)。反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应12h左右，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V)为展开剂]检测显示原料基本反应完全，反应液冷却至0℃，放置2h，过滤，滤饼用冷的CCl4(2×25mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，于常温下减压蒸出四氯化碳(2-氯甲基-5-甲基吡嗪不稳定，温度升高会导致产物分解)，残留物为淡棕色油状物，不经分离直接用于下一步反应。
7.2、(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯的合成
在反应瓶中加入阿魏酸乙酯(4.0g，0.018mol)、K2CO3(6.2g，0.044mol)、DMF(50mL)，油浴加热至100℃，15min后加入上述2-氯甲基-5-甲基吡嗪(上步合成量)油状物，反应混合物于100℃下继续搅拌反应2h，TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1为展开剂]检测显示反应基本完全。反应液冷却至室温，过滤除去KCl固体，往滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并乙酸乙酯层并用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后的淡黄色固体，经硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)，收集产物，减压回收溶剂后，得(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯淡黄色晶体2.1g，收率为35.5％，m.p.135-136℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.31(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2 CH 3 )，2.55(s，3H，-CH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.26(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.28(d，1H，J＝15.9Hz，2-CH＝)，6.88(d，1H，J＝8.2Hz，5′-Ar-H)，7.05(m，2H，2′，6′-Ar-H)，7.58(d，1H，J＝15.9Hz，3-CH＝)，8.41(s，1H，6″-Pyr-H)，8.68(s，1H，3″-Pyr-H)；13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ：167.2，153.3，149.9，144.3，143.9，143.7，142.8，140.4，128.6，122.3，116.7，113.8，110.5，70.1，60.5，56.1，21.4，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：3061.6，2985.2，2914.2，1705.2，1634.9，1596.1，1516.6，1425.5，1454.0，1425.4，1255.5，1154.0，1039.0，865.8，825.4；ESI-MS m/z for C18H20N2O4：329.03(M++H).
7.3、(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY7)的合成
在100mL圆底瓶中加入5mol/L的NaOH(10mL)、95％乙醇(20mL)、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯(1.7g)，室温搅拌，反应6h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示反应完全，减压蒸出乙醇，反应液冷却下用6mol/L盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤2次，抽干，用无水乙醇重结晶，60℃干燥8h得AY7淡黄色晶体1.3g，收率83.6％，m.p.177-179℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.50(s，3H，-CH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.46(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.11(d，1H，J＝8.2Hz，5′-Ar-H)，7.21(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz，Ar-H)，7.37(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.54(s，1H，6″-Pyr-H)，8.58(s，1H，3″-Pyr-H)，12.23(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMDO-d6，100MHz)δ：168.3，153.6，151.1，149.8，149.0，144.4，143.2，141.0，128.3，122.8，117.6，113.9，111.3，69.5，56.2，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：3436.9，2931.3，1693.8，1627.4，1597.4，1514.0，1454.8，1424.1，1380.4，1267.2，1141.2，1032.6，806.9；ESI-MS m/z for C16H16N2O4：301.04(M++H).
实施例8
(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY8)的合成
8.1、(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯的合成
按实施例7中7.1、7.2方法操作，得到(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯淡黄色晶体，收率36.2％，m.p.132-134℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.35(t，3H，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 3 )，2.61(s，3H，CH3)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH 2 CH3)，5.24(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.34(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz，3′，5′-Ar-H)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz，2′，6′-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.47(s，1H，6″-Pyr-H)，8.68(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ：167.3，159.9，153.4，148.7，144.0，143.8，142.7，129.8，128.1，116.4，115.3，69.0，60.4，21.5，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：2987.4，2905.7，1708.3，1633.1，1605.3，1515.6，1454.9，1372.0，1313.3，1259.2，1171.9，1035.2，993.5，881.0，826.1；ESI-MS m/z for C17H18N2O3：298.95(M++H).
8.2、(E)-3-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY8)的合成
按实施例7中7.3方法操作，得到AY8白色晶体，收率84.7％，m.p.228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.51(s，3H，CH3)，5.26(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.39(d，1H，J＝15.9Hz，2-CH＝)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz，3′，5′-Ar-H)，7.54(d，1H，J＝15.9Hz，3-CH＝)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz，2′，6′-Ar-H)，8.56(s，1H，6″-Pyr-H)，8.67(s，1H，3″-Pyr-H)，12.21(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMDO-d6，75.5MHz)δ：168.3，160.0，153.6，148.9，144.2，143.7，143.2，130.4，127.9，117.8，115.7，68.8，21.38；IR(KBr，cm-1)υ：2913.4，2601.0，1677.2，1605.6，1576.1，1514.3，1428.9，1385.2，1334.6，1291.9，1223.6，1180.2，1055.7，994.6，963.0，875.9，827.5；ESI-MS m/z forC15H14N2O3：270.99(M++H).
实施例9
4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY9)的合成
9.1、4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
按实施例7中7.1、7.2方法操作，得到4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯白色晶体，收率35.5％，m.p.89-91℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.60(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，COOCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.32(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.60(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，8.44(s，1H，6″-Pyr-H)，8.71(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：166.7，153.3，151.5，150.8，149.2，148.6，143.6，142.7，140.4，123.3，112.6，69.8，56.1，52.0，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：2946.0，1706.8，1645.9，1598.2，1516.7，1436.3，1374.6，1276.2，1222.6，1178.0，1144.1，1105.8，1036.7，985.3，876.9，819.7，760.7；ESI-MS m/z for C15H16N2O4：289.02(M++H).
9.2、4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY9)的合成
按实施例7中7.3方法操作，得到AY9白色晶体，收率85.1％，m.p.152-154℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.48(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，5.23(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，12.66(s，1H，COOH)，8.51(s，1H，6″-Pyr-H)，8.62(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(DMDO-d6，100MHz)δ：167.5，153.8，151.8，151.0，149.2，144.5，143.3，141.0，123.5，113.3，112.9，69.6，56.1，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：3439.3，2933.2，1700.9，1597.5，1519.4，1456.6，1419.9，1391.0，1344.5，1274.2，1225.3，1177.9，1137.9，1031.1，876.7，821.5，767.3，745.1；ESI-MS m/z forC14H14N2O4：275.05(M++H).
实施例10
4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY10)的合成
10.1、4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例7中7.1、7.2方法操作，得到4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯白色晶体，收率33.4％，m.p.68-70℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.32(t，3H，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 3 )，2.48(s，3H，CH3)，3.81(s，6H，-OCH3)，4.30(q，2H，J-7.2Hz，-OCH 2 CH3)，5.15(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.22(s，2H，2′，6′-Ar-H)，8.31(s，1H，6″-Pyr-H)，8.77(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ：166.1，152.9，149.9，143.34，143.31，143.2，141.0，126.1，106.7，73.9，61.1，56.2，21.3，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：2983.9，2937.6，2872.2，2838.6，1710.5，1591.9，1535.6，1461.3，1501.9，1413.6，1366.1，1330.9，1225.1，1182.6，1131.1，1034.3，982.5，948.7，906.4，866.2，834.3，759.2，669.6；ESI-MS m/z forC17H20N2O5：332.98(M++H).
10.2、4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY10)的合成
按实施例7中7.3方法操作，得到AY10白色晶体，收率84.3％，m.p.167-169℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.48(s，3H，CH3)，3.80(s，6H，-OCH3)，5.11(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.23(s，2H，2′，6′-Ar-H)，8.47(s，1H，6″-Pyr-H)，8.66(s，1H，3″-Pyr-H)，12.96(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMDO-d6，101MHz)δ：167.9，153.2，153.1，143.9，143.6，143.5，141.2，126.9，107.0，72.4，56.5，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：2948.1，1687.6，1592.3，1536.9，1505.1，1459.8，1419.9，1334.8，1282.5，1239.9，1183.0，1132.8，1037.6，938.9，864.5，814.9，764.9，725.1；ESI-MS m/z forC15H16N2O5：304.99(M++H).
实施例11
3-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY11)的合成
11.1、3-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例7中7.1、7.2方法操作，得到3-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯淡黄色晶体，收率30.7％，m.p.102-104℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(t，3H，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 3 )，2.60(s，3H，CH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH 2 CH3)，5.31(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H，6′-Ar-H)，8.47(s，1H，6″-Pyr-H)，8.74(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：166.1，153.6，153.1，148.9，147.2，143.7，142.7，124.6，123.1，114.8，110.8，70.0，60.8，56.0，21.4，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：3081.6，2974.2，2932.4，2838.9，1713.2，1595.6，1515.5，1431.6，1384.2，1335.9，1287.1，1247.1，1105.3，1027.6，942.9，875.5，819.1，787.4，758.6，723.2；ESI-MS m/z for C16H18N2O4：303.02(M++H).
11.2、3-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY11)的合成
按实施例7中7.3方法操作，得到AY11白色晶体，收率87.1％，m.p.202-204℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.51(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，5.24(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.60(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，6′-Ar-H)，8.57(s，1H，6″-Pyr-H)，8.66(s，1H，3″-Pyr-H)，12.68(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMDO-d6，100MHz)δ：167.4，153.6，153.5，149.1，147.4，144.2，143.2，124.4，123.5，114.6，111.9，69.6，56.3，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：3140.3，2948.3，1703.2，1595.8，1517.2，1435.7，1271.3，1217.1，1183.4，1147.8，1113.4，1022.3，876.4，842.4，773.9，745.2；ESI-MS m/z forC14H14N2O4：275.04(M++H).
实施例12
4-(5-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸(AY12)的合成
12.1、4-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
按实施例7中7.1、7.2方法操作，得到4-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯类白色晶体，收率40.8％，m.p.82-84℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(t，3H，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 3 )，2.61(s，3H，CH3)，4.37(q，2H，J＝7.2Hz，-OCH 2 CH3)，5.27(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz，3′，5′-Ar-H)，8.03(d，2H，J＝8.8Hz，2′，6′-Ar-H)，8.48(s，1H，6″-Pyr-H)，8.69(s，1H，3″-Pyr-H)；13C-NMR(CDCl3，101MHz)δ：166.2，161.7，153.4，148.5，143.7，142.6，131.6，123.8，114.4，68.9，60.7，21.4，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：2928.7，1707.6，1605.0，1513.5，1455.4，1256.8，1175.7，1126.5，1052.0，1029.3，863.9，768.9；ESI-MS m/z for C15H16N2O3：273.02(M++H).
12.2、4-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸(AY12)的合成
按实施例7中7.3方法操作，得到AY12白色晶体，收率85.8％，m.p.234-236℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.52(s，3H，CH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz，3′，5′-Ar-H)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz，2′，6′-Ar-H)，8.57(s，1H，6″-Pyr-H)，8.68(s，1H，3″-Pyr-H)，12.66(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMDO-d6，100MHz)δ：167.4，162.0，153.7，148.7，144.2，143.2，131.8，124.0，115.1，68.9，21.4；IR(KBr，cm-1)υ：3423.6，2919.2，1675.4，1605.4，1515.1，1425.4，1303.1，1261.6，1175.0，1126.0，1052.3，878.2；ESI-MS m/z for C13H12N2O3：245.02(M++H).
实施例13
(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY13)的合成
13.1、2-氯甲基-6-甲基吡嗪的合成
在反应瓶中加入2，6-二甲基吡嗪(5.0g，0.046mol)、CCl4(100mL)，搅拌溶解后再加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.2g，0.046mol)和过氧化苯甲酰(50.0mg)。反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应12h左右，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V)为展开剂]检测显示原料基本反应完全，反应液冷却至0℃，放置2h，过滤，滤饼用冷的CCl4(2×25mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，于常温下减压蒸出四氯化碳(2-氯甲基-6-甲基吡嗪不稳定，温度升高会导致产物分解)，残留物为淡棕色油状物，不经分离直接用于下一步反应。
13.2、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯的合成
在反应瓶中加入阿魏酸乙酯(4.0g，0.018mol)、K2CO3(6.2g，0.044mol)、DMF(50mL)，油浴加热至100℃，15min后加入上述2-氯甲基-6-甲基吡嗪(上步合成量)油状物，反应混合物于100℃下继续搅拌反应2h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示反应基本完全。反应液冷却至室温，过滤除去KCl固体，往滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯乙酸乙酯后的淡黄色固体，经硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)，收集产物，减压回收溶剂后，得(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯淡黄色晶体1.9g，收率为32.2％，m.p.102-104℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2 CH 3 )，2.59(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.29(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.32(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，7.09(s，2H，2′-Ar-H)，7.61(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.42(s，1H，5″-Pyr-H)，8.64(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：167.1，153.0，151.0，149.8，149.6，144.2，143.8，140.3，128.5，122.2，116.6，113.5，110.4，70.0，60.4，55.9，21.4，14.3；IR(KBr，cm-1)υ：3059.7，2984.8，2906.7，1706.4，1636.7，1595.5，1514.6，1425.2，1465.7，1367.0，1262.4，1150.6，1180.8，1029.4，846.9，799.6；ESI-MS m/zfor C18H20N2O4：329.22(M++H).
13.3、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸(AY13)的合成
在100mL圆底瓶中加入5mol/L的NaOH(10mL)、95％乙醇(20mL)、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯基]-丙烯酸乙酯(1.5g)，室温搅拌，反应6h，TLC[石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)为展开剂]检测显示反应完全，减压蒸出乙醇，反应液冷却下用6mol/L盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤2次，抽干，用无水乙醇重结晶，60℃干燥8h得AY13淡黄色晶体1.1g，收率80.7％，m.p.117-119℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.51(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，5.22(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.46(d，1H，J＝16.0Hz，)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，7.36(s，1H，2′-Ar-H)，7.52(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.52(s，1H，5″-Pyr-H)，8.57(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：168.3，153.5，151.1，149.8，144.4，144.3，140.9，128.4，122.8，117.7，113.9，111.3，69.6，56.2，21.5；IR(KBr，cm-1)υ：2922.9，2611.5，1698.6，1630.1，1598.4，1516.0，1423.1，1365.2，1252.8，1156.7，1027.9，877.6，803.1；ESI-MS m/z for C16H16N2O4：301.05(M++H).
实施例14
(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY14)的合成
14.1、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯的合成
按实施例13中13.1、13.2方法操作，得到(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸乙酯白色晶体，收率36.3％，m.p.125-127℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(t，3H，J＝7.2Hz，-CH2 CH 3 )，2.61(s，3H，CH3)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.24(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.34(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.02(d，2H，J＝8.2Hz，3′，5′-Ar-H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz，2′，6′-Ar-H)，7.65(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，8.45(s，1H，5″-Pyr-H)，8.62(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(DMSO-d6，75.5MHz)δ：167.2，159.9，153.2，150.9，144.0，143.9，140.4，129.8，128.1，116.4，115.2，69.2，60.4，21.6，14.4；IR(KBr)υ：2987.7，1704.5，1704.6，1632.7，1602.2，1535.9，1510.6，1455.3，1423.2，1366.7，1288.3，1245.6，1208.4，1174.7，1055.9，1024.6，875.8，825.5，741.3，626.4，517.3，442.8cm-1；ESI-MS m/z forC17H18N2O3：298.97(M++H).
14.2、(E)-3-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸(AY14)的合成
按实施例13中13.3方法操作，得到AY14白色晶体，收率90.5％，m.p.177-179℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.52(d，3H，CH3)，5.25(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.40(d，1H，J＝16.0Hz，2-CH＝)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz，3′，5′-Ar-H)，7.55(d，1H，J＝16.0Hz，3-CH＝)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz，2′，6′-Ar-H)，8.52(s，1H，5″-Pyr-H)，8.60(s，1H，3″-Pyr-H)，12.26(br s，1H，COOH)；13C NMR(DMSO-d6，75.5MHz)δ：168.2，160.1，153.6，151.0，144.4，144.0，140.9，130.4，127.9，117.4，115.6，69.0，21.5；IR(KBr，cm-1)υ：3440.3，2919.7，1688.8，1605.5，1541.1，1513.2，1424.9，1303.2，1244.3，1170.9，1067.6，981.1，873.0，821.4；ESI-MS m/z for C15H14N2O3：271.07(M++H).
实施例15
4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY15)的合成
15.1、4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
按实施例13中13.1、13.2方法操作，得到4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯白色晶体，收率41.9％，m.p.125-127℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.60(s，3H，CH3)，3.9(s，3H，-OCH3)，3.96(s，3H，COOCH3)，5.32(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz，5′-Ar-H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.8Hz，6′-Ar-H)，8.43(s，1H，5″-Pyr-H)，8.64(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：166.7，153.1，151.5，150.8，149.2，143.8，140.3，123.7，123.3，112.6，112.5，69.9，56.1，52.0，21.5；IR(KBr，cm-1)υ：3079.2，3001.2，2944.6，1704.8，1598.3，1516.6，1424.8，1343.3，1371.6，1274.7，1222.7，1177.6，1139.9，1105.3，1031.3，981.9，879.9，820.6，762.3，650.5，562.9，472.6，441.0；ESI-MS m/z for C15H16N2O4：289.09(M++H).
15.2、4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(AY15)的合成
按实施例13中13.3方法操作，得到AY15白色晶体，收率91.2％，m.p.190-192℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.51(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，5.26(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz，5′-Ar-H)，7.49(d，1H，J＝1.6Hz，2′-Ar-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，6′-Ar-H)，8.54(s，1H，5″-Pyr-H)，8.59(s，1H，3″-Pyr-H)，12.77(brs，1H，-COOH)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.5，153.6，151.7，150.9，149.1，144.4，140.9，124.3，123.5，113.1，112.8，69.6，56.1，21.5；IR(KBr，cm-1)υ：2933.3，2803.6，1696.7，1654.3，1598.5，1516.0，1428.8，1342.5，1340.2，1270.8，1223.8，1171.9，1140.2，1111.3，1030.5，879.7，823.5，745.6，650.3，588.8；ESI-MSm/z for C14H14N2O4：275.04(M++H).
实施例16
4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY16)的合成
16.1、4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例13中13.1、13.2方法操作，得到4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯白色晶体，收率35.9％，m.p.91-93℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2 CH 3 )，2.58(s，3H，CH3)，3.91(s，6H，-OCH3)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.25(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.33(s，2H，2′，6′-Ar-H)，8.41(s，1H，5″-Pyr-H)，8.85(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ：166.3，153.0，152.6，152.3，143.4，141.1，140.9，126.2，106.8，74.1，61.3，56.3，21.6，14.5；IR(KBr，cm-1)υ：2983.0，2938.4，1708.8，1593.6，1538.5，1505.2，1461.3，1413.7，1364.8，1330.9，1255.9，1227.8，1183.0，1129.2，1039.9，986.2，870.2，760.4，670.1，597，9；ESI-MS m/z for C17H20N2O5：332.98(M++H).
16.2、4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸(AY16)的合成
按实施例13中13.3方法操作，得到AY16白色晶体，收率86.5％，m.p.182-185℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.49(s，3H，CH3)，3.81(s，6H，3，5-OCH3)，5.25(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.25(s，2H，2′，6′-Ar-H)，8.50(s，1H，5″-Pyr-H)，8.66(s，1H，3″-Pyr-H)，13.01(br s，1H，COOH)，；13C NMR(DMSO-d6，100MHz，)δ：166.8，152.6，152.5，151.4，143.4，140.7，126.4，106.5，73.2，56.0，20.9；IR(KBr，cm-1)υ：3431.2，2943.0，1715.8，1595.3，1507.0，1460.3，1415.8，1333.0，1257.5，1226.6，1130.8，1048.7，868.9，762.6，709.8；ESI-MS m/z for C15H16N2O5：305.01(M++H).
实施例17
3-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY17)的合成
171、3-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯的合成
按实施例13中13.1、13.2方法操作，得到3-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯白色晶体，收率34.1％，m.p.91-93℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2 CH 3 )，2.61(s，3H，CH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.31(s，2H，Pyr-CH2O-)，6.95(d，1H，J＝8.2Hz，5′-Ar-H)，7.66(d，1H，J＝1.6Hz，2′-Ar-H)，7.75(d，J＝8.2，1.6Hz，1H，6′-Ar-H)，8.44(s，1H，5″-Pyr-H)，8.68(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：166.1，153.6，153.1，151.1，147.2，143.7，140.3，124.6，123.1，114.7，110.9，70.2，60.8，56.0，21.5，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：3090.1，2964.4，1708.6，1596.0，1516.1，1417.3，1343.7，1369.2，1229.5，1273.6，1218.2，1173.7，1130.5，1101.3，1052.5，1017.1，936.9，872.5，828.2，791.0，762.4，630.9，562.8，477.5，441.9；ESI-MS m/zfor C16H18N2O4：303.11(M++H).
17.2、3-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸(AY17)的合成
按实施例13中13.3方法操作，得到AY17白色晶体，收率84.7％，m.p.205-207℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.51(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，5.23(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz，5′-Ar-H)，7.58(d，1H，J＝2.0Hz，2′-Ar-H)，7.61(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，6′-Ar-H)，8.54(s，1H，5″-Pyr-H)，8.59(s，1H，3″-Pyr-H)，12.67(s，1H，COOH)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz，)δ：167.4，153.5，153.4，151.2，147.4，144.4，141.0，124.5，123.4，114.6，111.9，69.8，56.3，21.5；IR(KBr)υ：2920.0，1644.4，1515.4，1423.8，1265.7，1111.8，877.9，797.2，556.7cm-1；ESI-MS m/z for C14H14N2O4：275.04(M++H).
实施例18
4-(6-甲基-吡嗪-2-基-甲氧基)-苯甲酸(AY18)的合成
18.1、4-(6-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
按实施例13中13.1、13.2方法操作，得到4-(6-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯类白色晶体，收率38.4％，m.p.57-59℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2 CH 3 )，2.61(s，3H，CH3)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz，OCH 2 CH3)，5.25(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.03(dd，2H，J＝8.8，2.0Hz，3′，5′-Ar-H)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz，2′，6′-Ar-H)，8.45(s，1H，5″-Pyr-H)，8.61(s，1H，3″-Pyr-H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ：166.2，161.7，153.2，150.6，143.9，140.3，131.7，123.8，114.3，69.1，60.7，21.5，14.4；IR(KBr，cm-1)υ：2989.2，2910.0，2362.6，2111.5，1797.0，1710.0，1604.4，1537.3，1507.9，1454.4，1421.3，1367.9，1280.3，1247.7，1162.1，1100.7，1057.2，1016.7，852.7，771.6，738.1，693.5，655.0，559.9，513.9，474.6，441.6；ESI-MS m/z for C15H16N2O3：273.05(M++H).
18.2、4-(6-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)苯甲酸(AY18)的合成
按实施例13中13.3方法操作，得到AY18白色晶体，收率88.1％，m.p.207-209℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.49(s，3H，CH3)，5.28(s，2H，Pyr-CH2O-)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz，3′，5′-Ar-H)，7.90(d，2H，J＝8.6Hz，2′，6′-Ar-H)，8.53(s，1H，5″-Pyr-H)，8.60(s，1H，3″-Pyr-H)，12.63(s，1H，COOH)；13C NMR(DMSO-d6，75.5MHz)δ：167.4，162.1，153.7，150.8，144.4，140.9，131.9，124.2，115.1，69.1，21.5；IR(KBr，cm-1)υ：2920.0，1689.3，1605.4，1540.7，1514.9，1427.3，1373.8，1273.6，1173.9，1117.6，1060.9，1021.4，995.4，928.0，855.6，773.0，733.3，694.1，655.3，532.0，503.3；ESI-MS m/z for C13H12N2O3：245.09(M++H).
Claims (6)
1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n＝0或1，并且当n＝0时，R1表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5-二甲氧基；当n＝1时，R1表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5-二甲氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是权利权利要求1的化合物与金属、碱土金属、氨基酸、含氨基的碱性化合物、无机酸或有机酸形成的盐。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是权利要求1的化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防心脑血管疾病药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中心脑血管疾病是血小板聚集引起的疾病或血栓栓塞性疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101511415A CN101812025B (zh) | 2010-04-15 | 2010-04-15 | 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101511415A CN101812025B (zh) | 2010-04-15 | 2010-04-15 | 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101812025A true CN101812025A (zh) | 2010-08-25 |
| CN101812025B CN101812025B (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=42619408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101511415A Active CN101812025B (zh) | 2010-04-15 | 2010-04-15 | 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101812025B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467383A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途 |
| CN104513207A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012201A (zh) * | 2007-02-05 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 川芎嗪衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN101085760A (zh) * | 2007-06-13 | 2007-12-12 | 山东大学 | 川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
| CN101143851A (zh) * | 2007-10-26 | 2008-03-19 | 李家明 | 川芎嗪芳酸醚类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
-
2010
- 2010-04-15 CN CN2010101511415A patent/CN101812025B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012201A (zh) * | 2007-02-05 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 川芎嗪衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN101085760A (zh) * | 2007-06-13 | 2007-12-12 | 山东大学 | 川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
| CN101143851A (zh) * | 2007-10-26 | 2008-03-19 | 李家明 | 川芎嗪芳酸醚类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467383A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途 |
| CN103467383B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-07-15 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途 |
| CN104513207A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用 |
| CN104513207B (zh) * | 2013-10-08 | 2017-06-20 | 昆药集团股份有限公司 | 一种苄醇醚类化合物及其制备方法、制剂与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101812025B (zh) | 2011-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5265691B2 (ja) | リグストラジン芳香族酸エーテル類化合物、生成方法と薬物化合物及び応用 | |
| CN102239164B (zh) | 2h-色烯化合物及其衍生物 | |
| CN101754761B (zh) | 基于喹啉酮的非典型抗精神病药的组合物、合成和使用方法 | |
| CN103421061A (zh) | 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 | |
| CN112839942A (zh) | 作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 | |
| KR101592280B1 (ko) | Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물 | |
| JPS6191157A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| CN101812025B (zh) | 吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用 | |
| CN101851209B (zh) | 咪唑乙基香草酸醚、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101544631B (zh) | 吡唑类5-脂氧酶小分子抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN102250099B (zh) | 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途 | |
| CN115232126B (zh) | 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用 | |
| CN103450163A (zh) | 吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途 | |
| AU2019254962B9 (en) | Isoindole derivatives | |
| TW406078B (en) | Novel heterocyclic compounds, the method for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing the said compounds | |
| JP5745501B2 (ja) | ベンズアニリド誘導体 | |
| CN101811974B (zh) | 4-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸、其制法及医药用途 | |
| CN114805141A (zh) | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 | |
| WO2013083014A1 (zh) | 黄豆苷元衍生物、其药学上可接受的盐、制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| CN103664804B (zh) | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 | |
| CN102002038A (zh) | 川芎嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用 | |
| TW201317229A (zh) | 稠合雜環衍生物 | |
| TWI410246B (zh) | 用於治療敗血症的八苯基異喹啉衍生物及其醫藥組成物 | |
| JP5460874B2 (ja) | ７，２″−脱水プエラリンおよびその塩類誘導物およびその調製方法と応用 | |
| CN113045450B (zh) | 麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151103 Address after: 230031 Anhui city of Hefei province history River Road No. 45 Patentee after: Anhui University of Chinese Medicine Patentee after: Hefei Yigong Medicine Co., Ltd. Address before: The Anhui University of Traditional Chinese Medicine School of medicine 45 No. 230031 Anhui city of Hefei Province Shi He Lu Patentee before: Li Jiaming Patentee before: He Guangwei |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 230031 No. 45 Shihe Road, Hefei City, Anhui Province Co-patentee after: Hefei Medical and Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Anhui University of Chinese Medicine Address before: 230031 No. 45 Shihe Road, Hefei City, Anhui Province Co-patentee before: Hefei Yigong Medicine Co., Ltd. Patentee before: Anhui University of Chinese Medicine |