CN101522615A - 用作糜蛋白酶抑制剂的插烯酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物及其生理上可接受的盐，其中A和R1至R5如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制糜蛋白酶和可以用作药物。

Description

用作糜蛋白酶抑制剂的插烯酸衍生物
本发明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物，
其中
A是苯环，或
杂芳环，其是5或6个环原子的单环芳族环，含有一个或两个选自N、O和S中的环杂原子，其余的环原子是C，或
杂环基环，其是5或6个环原子的非芳族单环，含有选自N和S(O)n(其中n是0至2的整数)中的1或2个环杂原子，其余的环原子是C，所述杂环基环的环碳原子中的一个任选被羰基取代；
R1是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，杂烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，
-NR’R”，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的C3-7环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C1-6烷基磺酰基，任选取代的C3-7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或
-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基或C1-6烷基羰基；
R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基或C1-6烷氧基；
R3是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基，任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
R4是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基，任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
R5是氢，卤素或C1-6烷基；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环或任选取代的杂环基环；
及其前药和药用盐。
另外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体，含有这些化合物的药物制剂，这些化合物用于生产药物制剂的应用以及用于制备所述中间体的方法。
式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其表达模式严格局限于肥大细胞的亚群(MCT肥大细胞)。只有在肥大细胞活化和脱粒时糜蛋白酶才被活化，这将该酶的活性限制于MCT阳性组织。糜蛋白酶特异地切割许多病理学上相关的底物(Raymond，W.W.，S.W.Ruggles，等；JBC 2003278(36)：34517-34524)，由此它可以活化血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，I11，SCF，胶原酶和降解蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2。该模式使得糜蛋白酶成为关于变应性、炎性和纤维变性疾病的有吸引力的标靶。实际上，使用糜蛋白酶抑制剂的许多成功的动物研究已经证明在特应性动物、血管损伤和动脉粥样硬化中显示功效(Doggrell SA，Wanstall JC加拿大生理药学杂志(Can J Physiol Pharmacol.)2005年2月；83(2)：123-30；Lindstedt KA，Kovanen PT.当代脂醇评论(Curr Opin Lipidol.)2004年10月；15(5)：567-73；Reed CE，Kita H.J变态临床免疫学(Allergy ClinImmunol.)2004年11月；114(5)：997-1008；Takai S，等，欧洲药学杂志(EurJ Pharmacol.)2004年10月6；501(1-3)：1-8；Takai S，等，药物科学趋势(Trends Pharmacol Sci.)2004年10月；25(10)：518-22；Takai S，Miyazaki M.当代血管药学(Curr Vasc Pharmacol.)2003年6月；1(2)：217-24)。
因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中显示出有效的治疗方式：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，伤口愈合(在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡)。
本发明提供新的式(I)化合物，其为糜蛋白酶抑制剂。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤”是指氟，氯，溴和碘，优选氯和氟。
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，是指具有1至6个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。更优选C1-4烷基。
术语“杂烷基”是指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C1-6烷基：硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。该术语进一步例举为诸如2-羟基乙基，全氟甲基的基团。优选被一个羟基或1至3个相同或不同卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“C3-7环烷基”，单独或与其它基团组合，是指3至7个环碳的饱和一价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C2-6链烯基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含烯键的直链或支链烃基，如例如乙烯基，2-丙烯基。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含三键的直链或支链烃基，如例如乙炔基，2-丙炔基。
术语“C0-6亚烷基”是指一个键或1至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。C0亚烷基是指一个键。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，是指苯基或萘基，优选苯基。
术语“杂环基”，单独或与其它基团组合，是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。
术语＂杂芳基＂是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单-或二-环基团，其含有一个、两个、或三个选自N，O和S的环杂原子，其余环原子是C。优选地，杂芳基的连接点将在芳环上。
术语“任选取代的芳基”，“任选取代的杂芳基”，“任选取代的杂环基”和“任选取代的C3-7环烷基”分别是指任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基和C3-7环烷基：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基和杂烷基。
以上给出定义的这些化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。该药用盐的实例有式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语＂药用盐＂是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可以进一步与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。优选上述酸加成盐。
＂任选的＂或＂任选地＂是指随后描述的事件或情况可能但不必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必须存在，并且该描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基没有被烷基取代的情形。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的、通常安全的、非毒性的和在生物学和其它方面都不是不合需要的赋形剂，并且包括对于兽医应用和人类药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种和超过一种该赋形剂。
具有相同分子式但是在它们原子的键合性质和顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而非可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同基团键合，一对对映体是可能的。对映体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法则描述，或者通过其中分子使偏振光平面旋转的方式描述并且命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指出，说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名意欲包括其两种单独的对映体和混合物，外消旋的或其它，以及单独的差向异构体及其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域公知(参见＂高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)＂的第4章中的讨论，第4版J.March，JohnWiley&Sons，纽约，1992)。
尽管以上描述了本发明的最广泛定义，优选具有某些基团的式(I)化合物。
在式(I)的化合物中，
Figure A200780037681D00131
优选为
Figure A200780037681D00132
Figure A200780037681D00133
或
Figure A200780037681D00141
更优选为(a)，(d)，(e)或(f)，再更优选为(a)，(e)或(f)，并且特别优选(a)。
在式(I)的化合物中，R3优选为C1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳基C1-6烷基或任选取代的杂芳基C1-6烷基，更优选R3是C1-6烷基，被1至3个氟原子任选取代的苯基，被1至3个氟原子任选取代的杂芳基，其中杂芳基是含有1或2个环氮原子的5或6个环原子的单环芳族基团或苯基C1-6烷基，并且R3特别为苯基。
在式(I)的化合物中，R1优选为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳基磺酰基和任选取代的杂芳基磺酰基或-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢或C1-6烷基羰基。更优选R1是C1-6烷基，-(C2-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，甲酰基，乙酰基，芳基羰基，其中芳基任选被1或2个全氟甲基取代，和芳基磺酰基或-(C2-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢或乙酰基。再更优选R1是2-氨基乙基，2-乙酰基氨基乙基，2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)乙基，2-乙酰基氨基-2，2-二甲基乙基，甲基，异丙基或2-羟基乙基。特别是，R1是甲基，2-乙酰基氨基乙基，2-乙酰基氨基-2，2-二甲基乙基或2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)乙基。
在式(I)的化合物中，R2，R2’和R2”优选独立地为氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。更优选R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。再更优选R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。特别是，R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，氟或甲基。
在式(I)的化合物中，R4优选为氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基或任选取代的芳基C1-6烷基；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环。更优选R4是C1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-6烷基，并且R5是卤素或C1-6烷基。特别是，R4是苯基或4-甲基苯基，并且R5是甲基。
本发明的优选化合物是式(I)的化合物，其是
N-(2-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺，
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺or
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-N-甲基-甲酰胺。
本发明的化合物可以例如由下面所述的通用合成程序制备：
通用合成程序
I)式(I)化合物，其中是
Figure A200780037681D00162
(其中R1，R2，R2’和R2“如上定义)可以根据下面的方案1制备：
方案1
Figure A200780037681D00163
R3，R4和R5如上定义。Ar是并且Ar’是其中R1，R2，R2’和R2“如上定义。
二酮II(以酮和烯醇形式的平衡态存在)，醛III和芳族化合物IV偶合为插烯酸I可以在溶剂如CH3CN或酸如含碳酸，例如甲酸或优选乙酸中，在22℃-100℃范围内的温度，优选在22℃，进行1-20h。
II)式(I)的化合物，其中
Figure A200780037681D00166
是
Figure A200780037681D00167
或
(其中R1，R2，R2’和R2“如上定义)可以根据下面的方案2制备：
方案2
Figure A200780037681D00171
R3，R4和R5如上定义。Ar是
Figure A200780037681D00172
或
Figure A200780037681D00173
并且Ar’是或，其中R1，R2，R2’和R2“如上定义。
芳族化合物Ar IV如2-卤素取代的萘基衍生物或苯并噻吩衍生物可以在2位被烷基锂试剂如正丁基锂在下面的条件下锂化：在溶剂如乙醚或优选四氢呋喃中，在-100℃至60℃，优选在-80℃。得到的锂化中间体可以与醛III在-80℃至22℃反应，得到醇V。
醇V可以与二酮II在下面的条件下反应：在含碳酸如乙酸或优选三氟乙酸存在下，在溶剂如乙醚或优选二氯甲烷中，在22℃-50℃范围内的温度，优选在22℃反应1-20h，以提供插烯酸I。
III)式II的原料可以根据下面的方案3制备：
方案3
Figure A200780037681D00176
R4和R5如上定义。
通过使用草酰氯或优选亚硫酰二氯的标准方法，可以将酸VI转化成酰氯，得到酰氯VII。酰氯可以在下面的条件下与乙氧基乙炔反应：在碱如烷基胺，优选三乙胺存在下，在溶剂如醚，优选二乙醚中，在0℃-40℃，优选在40℃，得到乙基酯VIII。乙基酯VIII的水解可以用强无机酸，优选盐酸在下面的条件下进行：在溶剂如醚，优选四氢呋喃中，在0℃-60℃，优选在22℃，得到二酮II。
式II的原料可以根据下面的参考文献制备。
1)Brand，Stephen等，Organic Letters(2003)，5(13)，2343-2346。
IV)式III的原料都是可商购的。
V)大多数式IV的芳族化合物是可商购的，或可以由技术人员使用他或她的公知常识制备。式IV的化合物也可以根据下列参考文献制备：
2)Kreighbaum，William E.等，J.Med.Chem.(1980)，23(3)，285-9。
3)Yang，Shyh-Chyun等，Indian Journal of Chemistry，Section B：OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry(1999)，38B(8)，897-904。
4)Tsuchiya，Michihiro等，international patent application，WO8200032(1982)。
5)Hengartner，Urs等，Journal of Organic Chemistry(1979)，44(22)，3741-7。
6)Somei，Masanori等，Heterocycles(1992)，33(1)，77-80。
VI)式VI的原料都是可商购的。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。这些化合物因此抑制血管紧张素II，内皮缩血管肽，TGFb，I11，SCF，胶原酶的活化和蛋白质如凝血酶，FN，APO A1，2的降解。它们因此可以用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病，如变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血(critical limb ischemia)，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
预防和/或治疗变应性、炎性或纤维变性疾病，特别是动脉粥样化血栓形成或哮喘，是优选的适应症。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用赋形剂。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病的治疗活性物质，具体地作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。
本发明还涉及如上所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗变应性、炎性和/或纤维变性疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。该药物包含如上所述的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体以及用于制备该中间体的方法。
本发明化合物对糜蛋白酶的抑制可以通过下文所述的肽底物测定来证明。
对于糜蛋白酶的底物，选择含有4氨基酸肽AAPF作为胰凝乳蛋白酶样化合物的标准底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素]；Lockhart BE，等，“重组人肥大细胞糜蛋白酶：一种在毕赤酵母(Pichiapastoris)中表达和纯化高活性酶的改进方法.”生物技术应用生物化学(Biotechnol Appl Biochem)。作为中间出版物，2004年5月26日作为原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95％的纯度合成该肽)。从Calbiochem(Merck生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚，USA)获得从人皮肤肥大细胞纯化的糜蛋白酶。该测定缓冲液是0.15M NaCl，0.05M，TrisHCl，0.05％ CHAPS(3-[(3-胆(Chol)酰氨基丙基)-二甲基氨基]-1-丙烷磺酸盐)，0.1mg/ml肝素(肝素钠，Sigma，猪肠粘膜)，0.02mM AAPF-底物，1nM糜蛋白酶，pH 7.4。该测定在96-孔板(Packard Optiplate)中进行，室温下使用0.05ml体积。通过来自从底物释放的游离7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激发/发射)下荧光增加的初始速率来指示糜蛋白酶活性。在与糜蛋白酶在室温下在没有AAPF-底物的测定缓冲液中预温育30分钟后读取抑制性化合物的抑制活性。然后通过加入指示浓度的AAPF-底物来开始测定。
本发明活性化合物的IC50值优选地总计约1000至1nM，特别是约50至1nM。
 
实施例 IC50(nM)
实施例3 27
实施例6 34
实施例10 25
实施例13 8
式(I)化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们可以例如如下给药：例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂的形式直肠给药，例如以注射液或混悬剂或输注液形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐、任选地与其它治疗上有价值的物质组合，与适当的非毒性的、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常用药物辅剂(如果需要)一起制成盖仑制剂给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，也有有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适当的载体物质例如有水，多元醇，蔗糖，转化糖。用于注射液的适当的载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑常规的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
取决于待控制的疾病，患者的年龄和个体状况和给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽范围内改变，并且当然可以在每个具体病例中适合于个体要求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、特别是约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以以一个或数个日剂量单位，例如以1至3个日剂量单位给药所述化合物。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选地1-100mg的式(I)化合物。
实施例
下列实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制其范围。
通用程序A：二酮II的制备
A1.将酸VI(30毫摩尔)在甲苯(10ml)中的混合物用亚硫酰二氯(90毫摩尔)处理，并且加热回流约1h，直到气体逸出停止。将混合物蒸发至干燥，得到酰氯VII，其在没有进一步纯化下使用。
A2.向酰氯VII(30毫摩尔)和乙氧基乙炔(40％己烷溶液，60毫摩尔)在二乙醚(70ml)中的搅拌溶液中，于22℃，加入三乙胺(50毫摩尔)，并且在回流温度继续搅拌20h。过滤悬浮液，蒸发滤液，并且将剩余物由二氧化硅色谱纯化，得到乙基酯VIII。
A3.将乙基酯VIII(2毫摩尔)和盐酸水溶液(25％，1.5ml)在四氢呋喃(2ml)中的混合物于22℃搅拌16h。蒸发混合物，并且将剩余物在盐酸水溶液(1N)和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥蒸发，并且由二氧化硅色谱纯化，得到二酮II。
通用程序B：醇V的制备
向2-溴萘衍生物(10毫摩尔)或苯并噻吩衍生物(10毫摩尔)在四氢呋喃(150ml)中的溶液中，于-78℃加入正丁基锂(1.6M的正己烷溶液，11毫摩尔)，并且于-78℃继续搅拌1h(在苯并噻吩衍生物的情况下，于22℃继续搅拌，接着冷却至-78℃)。将混合物用醛III(10毫摩尔)在四氢呋喃(20ml)中的溶液处理，并且继续搅拌30min。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥蒸发，并且剩余物由二氧化硅色谱纯化，得到醇V。
通用程序C：二酮II、醛III和芳族化合物如吲哚IV的偶合
将二酮II(1毫摩尔)，醛III(1.3毫摩尔)和吲哚IV(1毫摩尔)在乙酸(4ml)中的溶液于22℃搅拌16h。过滤悬浮液，并且剩余物用戊烷洗涤。如果没有发生沉淀，将溶液由制备HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化，得到插烯酸I。
通用程序D：二酮II和醇V的偶合
二酮II(0.2毫摩尔)和醇V(0.2毫摩尔)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.4毫摩尔)，并且于22℃继续搅拌6h。蒸发悬浮液，并且剩余物用正戊烷洗涤。如果没有发生沉淀，将溶液由制备HPLC(RP-18，CH3CN/H2O，梯度)纯化，得到插烯酸I。
实施例1
N-(2-{2-[(2-羟基-3-异丁基-3-甲基-4-氧代-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
Figure A200780037681D00231
1.1.使用通用程序A，将2，4-二甲基-戊酸转化为2-异丁基-2-甲基-环丁烷-1，3-二酮，以褐色油状物的形式获得。MS：153.4([M-H]-)。
1.2.将1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙胺(2毫摩尔，根据文献2制备)和乙酸酐(2.2毫摩尔)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用三乙胺(6毫摩尔)处理，并且于22℃搅拌混合物18h。将混合物用盐酸水溶液(1N)洗涤，将有机层干燥并且蒸发，得到N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，为微褐色固体。MS：243.2([M-H]-)。
1.3.使用通用程序C，2-异丁基-2-甲基-环丁烷-1，3-二酮与苯甲醛和N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，得到N-(2-{2-[(2-羟基-3-异丁基-3-甲基-4-氧代-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，为淡褐色固体。MS：485.6([M-H]-)。
实施例2
N-(2-{2-[(3-苄基-2-羟基-3-甲基-4-氧代-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
Figure A200780037681D00232
使用通用程序C，2-苄基-2-甲基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(来自实施例1.2)反应，得到标题化合物，为红色固体。MS：519.5([M-H]-)。
实施例3
N-(2-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(来自实施例1.2)反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：505.5([M-H]-)。
实施例4
N-(2-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
Figure A200780037681D00242
4.1.使用通用程序A，将2-对甲苯基-丙酸转化为2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮，以褐色油状物的形式获得。MS：187.4([M-H]-)。
4.2.使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮与苯甲醛和N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(来自实施例1.2)反应，得到N-(2-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，为淡黄色固体。MS：519.5([M-H]-)。
实施例5
N-[2-(2-{[3-(4-氯-苯基)-2-羟基-3-甲基-4-氧代-环丁-1-烯基]-苯基-甲基}-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺
5.1.使用通用程序A，将2-(4-氯-苯基)-丙酸转化为2-(4-氯-苯基)-2-甲基-环丁烷-1，3-二酮，以褐色油状物的形式获得。MS：206.9([M-H]-)。
5.2.使用通用程序C，2-(4-氯-苯基)-2-甲基-环丁烷-1，3-二酮与苯甲醛和N-[1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(来自实施例1.2)反应，得到N-[2-(2-{[3-(4-氯-苯基)-2-羟基-3-甲基-4-氧代-环丁-1-烯基]-苯基-甲基}-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺，为淡黄色固体。MS：539.5([M-H]-)。
实施例6
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00252
使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和3-甲基-1H-吲哚反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：392.3([M-H]-)。
实施例7
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和3，5-二甲基-1H-吲哚(文献3)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：406.5([M-H]-)。
实施例8
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和3，6-二甲基-1H-吲哚(文献4)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：406.4([M-H]-)。
实施例9
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00262
使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-1H-吲哚反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：410.3([M-H]-)。
实施例10
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺
10.1.向6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(0.96g，文献5)在乙醇(30ml)中的溶液中，于22℃，加入胲基盐酸盐(0.46g)和乙酸钠(0.54g)，并且搅拌混合物3h。蒸发混合物，并且将剩余物用水和二氯甲烷/正庚烷(1:1)研磨且干燥，得到6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛肟(0.96g)，为粉红色固体。MS：175.3([M+H]+)。
10.2.向6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛肟(0.66g)和NiCl2·6H2O(0.97g)在甲醇(60ml)中的混合物中，于22℃，分份加入硼氢化钠(3.04g)。过滤悬浮液，并且蒸发滤液。将剩余物在NH3水溶液(1％)和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并且蒸发，得到粗制的C-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲胺，为黄色半固体(0.68g)。
10.3.向C-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲胺(0.24g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，加入乙酸酐(0.14ml)和吡啶(0.13ml)，并且于22℃继续搅拌20min。将混合物用HCl水溶液(1N)洗涤，干燥并且蒸发有机层。剩余物由使用二氯甲烷/甲醇(70:1)的二氧化硅色谱纯化，得到N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺，为无色泡沫(0.15g)。MS：203.1([M+H]+)。
10.4.使用通用程序C，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯甲醛和N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺反应，得到N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺，为淡红色固体。MS：463.4([M-H]-)。
实施例11
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和3-甲基-1H-吲哚反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：406.6([M-H]-)。
实施例12
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00281
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和3，5-二甲基-1H-吲哚(文献3)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：420.5([M-H]-)。
实施例13
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和3，6-二甲基-1H-吲哚(文献4)反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：420.5([M-H]-)。
实施例14
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00283
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-1H-吲哚反应，得到标题化合物，为红色固体。MS：424.5([M-H]-)。
实施例15
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和N-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(文献6)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：463.4([M-H]-)。
实施例16
N-{6-氯-2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺
Figure A200780037681D00292
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和N-(6-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(由C-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲胺，通过根据实施例1.2的酰化制备)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：497.3([M-H]-)。
实施例17
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺
Figure A200780037681D00301
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和N-(7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(由7-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，根据实施例10.1-10.3制备)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：477.4([M-H]-)。
实施例18
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺
Figure A200780037681D00302
使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(来自实施例10.3)反应，得到标题化合物，为淡红色固体。MS：477.3([M-H]-)。
实施例19
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-N-甲基-甲酰胺
19.1.向6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(0.96g，文献5)在甲醇(15ml)中的悬浮液中，于22℃，加入乙酸(1.7ml)和甲胺在四氢呋喃(2M，12.0ml)中的溶液。在搅拌1h后，分5份加入氰基硼氢化钠(0.76g)，并且继续搅拌2h。蒸发混合物，并且将剩余物在盐酸水溶液(1N)和二氯甲烷之间分配。使用氢氧化钠，将水层的pH调节至14，接着用二氯甲烷萃取。将有机层干燥且蒸发，得到粗制的甲基-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺。
19.2.向粗制的甲基-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(87mg)在乙腈(1ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(0.25ml)和甲酸(4-硝基苯基)酯(90mg)，并且继续搅拌3h。将混合物用甲醇稀释，蒸发乙酸，并且剩余物由使用正庚烷/AcOEt(1:1)的二氧化硅色谱纯化，得到N-甲基-N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-甲酰胺，为无色油状物。MS：202.9([M]+)。
19.3.使用通用程序C，2-甲基-2-对甲苯基-环丁烷-1，3-二酮(来自实施例4.1)与苯甲醛和N-甲基-N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-甲酰胺反应，得到标题化合物，为红色固体。MS：476.6([M-H]-)。
实施例20
3-羟基-4-甲基-2-(萘-2-基-苯基-甲基)-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00311
20.1.使用通用程序B，2-溴萘与苯甲醛反应，得到萘-2-基-苯基-甲醇，为无色固体。
20.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与萘-2-基-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：389.5([M-H]-)。
实施例21
3-羟基-2-[(6-甲氧基-萘-2-基)-苯基-甲基]-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00312
21.1.使用通用程序B，2-溴-6-甲氧基-萘与苯甲醛反应，得到(6-甲氧基-萘-2-基)-苯基-甲醇，为无色固体。
21.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(6-甲氧基-萘-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：419.3([M-H]-)。
实施例22
2-(苯并[b]噻吩-2-基-苯基-甲基)-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00321
22.1.使用通用程序B，苯并[b]噻吩与苯甲醛反应，得到苯并[b]噻吩-2-基-苯基-甲醇，为无色固体。MS：223.1([M+H-H2O]+)。
22.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与苯并[b]噻吩-2-基-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：395.3([M-H]-)。
实施例23
2-[(3，5-二甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00322
23.1.使用通用程序B，3，5-二甲基-苯并[b]噻吩与苯甲醛反应，得到(3，5-二甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇，为无色油状物。MS：251.4([M+H-H2O]+)。
23.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(3，5-二甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：423.5([M-H]-)。
实施例24
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00331
24.1.使用通用程序B，3-甲基-苯并[b]噻吩与苯甲醛反应，得到(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇，为淡黄色固体。MS：236.8([M+H-H2O]+)。
24.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：409.5([M-H]-)。
实施例25
2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮
Figure A200780037681D00332
25.1.使用通用程序B，5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩与苯甲醛，得到(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，为淡黄色油状物。MS：255.3([M+H-H2O]+)。
25.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：427.5([M-H]-)。
实施例26
3-羟基-4-甲基-2-[(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮
26.1.使用通用程序B，5-甲基-苯并[b]噻吩与苯甲醛反应，得到(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇，为无色固体。MS：237.1([M+H-H2O]+)。
26.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：409.3([M-H]-)。
实施例27
3-羟基-4-甲基-2-[(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮
27.1.使用通用程序B，6-甲基-苯并[b]噻吩与苯甲醛，得到(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，为灰白色固体。MS：236.9([M+H-H2O]+)。
27.2.使用通用程序D，2-甲基-2-苯基-环丁烷-1，3-二酮(文献1)与(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基-甲醇反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：409.3([M-H]-)。
实施例A
含有下列组分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制备：
 
组分 每片
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
无水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分筛分和与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将该颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并压制，获得分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列组分的胶囊：
 
组分 每胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将各组分筛分和混合，并装填到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
 
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量调节至pH 5.0
注射液用水 添加至1.0ml
将活性组分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以以常规方式制备含有下列组分的软明胶胶囊：
 
胶囊内容物
式(I)的化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物的重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性组分溶解在其它组分的温热熔融体中，将混合物过滤到适当大小的软明胶胶囊中。将过滤的软明胶胶囊按照通常步骤处理。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列组分的小药囊：
 
式(I)的化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
调味添加剂 1.0mg
将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将该颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并过滤到小药囊中。

Claims (26)

1.式(I)的化合物
Figure A200780037681C00021
其中
A是苯环，或
杂芳环，其是5或6个环原子的单环芳族环，含有一个或两个选自N、O和S中的环杂原子，其余的环原子是C，或杂环基环，其是5或6个环原子的非芳族单环，含有选自N和S(O)n(其中n是0至2的整数)中的1或2个环杂原子，其余的环原子是C，所述杂环基环的环碳原子中的一个任选被羰基替代；R1是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，杂烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的C3-7环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C1-6烷基磺酰基，任选取代的C3-7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或
-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基或C1-6烷基羰基；
R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基或C1-6烷氧基；
R3是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基，任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
R4是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基，任选取代的芳基C1-6烷基，任选取代的杂芳基C1-6烷基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
R5是氢，卤素或C1-6烷基；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环或任选取代的杂环基环；
及其前药和药用盐；
其中，除非另外指明，
术语“杂烷基”是指被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基和单-或二-C1-6烷基氨基；
术语“芳基”是指苯基或萘基；
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的具有至少一个芳环的单环或二环，所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O、和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是所述杂芳基基团的连接点将在芳环上；
术语“杂环基”是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一或两个环原子是选自N、O、或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C；
术语“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的C3-7环烷基”分别是指任选被一个或多个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基和C3-7环烷基，所述取代基独立地选自：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基和杂烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure A200780037681C00041
是
Figure A200780037681C00042
Figure A200780037681C00043
或
Figure A200780037681C00044
3.根据权利要求1和2中任何一项所述的化合物，其中
Figure A200780037681C00045
是
Figure A200780037681C00046
或
Figure A200780037681C00047
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中
Figure A200780037681C00051
是
Figure A200780037681C00052
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中R3是C1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳基C1-6烷基或任选取代的杂芳基C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的化合物，其中R3是C1-6烷基，被1至3个氟原子任选取代的苯基，被1至3个氟原子任选取代的杂芳基，其中杂芳基是含有1或2个环氮原子的5或6个环原子的单环芳族基团，或苯基C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物，其中R3是苯基。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的化合物，其中R1是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳基磺酰基和任选取代的杂芳基磺酰基或-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢或C1-6烷基羰基。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，-(C2-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自：氢，甲酰基，乙酰基，芳基羰基，其中芳基任选被1或2个全氟甲基取代，和芳基磺酰基或-(C2-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢或乙酰基。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的化合物，其中R1是2-氨基乙基，2-乙酰基氨基乙基，2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)乙基，2-乙酰基氨基-2，2-二甲基乙基，甲基，异丙基或2-羟基乙基。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物，其中R1是甲基，2-乙酰基氨基乙基，2-乙酰基氨基-2，2-二甲基乙基或2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)乙基。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的化合物，其中R2，R2’和R2”独立地是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的化合物，其中R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
14.根据权利要求1至13中任何一项所述的化合物，其中R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。
15.根据权利要求1至14中任何一项所述的化合物，其中R2，R2’和R2”中的两个是氢，并且另一个是氢，氟或甲基。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的化合物，其中
R4是氢，C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基或任选取代的芳基C1-6烷基；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的化合物，其中
R4是C1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-6烷基，并且
R5是卤素或C1-6烷基。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的化合物，其中
R4是苯基或4-甲基苯基，并且
R5是甲基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其是
N-(2-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-苯基-环丁-2-烯酮，
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺，
3-羟基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(3，6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-3-羟基-4-甲基-4-对甲苯基-环丁-2-烯酮，
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙酰胺，或
N-{2-[(2-羟基-3-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-环丁-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-N-甲基-甲酰胺。
20.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其中是
Figure A200780037681C00072
该方法包括：将式(II)的化合物，
Figure A200780037681C00073
式(III)的化合物，
和式(IV)的化合物偶合的步骤，
Figure A200780037681C00081
其中R1，R2，R2’和R2“，R3，R4和R5如权利要求1中定义。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物和药用赋形剂。
22.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防动脉粥样硬化形成或哮喘的治疗活性物质。
24.根据权利要求1至19中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗与糜蛋白酶相关的疾病。
25.根据权利要求23所述的用途，所述的疾病是动脉粥样硬化形成或哮喘。
26.如上定义的本发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的本发明。
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