CN112839942A - 作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐、其制药用途及其制备方法。根据本发明，所述新颖化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，且可有效预防或治疗HDAC6相关疾病，包括传染病；赘生物；内分泌疾病；营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及眼附属器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病；以及畸形或变形及染色体畸变。

Description

作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物 以及包含其的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐、其制药用途及其制备方法。
【现有技术】
在细胞中，诸如乙酰化的转译后修饰在生物过程中起到极重要的调节模块的作用，并且还受到多种酶的严格控制。作为构成染色质的核心蛋白，组蛋白起到DNA缠绕的轴的作用，从而有助于DNA缩合。而且，组蛋白的乙酰化与去乙酰化之间的平衡在基因表达中起极重要的作用。
作为用于从构成染色质的组蛋白的赖氨酸残基上脱除乙酰基的酶，已知组蛋白去乙酰酶(HDAC)与基因沉默相关并诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞凋亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。而且，据报导，对HDAC酶功能的抑制通过在体内降低癌细胞存活相关因子的活性并激活癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞自身凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
对于人类，已知18种HDAC，并且根据其与酵母HDAC的同源性将其分为四类。那时，使用锌作为辅因子的十一种HDAC可划分为三类：第I类(HDAC1、2、3、8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV类(HDAC11)。此外，七种第III类HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
各种HDAC抑制剂当前处于临床前或临床开发阶段，但仅已知非选择性HDAC抑制剂为抗癌剂。伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)已获批作为皮肤T细胞淋巴瘤的治疗剂，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已获批作为多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下会产生副作用，诸如疲劳、恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用是由对第I类HDAC的抑制引起。归因于此类副作用等，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌剂以外的领域中受到药物开发的限制(Witt等人,Cancer Letters 277(2009)8.21)。
同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC不会表现出在抑制第I类HDAC时出现的毒性。在开发选择性HDAC抑制剂的情况下，将有可能解决由对HDAC的非选择性抑制引起的副作用，诸如毒性等。因此，有可能开发选择性HDAC抑制剂作为多种疾病的有效治疗剂(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知HDAC6(一种第IIb类HDAC)主要存在于细胞质中且含有微管蛋白，因此涉及多种非组蛋白基质(HSP90、皮层肌动蛋白(cortactin)等)的去乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，其中C端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白蛋白质作为基质，且因此在多种疾病(诸如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病、神经退行性病症等)中起重要作用(Santo等人,Blood 2012119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各种HDAC抑制剂共同具有的结构特征由封端基团、连接基及锌结合基团(ZBG)组成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员已通过封端基团及连接基的结构修饰来进行关于酶的抑制活性及选择性的研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性方面起更重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure BDA0002913518660000011
大部分该锌结合基团由异羟肟酸或苯甲酰胺组成，在该锌结合基团之外，异羟肟酸衍生物显示强HDAC抑制作用，但具有低生物可用性及严重的脱靶活性问题。苯甲酰胺含有苯胺，且因此具有可能在活体内产生有毒代谢物之问题(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,online publication)。
因此，与具有副作用的非选择性抑制剂不同，需要开发选择性HDAC6抑制剂，该选择性HDAC6抑制剂含有具有经改良之生物可用性之锌结合基团，同时不引起副作用，以便治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病、神经退行性病症及其类似疾病。
【发明概述】
技术问题
本发明的一个目的是提供一种具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种用于制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种用于预防或治疗与HDAC6活性相关的疾病的药物组合物，其包含1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。
本发明的另一目的是提供1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的用途，其系用于制备用以预防或治疗与HDAC6活性相关的疾病的药物。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗与HDAC6活性相关的疾病的方法，其包括给药治疗有效量的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的步骤。
技术方案
本发明人已发现具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖1,3,4-噁二唑衍生物，并已将其用于预防或治疗与HDAC6活性相关的疾病，从而完成本发明。
1,3,4-噁二唑衍生物化合物
根据所述目的，本发明提供由下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐：
[式I]
Figure BDA0002913518660000021
其中，
X、Y及Z各自独立地为CR3或N；
L为-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-或单键，其中-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-中的至少一个H可被芳基或杂芳基取代；
R1为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8环烷基、杂环烷基、苄基、芳基、杂芳基或-NR4R5，其中芳基或杂芳基中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6氨基烷基、-C1-C6羟基烷基、-C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、硝基、-CF2H、-CF3、-NR6R7、-C(＝O)-R8或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢、卤素或-C1-C6烷基；
R4至R7各自独立地为H或-C1-C6烷基；且
R8及R9各自独立地为H、OH或-C1-C6烷基。
根据本发明的一个实施方案，提供由以上式I表示的化合物，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3或N；
L为-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-或单键，其中-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、杂环烷基、苄基、芳基、杂芳基或-NR4R5，其中芳基或杂芳基中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、硝基、-CF3或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢或卤素；
R4至R5各自独立地为-C1-C6烷基；且
R9各自独立地为-C1-C6烷基。
此外，根据本发明的一个具体实施方案，提供由以上式I表示的化合物，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3；
L为-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-或单键，其中-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、
Figure BDA0002913518660000031
苄基、苯基、萘基、
Figure BDA0002913518660000032
Figure BDA0002913518660000033
或-NR4R5，其中苯基、萘基、
Figure BDA0002913518660000034
Figure BDA0002913518660000035
中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、硝基、-CF3或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢；
R4至R5各自独立地为-C1-C4烷基；且
R9各自独立地为-C1-C4烷基。
根据本发明的一个更具体的实施方案，提供由以上式I表示的化合物，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3；
L为-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-或单键，其中-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、
Figure BDA0002913518660000036
苯基、萘基、
Figure BDA0002913518660000037
Figure BDA0002913518660000041
其中苯基、萘基、
Figure BDA0002913518660000042
Figure BDA0002913518660000043
中的至少一个H可被-C1-C6烷氧基、卤素、硝基或-CF3取代；
R2为-CF2H；且
R3为氢。
根据本发明的一个更具体的实施方案，本发明的由式I表示的化合物的结构式与由以下表1中所表示的相同。
[表1]
Figure BDA0002913518660000051
Figure BDA0002913518660000061
Figure BDA0002913518660000071
Figure BDA0002913518660000081
在本发明中，由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐优选地选自化合物1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、15、20、21、24、25、26、28、29、43、44、45、50、51、52、53、55、56、57及58，更优选地选自化合物1、2、5、14、15、28及56。
本发明的由式I表示的化合物可包含至少一个不对称碳，且因此可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及其各非对映异构体形式存在。作为此类异构体，由式I表示的化合物可通过根据相关技术(例如通过柱色谱法、HPLC等)分离其自身来分离。同样地，由式I表示的化合物的各立体异构体可使用已知的一系列旋光纯原料和/或试剂以立体特异性方式合成。
在本发明中，药学上可接受的盐意指常规用于医药工业中的盐，例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但在本发明中所意指的盐的类型不限于那些所列出的盐。在本发明中，优选的盐包括盐酸、三氟乙酸、柠檬酸、溴酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸的盐。
在本文中，“被取代”的基团为其中至少一个氢原子被至少一个非氢原子基团替代的基团，但要求满足其价态要求，并且由取代产生其在化学上稳定的化合物。在本发明的说明书中，应解读为除非在本文中明确描述为“未被取代”，否则所有取代基皆可被取代或未被取代。本发明的咪唑衍生物的R1及R2的各取代基可再被至少一个如上文所定义的取代基取代。
“烷基”一般意指具有指定数目的碳原子(例如，1至12个碳原子)的直链及支链链饱和烃基。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。除非烷基的连接违反价态要求，否则其可在任何环原子处连接至母体基团或底物。同样地，除非烷基或烯基的连接违反价态要求，否则其可包含至少一个非氢取代基。
“环烷基”是指一般在环中具有指定数目的碳原子的饱和单环及多环烃环(亦即，C3-10环烷基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子作为环成员的环)。“杂环烷基”是指具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的单环及多环杂环。杂环烷基的实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基等。除非环烷基及杂环烷基的连接违反价态要求，否则其可在任何环原子处连接至母体基团或底物。同样地，除非环烷基及杂环烷基的连接违反价态要求，否则其可包含至少一个非氢取代基。
“芳基”是指包括单环或多环芳族烃基团的单价芳族基团。芳基还包括与芳环及环烷基稠合的多环，诸如四氢萘基或二氢茚基。“杂芳基”是指其中一或多个芳族基团独立地选自氮、氧及硫的单价杂芳族单环或多环基团。杂芳基包括与芳基及杂环烷基稠合或者与杂芳族环状基团及环烷基稠合的多环。
单环芳基及杂芳基的实例非限制性地包括苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、萘基等。多环芳基及杂芳基的实例非限制性地包括异喹啉基、萘基、联苯基、蒽基、芘基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基(benzodioxazolyl)、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、furinyl、吲嗪基等。芳基及杂芳基的更具体实例包括苯基、萘基、
Figure BDA0002913518660000091
等。除非芳基及杂芳基的连接违反价态要求，否则其可在任何环原子处连接至母体基团或底物。同样地，除非芳基及杂芳基的取代违反价态要求，否则其可包含至少一个非氢取代基。芳基及杂芳基的非氢取代基亦可被其他非氢取代基取代。
-C(O)R'为羰基。在本发明的说明书中，(O)意指氧通过双键连接至原子，诸如碳或硫。此处R'为非氢取代基，诸如低级烷基、低级烷氧基等。羰基的实例非限制性地包括2-甲氧基氧代乙基、3-甲氧基氧代丙基等。除非羰基的连接违反价态要求，否则其可在任何环原子处连接至母体基团或底物。同样地，除非羰基的连接违反价态要求，否则其可包含至少一个非氢取代基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基等。除非烷氧基的连接违反价态要求，否则其可在任何环原子处连接至母体基团或底物。同样地，除非烷氧基的连接违反价态要求，否则其可包含至少一个非氢取代基。
“亚烷基”为作为饱和脂族基团的“烷烃”的二价官能团。
“亚烯基”为作为在两个碳原子之间包括双键的不饱和烃的“烯烃”的二价官能团。
此外，以上式1的咪唑衍生物可包括其外消旋体或异构体形式的化合物。
制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物的方法
本发明提供一种制备由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的方法。
在本发明中，制备由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的优选方法如以下反应式1至5中所示，并且即使在本领域技术人员显而易见的水平上修改的制备方法也包括在其中。
反应式1至5中所表示的X、Y、Z、R1、L、R2、R4及R5与上文所定义相同。
[反应式1]
Figure BDA0002913518660000101
以上[反应式1]为一种用于制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物的方法，其中通过式1-1化合物与式1-2化合物之间的取代反应制备式1-3的化合物，然后经历与肼的反应以制备式1-4化合物，然后经历与二氟乙酸酐或三氟乙酸酐的反应以制备式1-5化合物(例如，化合物1)。
[反应式2]
Figure BDA0002913518660000102
以上[反应式2]为另一种用于制备化合物1-5(其可通过[反应式1]制备)的方法，其中式1-1化合物(其在反应式1中使用)经历与肼的反应以制备式2-1化合物，然后经历与二氟乙酸酐或三氟乙酸酐的反应以制备式2-2化合物。然后，通过式2-2化合物与式1-2化合物之间的取代反应制备式1-5化合物。
在本发明中，作为通过以上反应式制备的化合物，有化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56等。
[反应式3]
Figure BDA0002913518660000111
以上[反应式3]为一种用于合成其中包括酰胺衍生物的具有1,3,4-噁二唑结构的化合物的方法，其中通过式2-2化合物与式3-1化合物之间的取代反应制备式3-2化合物(例如，化合物43)，然后经历水解反应以制备式3-3化合物。然后，通过与式3-5化合物的酰胺偶联反应制备式3-6化合物(例如，化合物46)。
[反应式4]
Figure BDA0002913518660000112
以上[反应式4]为一种用于制备其中包括酰胺衍生物的具有1,3,4-噁二唑结构的化合物的方法，其中通过式4-1化合物与式4-2化合物之间的酰化反应制备式4-3化合物，然后通过甲醛制备式4-4化合物。然后，经由溴化反应制备式4-5化合物，随后经由与式2-2化合物的取代反应制备式4-6化合物。经由式4-6化合物的氢化反应制备式4-7化合物，然后经由与式3-5化合物的酰胺偶联制备式4-8化合物(例如，化合物44及45)。
[反应式5]
Figure BDA0002913518660000121
以上[反应式5]为一种用于制备其中包括脲衍生物的具有1,3,4-噁二唑结构的化合物的方法，其中通过式5-1化合物的溴化反应制备式5-2化合物，然后经由与式2-2化合物的取代反应制备式5-3化合物。从式5-3化合物脱除胺保护基(PG)以制备式5-4化合物，随后通过与式3-5化合物的酰胺偶联反应制备式5-5化合物(例如，化合物57及58)。
1,3,4-噁二唑衍生物的制药用途
本发明提供由下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的制药用途。
根据本发明的一个实施方案，提供一种用于预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的药物组合物，其包含由下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分：
[式I]
Figure BDA0002913518660000122
以上式I与上文所定义相同。
本发明的药物组合物选择性抑制组蛋白去乙酰酶6，从而表现出在预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病方面的显著作用。
在本发明中，所述与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病包括选自以下中的至少一种：传染病；赘生物；内分泌疾病；营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及眼附属器(ocular adnexal)疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳(musculoskeletal)系统及结缔组织疾病；以及畸形(teratosis)或变形(deformities)及染色体畸变。
药学上可接受的盐与本发明的由式I表示的化合物的药学上可接受的盐中所描述相同。
关于其给药，除由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物还可包含至少一种药学上可接受的载体。可使用以下作为药学上可接受的载体：生理盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一种组分的混合物，并且在需要时亦可在添加其他常规添加剂(诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等)的情况下使用。此外，此类药物组合物可配制成可注射剂型(诸如水溶液剂、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，其中补充添加有稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂。因此，本发明的组合物可为贴剂、液体药物、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。此类制剂可通过在本领域中用于配制的常规方法或Remington's Pharmaceutical Science(最新版本),Merck PublishingCompany,Easton PA中所公开的方法制备，且此类组合物可根据各疾病或组分配制成各种制剂。
本发明的组合物可根据预期方法口服或肠胃外给药(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)，且其剂量视患者的体重、年龄、性别、健康状况、膳食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重性等而具有各种范围。本发明的由式I表示的化合物的每日剂量为约1-1000mg/kg、优选5-100mg/kg，且可一天一次或分为一天若干次给药。
除由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物还可包含至少一种有效组分，其表现出相同或类似的医学作用。
本发明提供一种用于预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的方法，其包括给药治疗有效量的由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐的步骤。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”是指由以上式I表示的化合物的量，其可有效预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病。
此外，本发明提供一种通过向包括人类在内的哺乳动物给药由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐来选择性抑制HDAC6的方法。
本发明的用于预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的方法不仅涵盖在表现出疾病症状之前处理疾病本身，且亦涵盖通过给药由以上式I表示的化合物来抑制或避免此类症状。在管理疾病方面，某一活性组分的预防性或治疗性剂量可视疾病或病况的性质及严重性以及该活性组分的给药途径而变化。其剂量及频率可视个别患者的年龄、体重及反应而变化。适合的剂量及用法可由本领域普通技术人员自然地考虑此类因素而容易地选择。此外，本发明的用于预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的方法可进一步包括与由以上式I表示的化合物一起给药治疗有效量的有助于治疗疾病的其他活性剂的步骤，其中该其他活性剂可与以上式I化合物一起表现出协同作用或累加作用。
本发明亦意欲提供由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的药物中的用途。用于制备药物的由以上式I表示的化合物可与可接受的辅剂、稀释剂、载体等组合，且可与其他活性剂一起制备成复合制剂，因此具有活性组分的协同作用。
若不彼此矛盾，则本发明的用途、组合物及治疗性方法中所提及的事项同样适用。
有益效果
根据本发明，由以上式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐可选择性抑制HDAC6，因此具有显著优异的预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的作用。
【实施方式】
在下文中，将通过以下实施例及实验例更详细地描述本发明。然而，仅出于说明本发明的目的而提供以下实施例等，因此本发明的范围不限于此。
实施例1：化合物1，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
[步骤1]合成1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002913518660000131
在0℃下将2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(1.730g，11.297mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.678g，16.945mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-(溴甲基)萘(2.498g，11.297mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(2.800g，84.5％)。
[步骤2]合成1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰肼
Figure BDA0002913518660000141
在80℃下将在步骤1中所制备的1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(0.560g，1.909mmol)及一水合肼(1.856mL，38.184mmol)溶解于乙醇(10mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，然后通过将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用所获得的产物(标题化合物，0.560g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]合成化合物1
Figure BDA0002913518660000142
在45℃下将在步骤2中所制备的1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰肼(0.500g，1.705mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.636mL，5.114mmol)及咪唑(0.348g，5.114mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，然后通过将温度降低至室温来完成反应。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.440g，73.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89～7.84(m,3H),7.80(s,1H),7.56～7.51(m,3H),4.45～7.41(m,2H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.93(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),5.40(s,2H).；LRMS(ES)m/z 354.3(M++1)。
实施例2：合成化合物2，1-苄基-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[步骤1]合成2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰肼
Figure BDA0002913518660000143
在80℃下将2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(1.000g，6.530mmol)及一水合肼(6.347mL，130.599mmol)溶解于乙醇(20mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，然后通过将温度降低至室温来完成反应。过滤沉淀的固体，然后用己烷洗涤，然后干燥以获得呈白色固体形式的标题化合物(1.000g，100.0％)。
[步骤2]合成4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000144
在45℃下将在步骤1中所制备的2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰肼(1.000g，6.530mmol)、2,2-二氟乙酸酐(2.435mL，19.590mmol)及咪唑(1.334g，19.590mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，然后通过将温度降低至室温来完成反应。过滤沉淀的固体，然后用己烷洗涤，然后干燥以获得呈白色固体形式的标题化合物(1.100g，79.0％)。
[步骤3]合成化合物2
Figure BDA0002913518660000151
在0℃下将在步骤2中所制备的4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将(溴甲基)苯(0.084mL，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.080g，56.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝7.1,0.6Hz,1H),7.40～7.30(m,6H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.84(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.80(s,0.25H),5.20(s,2H).；LRMS(ES)m/z 304.3(M++1)。
实施例3：合成化合物3，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000152
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-苯乙烷-1-酮(0.140g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.090g，57.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.08(s,0.25H),6.97～6.95(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.25H),5.46(s,2H).；LRMS(ES)m/z 332.4(M++1)。
实施例4：合成化合物4，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000153
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将碘甲烷(0.044mL，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.070g，65.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.86(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),3.63(s,3H).；LRMS(ES)m/z 228.3(M++1)。
实施例5：合成化合物5，1-肉桂基-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000161
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将(E)-(3-溴基丙-1-烯-1-基)苯(0.139g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，64.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.41～7.39(m,2H),7.35～7.26(m,4H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.89(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),6.67(d,J＝15.8Hz,1H),4.79(dd,J＝6.6,1.0Hz,2H).；LRMS(ES)m/z 330.4(M++1)。
实施例6：合成化合物6，1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000162
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(0.123g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的所需化合物(0.070g，48.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.28(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),7.08(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.25H),6.62(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.18(dd,J＝2.2,2.0Hz,1H),4.58～4.54(m,2H),4.51～4.47(m,2H).；LRMS(ES)m/z 366.1(M++1)。
实施例7：合成化合物7，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-萘-2-基)-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000163
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮(0.175g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.080g，44.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.05-6.61(m,6H),7.48(dd,J＝7.1,0.6Hz,1H),7.34(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.08(s,0.25H),6.79～6.95(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.25H),5.60(s,2H).；LRMS(ES)m/z 382.4(M++1)。
实施例8：合成化合物8，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000171
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(2-溴乙基)-3,5-二甲氧基苯(0.173g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.050g，28.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,2H),7.08(s,0.25H),6.95(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.25H),6.74(t,J＝2.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.37(s,6H).；LRMS(ES)m/z 392.3(M++1)。
实施例9：合成化合物9，1-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000172
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(0.137g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，52.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.82～6.79(m,1H),6.80(s,0.25H),5.31(s,2H),4.41(t,J＝108.0Hz,1H),4.12～4.06(m,4H),3.75～3.69(m,2H),2.10～1.99(m,2H).；LRMS(ES)m/z328.4(M++1)。
实施例10：合成化合物10，1-(2,5-二氟苄基)-4-(5-二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000173
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(0.146g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.080g，50.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61～7.59(m,1H),7.27(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.22～7.18(m,1H),7.10～6.98(m,2H),7.07(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.88(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.81(s,0.25H),5.17(s,2H).；LRMS(ES)m/z 340.3(M++1)。
实施例11：合成化合物11，1-(2-(二乙氨基)乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000181
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-N,N-二乙基乙烷-1-胺氢溴酸盐(0.184g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，75.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.82～6.80(m,1H),6.80(s,0.25H),4.01(t,J＝5.9Hz,2H),2.78～2.74(m,2H),2.56～2.50(m,4H),0.96～0.90(m,6H).；LRMS(ES)m/z 313.4(M++1)。
实施例12：合成化合物12，1-(2-氯苄基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000182
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-2-氯苯(0.145g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，69.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.43～7.40(m,1H),7.34～7.30(m,1H),7.29～7.24(m,3H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.84(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.80(s,0.25H),5.29(s,2H).；LRMS(ES)m/z 338.3(M++1)。
实施例13：合成化合物13，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000183
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(0.158g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.130g，77.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.48～7.42(m,1H),7.29～7.28(m,1H),7.06(s,0.25H),7.03～6.96(m,1H),6.93(s,0.5H),6.90(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),5.14(s,2H).；LRMS(ES)m/z 358.3(M++1)。
实施例14：合成化合物14，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000191
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-3-氟苯(0.133g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，66.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝7.1,0.7Hz,1H),7.38～7.32(m,2H),7.13～7.11(m,1H),7.07(s,0.25H),7.06～7.03(m,2H),6.94(s,0.5H),6.90(dd,J＝13.4,11.4Hz,1H),6.81(s,0.25H),5.19(s,2H).；LRMS(ES)m/z 322.3(M++1)。
实施例15：合成化合物15，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000192
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴乙酸苄酯(0.161g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.47～7.31(m,5H),7.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.92(dd,J＝9.2,7.3Hz,1H),6.81(s,0.25H),5.25(s,2H),4.76(s,2H).；LRMS(ES)m/z 362.3(M++1)。
实施例16：合成化合物16，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基苯甲酸酯
Figure BDA0002913518660000193
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将苯甲酸2-溴乙酯(0.161g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),8.09～8.05(m,2H),7.60～7.56(m,2H),7.48～7.43(m,3H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.82(s,0.25H),4.78～4.68(m,4H).；LRMS(ES)m/z 362.3(M++1)。
实施例17：合成化合物17，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000201
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-2-氟苯(0.133g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，66.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61～7.59(m,1H),7.51(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37～7.34(m,1H),7.28～7.27(m,1H),7.18～7.08(m,2H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.86(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),6.80(s,0.25H),5.18(s,2H).；LRMS(ES)m/z 322.3(M++1)。
实施例18：合成化合物18，1-(2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000202
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-酮(0.189g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.080g，42.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13～8.12(m,1H),7.90～7.86(m,1H),7.65～7.61(m,1H),7.45～7.41(m,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),5.32(s,2H).；LRMS(ES)m/z 400.3(M++1)。
实施例19：合成化合物19，1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000203
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(0.164g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，58.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02～7.97(m,2H),7.54～7.51(m,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(s,0.25H),6.97(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.25H),5.40(s,2H).；LRMS(ES)m/z 366.3(M++1)。
实施例20：合成化合物20，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000211
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮(0.182g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，59.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝7.1,0.7Hz,1H),7.32(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.91(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),6.60(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),5.35(s,2H),3.99(s,3H),3.89(s,3H).；LRMS(ES)m/z 392.4(M++1)。
实施例21：合成化合物21，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000212
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(0.181g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.090g，49.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.95(d,J＝3.0Hz,1H),6.93(s,0.5H),6.91～6.88(m,1H),6.81(s,0.25H),5.36(s,2H),4.47～4.43(m,2H),4.14～4.10(m,2H).；LRMS(ES)m/z 390.3(M++1)。
实施例22：合成化合物22，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000213
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(3-甲氧苯基)乙烷-1-酮(0.161g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝1.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.08(s,0.25H),6.95(s,0.5H),6.93(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.82(s,0.25H),5.43(s,2H),3.87(s,3H).；LRMS(ES)m/z 362.4(M++1)。
实施例23：合成化合物23，1-(2-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000221
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)乙烷-1-酮(0.187g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，58.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝7.1,0.5Hz,1H),7.32～7.26(m,2H),7.08(s,0.25H),6.95(s,0.5H),6.94(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.82(s,0.25H),5.31(s,2H),2.39(s,3H).；LRMS(ES)m/z 398.3(M++1)。
实施例24：合成化合物24，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000222
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙烷-1-酮(0.182g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.130g，70.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.96(d,J＝11.2Hz,1H),6.94(s,0.5H),6.91(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),6.82(s,0.25H),5.38(s,2H),3.97(s,3H),3.80(s,3H).；LRMS(ES)m/z 392.3(M++1)。
实施例25：合成化合物25，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000223
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(4-硝基苯基)乙烷-1-酮(0.172g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.080g，45.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43～8.32(m,2H),8.28～8.13(m,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(s,0.25H),7.01(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.96(s,0.5H),6.83(s,0.25H),5.29(s,2H).；LRMS(ES)m/z 377.3(M++1)。
实施例26：合成化合物26，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(4-硝基苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000231
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-4-硝基苯(0.152g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，61.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28～8.20(m,2H),7.53～7.46(m,3H),7.34～7.28(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.94(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.82(s,0.25H),5.29(s,2H).；LRMS(ES)m/z 349.3(M++1)。
实施例27：合成化合物27，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-乙基丁基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000232
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将3-(溴甲基)戊烷(0.116g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.090g，64.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝7.1,0.6Hz,1H),7.25(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.84(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),6.81(s,0.25H),3.90(d,J＝7.4Hz,2H),1.88～1.85(m,1H),1.40～1.33(m,4H),0.93(t,J＝7.4Hz,6H).；LRMS(ES)m/z 298.4(M++1)。
实施例28：合成化合物28，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-((5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000233
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(0.163g，0.704mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.120g，70.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.99(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.94(s,0.5H),6.82(s,0.25H),5.40(s,2H).；LRMS(ES)m/z 364.3(M++1)。
实施例29：合成化合物29，2-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002913518660000241
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-(4-溴丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.172g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.067g，34.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84～7.82(m,2H),7.72～7.70(m,2H),7.49(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(t,J＝51.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),1.87～1.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 415.5(M++1)。
实施例30：合成化合物30，1-(2,4,5-三氟苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000242
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(0.127g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.029g，17.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝7.2,0.7Hz,1H),7.46～7.40(m,1H),7.27～7.26(m,1H),6.98(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.13(s,2H)；LRMS(ES)m/z 376.4(M++1)。
实施例31：合成化合物31，1-(3-氟苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000243
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-(溴甲基)-3-氟苯(0.106g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.041g，27.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝7.1,0.5Hz,1H),7.36～7.30(m,2H),7.11～7.09(m,1H),7.02～7.00(m,2H),6.85(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.17(s,2H)；LRMS(ES)m/z340.4(M++1)。
实施例32：合成化合物32，1-(2-氟苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000251
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-(溴甲基)-2-氟苯(0.106g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.047g，32.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35～7.29(m,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.16～7.06(m,2H),6.83(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),5.20(s,2H)；LRMS(ES)m/z 340.3(M++1)。
实施例33：合成化合物33，1-(2,5-二氟苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000252
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(0.116g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.050g，32.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.26～7.26(m,1H),7.21～7.17(m,1H),7.09～6.87(m,2H),6.86(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),5.17(d,J＝0.9Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 358.3(M++1)。
实施例34：合成化合物34，1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000253
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(0.131g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.088g，53.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),6.94(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.39(s,2H)；LRMS(ES)m/z 384.3(M++1)。
实施例35：合成化合物35，1-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000261
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙烷-1-酮(0.156g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.084g，45.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.41(s,2H),3.11(s,3H)；LRMS(ES)m/z428.3(M++1)。
实施例36：合成化合物36，1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000262
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.115g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈棕色固体形式的标题化合物(0.118g，76.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝3.8,1.0Hz,1H),7.75(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.27～7.26(m,1H),7.20(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.34(s,2H)；LRMS(ES)m/z 356.3(M++1)。
实施例37：合成化合物37，1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000263
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.135g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈棕色固体形式的标题化合物(0.088g，52.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝4.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝4.1Hz,1H),6.92(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.26(s,2H)；LRMS(ES)m/z 390.3(M++1)。
实施例38：合成化合物38，1-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000274
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.134g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，然后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈棕色固体形式的标题化合物(0.074g，43.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.16(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.44～7.36(m,2H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.27(s,2H)；LRMS(ES)m/z 390.4(M++1)。
实施例39：合成化合物39，2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-1(2H)-基)乙基苯甲酸酯
[步骤1]合成4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000272
在45℃下将2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰肼(10.000g，65.300mmol)、三氟乙酸酐(27.670mL，195.899mmol)及咪唑(13.336g，195.899mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，然后通过将温度降低至室温来完成反应。将水(20mL)置于反应混合物中且搅拌，随后过滤沉淀的固体，然后用水洗涤，然后干燥以获得呈白色固体形式的标题化合物(6.500g，43.1％)。
[步骤2]合成化合物39
Figure BDA0002913518660000273
在0℃下将在步骤1中所制备的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将苯甲酸2-溴乙酯(0.149g，0.649mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.050g，30.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05～7.97(m,1H),7.78～7.60(m,1H),7.59～7.45(m,4H),7.30～7.28(m,1H),6.87(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.72～4.70(m,2H),4.41～4.39(m,2H).；LRMS(ES)m/z380.4(M++1)。
实施例40：合成化合物40，2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000284
在0℃下将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴乙酸苄酯(0.149g，0.649mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.110g，67.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝7.1,0.5Hz,1H),7.41～7.32(m,5H),7.29～7.28(m,1H),6.90(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.76(s,2H)；LRMS(ES)m/z 380.4(M++1)。
实施例41：合成化合物41，1-(2-(萘-2-基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000282
在0℃下将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-(萘-2-基)乙烷-1-酮(0.162g，0.649mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.120g，69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.08～7.85(m,4H),7.70～7.59(m,2H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.61(s,2H).；LRMS(ES)m/z 400.4(M++1)。
实施例42：合成化合物42，1-(2-氧代-2-苯乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000283
在0℃下将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将2-溴-1-苯乙烷-1-酮(0.129g，0.649mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.100g，66.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05～8.03(m,2H),7.70～7.65(m,1H),7.57～7.52(m,2H),7.45(dd,J＝7.1,0.7Hz,1H),7.32(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),6.94(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.46(s,2H).；LRMS(ES)m/z 350.3(M++1)。
实施例43：合成化合物43，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002913518660000291
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.000g，4.692mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.281g，7.038mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30小时。将2-溴乙酸叔丁酯(1.007g，5.161mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(1.300g，84.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),7.31～7.30(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.91(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.81(s,0.25H),4.62(s,2H),1.51(s,9H)；LRMS(ES)m/z328.4(M++1)。
实施例44：合成化合物44，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3-吗啉代-3-氧代-2-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
[步骤1]合成2-苯基乙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000292
在室温下将苯甲醇(3.000g，27.742mmol)、2-苯基乙酰氯(4.289g，27.742mmol)及三乙胺(4.253mL，30.516mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0至10％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(4.400g，70.1％)。
[步骤2]合成3-羟基-2-苯基丙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000293
在室温下将在步骤1中所制备的2-苯基乙酸苄酯(5.300g，23.422mmol)、甲醛(0.774g，25.765mmol)及碳酸钾(3.561g，25.765mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0至30％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(3.400g，56.6％)。
[步骤3]合成3-溴-2-苯基丙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000294
在室温下将在步骤2中所制备的3-羟基-2-苯基丙酸苄酯(2.000g，7.803mmol)、四溴化碳(3.364g，10.144mmol)及三苯基膦(2.661g，10.144mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液两小时。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0至10％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(2.000g，80.3％)。
[步骤4]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸苄酯
Figure BDA0002913518660000301
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.100g，5.161mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.310g，7.741mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌30分钟。将在步骤3中所制备的3-溴-2-苯基丙酸苄酯(1.977g，6.193mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌三小时。将水倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.500g，21.5％)。
[步骤5]合成3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸
Figure BDA0002913518660000302
在室温下将在步骤4中所制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸苄酯(0.500g，1.108mmol)溶解于甲醇(10mL)中，随后向其中缓慢添加10％-Pd/C(0.05mg)，且在与其连接的氢气球存在下在相同温度下搅拌12小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以自其移除固体，随后在减压下自所得滤液移除溶剂，然后在无额外纯化过程的情况下使用所获得的产物(标题化合物，0.400g，100.0％，无色油状物)。
[步骤6]合成化合物44
Figure BDA0002913518660000303
在室温下将在步骤5中所制备的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸(0.290g，0.803mmol)、1,1-二氧化硫代吗啉(0.163g，1.204mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.217g，1.605mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，0.308g，1.605mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.559mL，3.211mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.200g，52.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42～7.37(m,4H),7.30～7.28(m,2H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),6.69(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.67～4.64(m,1H),4.56～4.47(m,2H),4.20(dd,J＝12.8,5.9Hz,1H),3.89～3.80(m,1H),3.70～3.61(m,2H),2.96～2.87(m,2H),2.64～2.59(m,1H),2.01～1.93(m,1H).；LRMS(ES)m/z 479.4(M++1)。
实施例45：合成化合物45，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3-吗啉代-3-氧代-2-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000311
在室温下将3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基丙酸(0.290g，0.803mmol)、吗啉(0.104mL，1.204mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.217g，1.605mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，0.308g，1.605mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.559mL，3.211mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.080g，23.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝7.1,0.5Hz,1H),7.39～7.30(m,5H),7.26(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.80(s,0.25H),6.70(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),4.57～4.48(m,2H),4.24(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),3.80～3.75(m,1H),3.62～3.61(m,1H),3.54～3.42(m,3H),3.40～3.30(m,1H),3.22～3.20(m,1H),3.06～3.03(m,1H).；LRMS(ES)m/z 431.4(M++1)。
实施例46：合成化合物46，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)吡啶-2(1H)-酮
[步骤1]合成2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸
Figure BDA0002913518660000312
在室温下将2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(1.300g，3.972mmol)及三氟乙酸(6.083mL，79.440mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后在无额外纯化过程的情况下使用所获得的产物(标题化合物，1.000g，92.8％，无色油状物)。
[步骤2]合成化合物46
Figure BDA0002913518660000313
在室温下将在步骤1中所制备的2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(0.160g，0.590mmol)、吗啉(0.077mL，0.885mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.159g，1.180mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，0.226g，1.180mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.411mL，2.360mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将水倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至70％)纯化，且浓缩以获得呈无色油状物形式的标题化合物(0.100g，49.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝7.1,0.7Hz,1H),7.28～7.26(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.91(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),6.81(s,0.25H),4.80(s,2H),3.78～3.70(m,4H),3.66～3.62(m,4H).；LRMS(ES)m/z 341.3(M++1)。
实施例47：合成化合物47，1-(2-甲基烯丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000321
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.076g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.071g，57.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.80(s,1H),4.56(s,2H),1.76(s,3H)；LRMS(ES)m/z 286.3(M++1)。
实施例48：合成化合物48，1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000322
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.084g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.090g，69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝7.1,0.5Hz,1H),7.23(dd,J＝2.0,0.5Hz,1H),6.83(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),5.33～5.28(m,1H),4.58(d,J＝7.3Hz,2H),1.80(dd,J＝3.6,0.8Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 300.3(M++1)。
实施例49：合成化合物49，1-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000323
将4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.433mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在0℃下将氢化钠(60.00％，0.026g，0.649mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将溴乙烷(0.061g，0.562mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；己烷/乙酸乙酯＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.022g，19.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 260.2(M++1)。
实施例50：合成化合物50，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000331
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.125g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.110g，69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝3.8,0.9Hz,1H),7.77(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),6.93(t,J＝51.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.35(s,2H)；LRMS(ES)m/z 338.3(M++1)。
实施例51：合成化合物51，1-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000332
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.146g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.085g，48.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.17～8.15(m,1H),7.57(d,J＝11.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.44～7.37(m,2H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(t,J＝51.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),5.27(s,2H)；LRMS(ES)m/z 372.4(M++1)。
实施例52：合成化合物52，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-甲基烯丙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000333
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.061mL，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.067g，53.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),6.91(t,J＝51.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.98(s,1H),4.75(s,1H),4.53(s,2H),1.72(s,3H)；LRMS(ES)m/z268.4(M++1)。
实施例53：合成化合物53，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000341
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-溴-3-甲基丁烷(0.073mL，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌两小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.035g，26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(t,J＝51.6Hz,1H),6.83(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),3.98(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),1.67～1.63(m,3H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 284.4(M++1)。
实施例54：合成化合物54，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000342
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.091g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌1.5小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.026g，19.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(t,J＝51.6Hz,1H),6.82(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),5.35～5.18(m,1H),4.57(d,J＝7.3Hz,2H),1.78(s,6H)；LRMS(ES)m/z 282.4(M++1)。
实施例55：合成化合物55，4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000343
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将溴乙烷(0.066g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌1.5小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.011g，9.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(t,J＝51.6Hz,1H),6.86(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z242.3(M++1)。
实施例56：合成化合物56，1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000351
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.469mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后将氢化钠(60.00％，0.028g，0.704mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌10分钟。将2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙烷-1-酮(0.146g，0.610mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌1.5小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后将水倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化，且浓缩以获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.035g，20.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝4.2Hz,1H),7.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.31(s,1H),6.93(t,J＝51.5Hz,1H),7.04(d,J＝3.9Hz,1H),6.94(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),5.25(s,2H)；LRMS(ES)m/z372.3(M++1)。
实施例57：合成化合物57，(R)-N-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]合成(R)-(2-溴-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002913518660000352
在0℃下将(R)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.000g，4.214mmol)、四溴化碳(2.096g，6.321mmol)及三苯基膦(1.658g，6.321mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，随后在室温下搅拌所得溶液18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁脱水，然后过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，24g柱；乙酸乙酯/己烷＝0至5％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.620g，49.0％)。
[步骤]合成(R)-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002913518660000353
在0℃下将4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.484g，2.272mmol)及氢化钠(60.00％，0.091g，2.272mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后将在步骤1中所制备的(R)-(2-溴-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.620g，2.065mmol)添加至所得溶液中，且在室温下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，随后浓缩物经由柱色谱法(SiO2，12g短柱；乙酸乙酯/己烷＝50至100％，甲醇/二氯甲烷水溶液＝5％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.170g，19.0％)。
[步骤3]合成(R)-1-(2-氨基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002913518660000361
在室温下将在步骤2中所制备的(R)-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g，0.393mmol)及三氟乙酸(0.301mL，3.931mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，随后在相同温度下搅拌所得溶液五小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。在无额外纯化过程的情况下使用标题化合物(0.095g，72.7％，淡黄色固体)。
[步骤4]合成化合物57
Figure BDA0002913518660000362
在0℃下将在步骤3中所制备的(R)-1-(2-氨基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.050g，0.150mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.131mL，0.752mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，随后将三光气(0.036g，0.120mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌。将吗啉(0.016mL，0.181mmol)添加至反应混合物中，且在相同温度下再搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，4g柱；乙酸乙酯/己烷＝60至100％)纯化，且浓缩以获得产物，随后所得产物再次经由色谱法(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.033g，49.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),7.14(d,1H,J＝7.1Hz),7.08-6.80(m,3H),5.28-5.24(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.26(dd,1H,J＝13.8,3.2Hz),3.72-3.67(m,4H),3.41-3.34(m,4H)；LRMS(ES)m/z 446.5(M++1)。
实施例58：合成化合物58，1,1-二氧化(R)-N-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)硫代吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA0002913518660000363
在0℃下将在用于合成化合物57的步骤3中所制备的(R)-1-(2-氨基-2-苯乙基)-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.045g，0.135mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.118mL，0.677mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，随后将三光气(0.032g，0.108mmol)添加至所得溶液中，且在相同温度下搅拌。将1,1-二氧化硫代吗啉(0.022g，0.162mmol)添加至反应混合物中，且在相同温度下再搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，随后用二氯甲烷进行萃取，然后经由塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，然后在减压下浓缩。浓缩物经由柱色谱法(SiO2，4g短柱；乙酸乙酯/己烷＝60至100％)纯化，且浓缩以获得产物，随后所得产物再次经由色谱法(SiO2，4g短柱；甲醇/二氯甲烷＝0至2.5％)纯化，且浓缩以获得呈白色固体形式的标题化合物(0.025g，37.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,1H,J＝5.9Hz),7.34-7.25(m,6H),7.08-6.82(m,2H),5.21-5.16(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.22(dd,1H,J＝13.8,3.4Hz),3.90-3.80(m,4H),2.98-2.95(m,4H)；LRMS(ES)m/z 494.5(M++1)。
测量及分析本发明化合物的活性的方案
<实验例1>鉴定HDAC酶活性抑制(体外)
选择性HDAC6抑制剂对HDAC1抑制的选择性至关重要，该HDAC1抑制的选择性为副作用的原因。为鉴定此作用，相应地研究HDAC1/6酶选择性及细胞选择性(HDAC1：组蛋白乙酰化/HDAC6：微管蛋白乙酰化)。
1.实验方法
通过HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit(Enzolifesciences:BML-AK511)及HDAC6人重组(Calbiochem:382180)测量测试物质的HDAC酶抑制能力。对于HDAC1分析，以100nM、1000nM及10000nM的浓度处理样品。对于HDAC6分析，以0.1nM、1nM、10nM、100nM及1000nM的浓度处理样品。在此类样品处理之后，反应在37℃下持续60分钟，然后用显影剂处理，然后在37℃下经历反应30分钟，随后通过FlexStation3(分子装置)测量荧光强度(Ex 390，Em 460)。
2.实验结果
其结果如以下表2中所示。
如表2中研究HDAC酶活性抑制的结果所示，本发明的1,3,4-噁二唑衍生物表现出极佳的HDAC1/6酶选择性。
[表2]
Figure BDA0002913518660000371
Figure BDA0002913518660000381
如以上表2中所描述，由测试针对HDAC1及HDAC6的活性抑制的结果鉴定，本发明的1,3,4-噁二唑衍生物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐不仅表现出极佳的HDAC6抑制活性，还表现出极佳的HDAC6相对于HDAC1的选择性抑制活性。

Claims (9)

1.由下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，
[式I]
Figure FDA0002913518650000011
其中，
X、Y及Z各自独立地为CR3或N；
L为-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-或单键，其中-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-中的至少一个H可被芳基或杂芳基取代；
R1为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8环烷基、杂环烷基、苄基、芳基、杂芳基或-NR4R5，其中芳基或杂芳基中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6氨基烷基、-C1-C6羟基烷基、-C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、硝基、-CF2H、-CF3、-NR6R7、-C(＝O)-R8或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢、卤素或-C1-C6烷基；
R4至R7各自独立地为H或-C1-C6烷基；且
R8及R9各自独立地为H、OH或-C1-C6烷基。
2.权利要求1的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3或N；
L为-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-或单键，其中-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C4亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C4亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、杂环烷基、苄基、芳基、杂芳基或-NR4R5，其中芳基或杂芳基中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、硝基、-CF3或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢或卤素；
R4至R5各自独立地为-C1-C6烷基；且
R9各自独立地为-C1-C6烷基。
3.权利要求1的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3；
L为-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-或单键，其中-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)O-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-及-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、
Figure FDA0002913518650000021
苄基、苯基、萘基、
Figure FDA0002913518650000022
Figure FDA0002913518650000023
或-NR4R5，其中苯基、萘基、
Figure FDA0002913518650000024
中的至少一个H可被-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、硝基、-CF3或-S(＝O)2-R9取代；
R2为-CF2H或-CF3；
R3为氢；
R4至R5各自独立地为-C1-C4烷基；且
R9各自独立地为-C1-C4烷基。
4.权利要求1的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y及Z各自独立地为CR3；
L为-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-、-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-或单键，其中-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-、-(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-、-(C＝O)NH-(C1-C2亚烷基)-或-O(C＝O)-(C1-C2亚烷基)-中的至少一个H可被芳基取代；
R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、
Figure FDA0002913518650000025
苯基、萘基、
Figure FDA0002913518650000026
Figure FDA0002913518650000027
其中苯基、萘基、
Figure FDA0002913518650000028
Figure FDA0002913518650000029
中的至少一个H可被-C1-C6烷氧基、卤素、硝基或-CF3取代；
R2为-CF2H；且
R3为氢。
5.权利要求1的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中所述由上式I表示的化合物为下表中所述的化合物：
Figure FDA0002913518650000031
Figure FDA0002913518650000041
Figure FDA0002913518650000051
Figure FDA0002913518650000061
6.权利要求5的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，
其中所述由上式I表示的化合物为选自以下的化合物：化合物1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、15、20、21、24、25、26、28、29、43、44、45、50、51、52、53、55、56、57及58。
7.用于预防或治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病为选自以下中的至少一种：传染病；赘生物；内分泌疾病；营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及眼附属器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病；以及畸形或变形及染色体畸变。
9.权利要求1至6中任一项的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与组蛋白去乙酰酶6活性相关的疾病的药物中的用途。
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