TWI337864B - Novel vinylogous acids derivatives ii - Google Patents

Description

1337864 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)之新穎插烯酸衍生物： R3 R1 H0

R5 0 (I)

其中 A 為笨環，或 雜芳環，其為具有5或6個環原子之單環芳環，含有i 或2個選自N、〇及S之環雜原子，剩餘環原子為 C，或 雜環基環，其為具有5或6個環原子之非芳族單環狀 環’含有^個選自NM(0)n(其中〇為〇至2之整數） 之環雜原子，剩餘環原子為C，該雜環基環之環碳 原子中之一者視情況經羰基置換； R1為氫、齒素、石肖基、氰基、胺基、Ci6烧基、雜烧 基、〇：3.7環烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、羥基、^ 6烷 氧基、 N6 70 NR R 、-(C〇_6伸烷基）_nr’r’’，其中R，及RM係獨立 地選自由以下各基組成之群：H、Cl.6烧基、雜烧 基甲醯基、CN6院基幾基、視情況經取代之Cw環 烧基幾基、視情況經取代之芳基m基、視情況經取 125256.doc 1337864 代之雜芳基羰基、視情況經取代之雜環基幾基、Cl_6 烷基磺醯基、視情況經取代之c3.7環烷基磺醯基、 視情況經取代之芳基績酿基、視情；兄經取代之雜芳 基磺醯基及視情況經取代之雜環基續醯基，或 -(C〇-6伸烧基）-0R|，其中R’為氫' cN6烷基、雜烷 基、甲醯基或CN6烷基羰基； R、R·2及R2係獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、 經單或：C〗_6烷基取代之胺基、Cw烷基、c2.6烯基、C2.6 炔基、雜烷基、羥基或Cw烷氧基； R3為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二CN6燒 基取代之胺基、Cu6烷基、C2·6烯基、c2_6炔基、雜 烷基、羥基、Cl·6烷氧基、視情況經取代之c37環炫 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之C3_7 環烷基Cw烷基、視情況經取代之芳基cN6烷基 '視 情況經取代之雜芳基C丨·6烷基或視情況經取代之雜 環基Cm烷基； R4為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二CN6烷 基取代之基、Ci·6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、雜 烷基、羥基、Cw烷氧基、視情況經取代之c3.7環烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之c3.7 環烷基Ct.6烷基、視情況經取代之芳基Cl_6烷基、視 情況經取代之雜芳基c丨.6烷基或視情況經取代之雜 125256.doc 續基C 1 _ 6院基； R為鼠、鹵素或C〗·6燒基；或 R4及R5連同其所連接之磁盾工 ,y , 厌原子一起形成視情況經取代之 C3-7環烧基環或視情況經取代之雜環基環； 及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。 此外’本發明係關於-種製造上述化合物之方法及中間 物’含有該等化合物之醫藥製劑，該等化合物用於製造醫 藥製劑之用途以及一種製造中間物之方法。 【先前技術】 式⑴化合物抑制凝乳酶。凝乳酶為具有嚴格侷限為肥大 細胞（MCT&大細胞）子群之表現模式的絲胺酸蛋白酶。凝 乳酶僅經對MCT陽性組織限制酶活性之肥大細胞活化及去 顆粒作用而活化。特定而言，凝乳酶分裂大量病理學相關 受質（Raymond，W· W.，S. W· Ruggles，等人；JBC 2003 278(36): 34517-34524)，藉此其可活化血管收縮素π、内 皮素、TGFb、111、SCF、膠原酶及降解蛋白質（如凝血 酶、FN、APO Al，2)。此模式使凝乳酶成為引人注目之用 於過敏性、發炎性及纖維變性疾病的目標。實務上’對凝 乳酶抑制劑之大量成功動物研究已證明在異位性動物、血 管損傷及動脈粥狀硬化中之功效（D〇ggrell S a，Wanstall Jc

Can J Physiol Pharmacol. 2005 年 2 月；83(2):123-30 ; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol· 2004年 l〇 月 ’ 15(5):567-73; Reed CE，Kita H.J Allergy Clin Immunol· 2004 年 11 月；114(5):997-1008; Takai S 等人， I25256.doc 1337864

Eur J Pharmacol. 2004^ l〇^ 6a ； 501 (1-3): 1-8; Takai S » 等人，Trends Pharmac〇1 % 2〇〇4 年 1〇月；25(i 叶 5im S，Miyazaki M. Curr Vase Pharmacol. 2003 年 6月； 1(2):217-24) 〇 因此，抑制凝乳酶在以下疾病令表現出適用形態：過敏 症、哮喘、周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈 粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心 室肥厚、缺血再灌注損冑、心肌症、再狹窄、類風濕性關 節炎、糖尿病性腎病變、大腸急躁症、克羅恩氏病…額 disease)、創傷癒合（糖尿病/cu中之灼傷/潰瘍）。 【發明内容】 本發明提供式（I)之新賴化合物，其係凝乳酶抑制劑。 除非另有指示，否則闡明以下定義以說明且定義用以描 述本文中本發明之各種術語的含義及範疇。 術語"i素"或"函基"意謂氟、氣、溴及碘，其中氣及氟 係較佳。 術語"Cw烷基"（單獨或與其他基團組合）意謂具有！至6 個碳原子之支鏈或直鏈單價烷基。此術語進一步例示為諸 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基:第 二丁基之基圍。Cl _4烧基為更佳。 術語”雜烷基”意謂經一或多個獨立地選自由以下各美組 成之群的取代基取代之Cl_0烷基：硝基、羥基、齒素 基、Cw烷氧基、甲醯基、Ci 0烷基羰基、羧基、Cm烷硫 基、Cm烷基亞磺醯基、Cl·6烷基磺醯基、胺基及經單6或: 125256.doc 1337864 c 1 ·6烷基取代之胺基。此術語進一步例示為諸如2_羥乙 基、全氟甲基之基團。以經1個羥基或i至3個相同或不同 • 之齒素原子取代之C丨· 6燒基為較佳。 . 術語"C3_7環烷基’’（單獨或與其他基團組合）意謂具有3至 ' 7個環碳之飽和單價環烴基，例如環丙基、環丁基、環己 基。 術浯C !—烧氧基"（單獨或與其他基團組合）意謂基團R，_ 鲁 0- ’其中R，為Cl.6烷基。 術語"C2·6烯基"（單獨或與其他基團組合）意謂包含烯鍵 之具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基，諸如乙烯基、 2-丙烯基。 術π C2_6炔基"（單獨或與其他基團組合）意謂包含參鍵 之具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基，諸如乙快基、 2-丙炔基。 術浯cQ_6伸烷基"意謂一鍵或具有】至6個碳原子之直鏈 _ <支鍵一價飽和脂族烴基。C〇伸炫基意謂一鍵。 「 ^基（單獨或與其他基團組合）意謂苯基或萘基， 較佳為苯基。 B紆。雜％基（單獨或與其他基團組合）意謂具有3至8個 %原子之非芳族單環或雙環基，其中1或2個環原子為選自 〇3ts(Q)n(其中n為0至2之整數）之雜原+，剩餘之環原 子為C。 術語"雜若其，，土 a > 局不方基忍明具有至少—個芳環之具有5至！2個環 '早¥或雙壤基，其含有1、2或3個選自！^、〇及8之 125256.doc 10 1337864 環雜原子剩餘環原子為c。雜芳基之連接點將較佳在芳 環上。 術語”視情況經取代之芳基"、”視情況經取代之雜芳基”、

，，視情況經取代之雜環基”及"視情況經取代之c”環：基" 分別意謂視情況經-或多個獨立地選自由以下各基組成之 群的取代基取代之芳基、雜芳基 '雜環基及C”環院基： 齒Ί基、氛基、胺基、C| 6烧基、C26g、块 基、沒基、Cl·6院氧基、經單或二基取代之胺基及雜 烷基。 對於上文給出定義之化學I團之較佳基團為在實例中特 別例示之基團。 式（I)化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫 藥學上可接受之鹽的實例為式⑴化合物與生理學相容之無 機酸（諸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）或與有機酸（諸如'甲 炫續酸、對甲苯石黃酸、乙酸、乳酸、三a乙酸、棒樣酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸）所 形成之鹽。術語，，醫藥學上可接受之鹽”係指該等鹽。其中 存在COOH基之式⑴化合物可進一步與驗形成鹽。該等鹽 之實例為鹼鹽、鹼土鹽及銨鹽，諸如Na鹽、κ鹽、Ca鹽及 三曱基銨鹽。術語"醫藥學上可接受之鹽"亦係指該等鹽。 以如上所述之酸加成鹽為較佳。 "可選”或’，視情況"意謂隨後所述之事件或情況可能發生 但並非必需發生，且意謂該描述包括事件或情況發生之情 /及事件或情況未發生之情形。舉例而言，"視情況經境 125256.doc -11 - 可能存在但並非必需存在，且該 之情況及芳基未經烷基取代之情 基取代之芳基，，意謂烷基 梅述包括芳基經烷基取代 況。 "醫藥學上可接受之賦形劑"意謂適用於製備通常安全、 無毒且在生物學或其他方面均非不適當之醫藥組合物的賦 形劑，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言可接受 之賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所用之，，醫藥學上 可接受之賦形劑”包括一種及—種以上此賦形劑。 具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子空 間排列不同之化合物稱為”異構體，，。原子空間排列不同之 異構體稱為"立體異構體"。彼此非呈鏡 為::非對映異構體"且彼此呈不可重叠鏡像之立體=: 為對映異構體"。當化合物具有不對稱中心時，例如若碳 原子與4個不同基團鍵結，則可能存在一對對映異構體。 對映異構體可由其不對稱中心之絕對組態來表徵，且由 Cahn、Ingo丨d及Prel〇gi尺_及s定序規則或由分子使偏振 光平面旋轉之方式來描述，且命名為右旋或左旋（亦即， 为別為（+ )或㈠異構體卜對掌性化合物可呈個別對映異構 體或其混合物之形式存在。含有相等比例對映異構體之混 合物稱為”外消旋混合物"。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指 出’否則說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或 命名意欲包括個別對映異構體及其混合物（外消旋混合物 或其他混合物）兩者’以及個別差向異構體及其混合物。 125256.doc 1337864 用於測定立體化學及分離立體異構體之方法在此項技術中 係熟知的（參見 Advanced Organic Chemistry"，第 4版，j March, John Wiley及 Sons, New York，1992之第 4章中之論 述）。 儘管此前已描述本發明之最廣泛定義，但以具有特定基 團之式（I)化合物為較佳。

在式（I)化合物中

(f) (e)或（f) ’且尤其以（昀為較佳。 在式（I)化合物中，R3較佳為Gw烷基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基ci6 烧基或視情況經取代之雜芳基C| 6烷基，r3更佳為Ci 6烷 基視凊况經1至3個氟原子取代之苯基、視情況經丨至3個 氟原子取代之雜芳基（其中雜芳基為具有5或6個環原子（含 有1或2個環氮原子)之單環芳族基團）或苯基烷基，且 125256.doc -13· 1337864 R3尤其為苯基。 在式（I)化合物中，R1較佳為氫、Ci 6烷基、C| 6烷氧 , 基、_(C〇·6伸烷基）_NR，RM’其中R，及R，，係獨立地選自由以 下各基組成之群：氫、甲醯基、Cm烷基羰基、視情況經 . 取代之芳基羰基、視情況經取代之雜芳基羰基、視情況經 , 取代之芳基磺醢基及視情況經取代之雜芳基磺醯基或—(c〇 6 伸烷基）-OR'，其中R'為氫或Cl·6烷基羰基，Ri更佳為Ci6 φ 烷基、-(C2_6伸烷基）-NR’R’’ ’其中R·及R'，係獨立地選自由 以下各基組成之群：氫、甲醯基、乙醯基、芳基羰基（其 中芳基係視情況經1或2個全氟甲基取代）及芳基磺醯基 或_(C2·6伸烧基）-〇R ’其中R1為氫或乙酿基。ri又更佳為 2-胺基乙基、2-乙醯胺基乙基、2-(N-曱醯基-N-曱胺基）乙 基、2-乙醯胺基-2,2-二甲基乙基、甲基、異丙基或2•羥乙 基。R1尤其為甲基、2-乙醯胺基乙基、2 -乙醯胺基_2,2_二 曱基乙基或2-(N-甲醯基-N-甲胺基）乙基。 φ 在式⑴化合物中，r2、R2'及R2，，較佳獨立地為氫、鹵 素、C丨·6烷基或C丨.6烷氧基。更佳地，R2、R2·及R2"中之兩 者為氫，且另一者為氫、鹵素、Cl6烷基或C16烷氧基。又 更佳地，R2、R2及R2"中之兩者為氫，且另一者為氫、氣 基、氣基、甲基、乙基或曱氧基。尤其地，R2、r2_及r2__ 中之兩者為氫’且另一者為氫、氟基或甲基。 在式⑴化合物中，R4較佳為氬、cN6烷基、視情況經取 代之C3·7環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 C3·7環坑基c!.6烧基或視情況經取代之芳基Cl_6烷基；或尺4 < s > 125256.doc -14 - 1337864 及R5連同其所連接之碳 ,, .a π ^ w 灭原子一起形成視情況經取代之C3-7 找基環。更佳地，R4為C⑼基、視情況經取代之芳基 或視情況經取代之芳基Cu6燒基，且〜素或k院基。 尤其R4為笨基或4·甲基笨基，且R5為甲基。 本發明之較佳化合物為式⑴化合物，其為： N-(2-{2-[(2-經基-3-甲基_4_側氧基_3_笨基·環丁 ·卜稀

基）-苯基-甲基]冬甲基-1H十朵_3_基Η山二甲基基）· 乙醜胺， ★ 3-經基-4-甲基-2-Κ3-甲基_1Η令朵·2_基）苯基甲基]·心 笨基-環丁 _2_烯酮， 2-[(3,5-二甲基-1Η-。引哚_2_基）_苯基_甲基]·3經基冰甲 基-4-苯基-環丁-2-烯g同， 2-[(3,6-二甲基-1H-吲哚·2^)_苯基_曱基]·3經基心甲 基-4 -本基-ί展丁 - 2 -稀飼，

2-[(5-氟·3·曱基-1Η-吲哚_2_基）·苯基_曱基]_3_羥基_4•甲 基-4-苯基-環丁-2-烯鲷， Ν-{2-[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基·3_苯基·環丁 _丨_烯基）苯 基·甲基]-6-甲基-1Η-吲哚-3-基甲基）_乙醯胺， 3-羥基-4-甲基-2-[(3-曱基-1Η-吲哚_2_基）·苯基甲基]_4· 對甲苯基-環丁 -2-烯_， 2-[(3,5-二甲基-1Η-吲哚-2·基）-苯基-甲基]_3_羥基_4•甲 基-4·對甲苯基-環丁-2-烯酮， 2-[(3,6-二甲基-1Η-吲哚-2-基）-苯基-甲基μ3_羥基_4甲 基-4-對甲苯基-環丁-2-烯酮， U5256.doc •15· (:S ) 1337864 2-[(5-氟-3-甲基-1 Η-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-3-羥基-4-曱 基-4-對曱苯基-環丁-2-烯酮， N-{2-[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基-3-對曱苯基-環丁 -1-烯 基）-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基曱基}-乙醯胺，或 N-{2-[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基-3-對甲笨基-環丁 -1-烯 基）-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-N-甲基-曱醯 胺。 舉例而言，可藉由下文所述之通用合成程序來製備本發 明之化合物。 通用合成程序 I) 可根據以下流程1來製備式（I )化合物，其中

II III IV

且Ar'為 ⑻ R3、R4及R5如之前所定義。Ar為 125256.doc -16· 1337864 R及R如之前所定義。 在諸如CH3CN或酸（諸如錢，例如甲酸或較佳為乙酸） 之溶劑中’在範圍内，較佳在功之溫度下歷 時1 h-2〇 h可實現將二酮η(以酮與烯醇平衡之形式疒 醛in及芳族化合物IV偶合為插烯酸j。 工予)、

其中R1、R2 其中

Π)可根據以下流程2來製備式（！）化合物

125256.doc 1337864 R、R2、R2’及R2"如之前所定義。 在-100°C至60°C下，較佳在-8(TC下，在例如乙醚或較 佳四氫呋喃之溶劑中，諸如經2_南素取代之萘基衍生物或 笨并噻吩衍生物之芳族化合物Ar IV可於位置2處經諸如正 丁基鐘之烧基經試劑經化。所獲得之經化中間物可與酿 在-80°C至22。(：下反應以得到醇v。 醇V可與二酮π在碳酸，例如乙酸或較佳三氟乙酸之存 在下，在諸如醚或較佳二氣曱烷之溶劑中，在22t： ·5(Γ(：範 圍内’較佳在22°C之溫度下反應1 h-20h以得到插烯酸I。 ΠΙ) 可根據以下流程3來製備式Π之起始物質： 流程3

R4及R5如之前所定義。 藉由使用乙二酿氣或較佳亞硫酿氣之標準方法可將酸 轉化為酸氣化物以得到酸氣化物VII。酸氣化物可與乙氧 基乙炔在鹼（諸如烷基胺’較佳為三乙胺）之存在下，於如 趟’較佳為乙醚之溶劑中，在0。(3 -4CTC下，較佳在40°c下 反應以得到乙酯VIII。在〇〇C -6(TC下，較佳在22。(：下，可 在諸如醚’較佳為四氫呋喃之溶劑中使用強無機酸，較佳 為鹽酸來實現乙酯VIII之水解以得到二酮II。 可根據以下參考文獻來製備式II之起始物質： 1) Brand，Stephen 等人，Organic Letters (2003)，5(13)， 125256.doc -18- 1337864 2343-2346 ° IV) 所有式III之起始物質均係可購得的。 V) 大多數式1V之芳族化合物係可購得的或可由技術熟練 者使用其一般常識來製備。亦可根據以下參考文獻來製備 式IV化合物： 2) Kreighbaum，William E.等人，j Med Chem (198〇)， 23(3)，285-9。 3) Yang，Shyh-Chyun等人，Indian J〇urnal 〇f chemistry，

Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904 〇 4) Tsuchiya，Michihiro等人，internati〇nal patent &ρρΗς^〇η， W08200032 (1982)。 5) Hengartner，Urs 等人，Journal of 〇rganic Chemistry (1979)，44(22), 3741_7。 6) Somei, Masanori 等人，Heterocycles (1 992) 33( 1 ) 77- 80 ° VI) 所有式VI之起始物質均係可購得的。 如上所述，式（I)化合物為活性化合物且抑制凝乳酶。因 此’該等化合物防止血管收縮素π、内皮素、TGFb、II1、 SCF、膠原6#之活化及如凝血酶、FN、APO Al,2之蛋白質 的降解。因此，其可用於治療及/或預防過敏性、發炎性 及/或纖維變性疾病’諸如過敏症、哮喘、周邊動脈閉塞 疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑患者、不穩定 心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥厚、缺血再灌注損 I25256.doc 1337864 傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性 腎病變、大腸急操症、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化检塞症 及/或糖尿病/CLI中之灼傷/潰癌。 預防及/或治療以過敏性、發炎性或纖維變性疾病(尤立 為動脈粥樣硬化栓塞症或哮喘）為較佳之適應症。 因此’本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 同樣，本發明涵蓋如上所述之化合物，其係用作治療活 性物質’尤其用作用於治療及/或預防過敏性、發炎性及/ 或纖維變性疾病之治療活性物質，特定言之用作用於治療 及/或預防以下疾病之治療活性物質：過敏症、哮喘 '周 邊動脈閉塞疾病、嚴重肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑患 者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥厚、缺血 再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、 糖尿病性腎病變、大腸急躁症、克羅恩氏病、動脈粥樣硬 化栓塞症及/或糖尿病/CLI中之灼傷/潰癌。 本發明亦係關於如上所述之化合物用於製備藥劑之用 途，該等藥劑係用於治療性及/或預防性地治療過敏性、 發炎性及/或纖維變性疾病，特定言之係用於治療性及/或 預防性地治療過敏症、哮喘、周邊動脈閉塞疾病、嚴重肢 體缺血、易損動脈粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血 性心臟衰竭、左心室肥厚 '缺血再灌注損傷、中風、心肌 症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病變、大腸急 躁症、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化栓塞症及/或糖尿病/cu 125256.doc •20- 1337864 中之灼傷/潰殤。該等藥劑包含如上所述之化合物。 本發明亦係關於用於製造式G)化合物之方法及中間物以 及用於製造該等中間物之方法。 可藉由如下文所述之肽受質檢定來證明本發明化合物對 凝乳酶之抑制作用。 對於凝乳酶而言，選擇含有4個胺基酸肽AAPF之受質作 為騰凝乳蛋白酶樣化合物之標準受質（琥珀醯基_Ala_AU_

Pro-Phe-[7-胺基_4-曱基香豆素];Lockhart BE等人， Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." A.oiec^o/ 却p/ 价(以 手稿BA20040074於2004年5月2ό日作為即時公開案而公 開））。肽係自 Bachem，Bubendorf，Switzerland以 95%之純度 合成。自 Calbiochem (Merck Bi〇sciences，San Diego,

California，USA)獲得經凝乳酶純化形式之人類皮膚肥大細 胞。檢定緩衝液為 0.15 M NaCl、〇.〇5 M Tris HC1、〇 05% CHAPS (3-[(3·膽醯胺基丙基）-二甲基敍基]_卜丙烧績酸 鹽）、0.1 mg/ml肝素（肝素鈉，Sigma，豬腸黏膜）、〇.〇2 mM AAPF受質、1 nM pH值為7_4之凝乳酶。在室溫下，於 96-孔板（Packard Optiplate)中以〇_〇5 ml之體積進行檢定。 凝乳酶活性係由自受質釋放之游離7-胺基_4_甲基香豆素在 340/440 nm(激發/發射）下之螢光增加的初始速率來指示。 在室溫下’於不含AAPF受質之檢定緩衝液中，在以凝乳 酶預培育30 min後讀取抑制化合物對活性之抑制作用。接 125256.doc -21· (S〉 1337864 著藉由添加指定濃度之aapf受質來開始檢定。 本發明之活性化合物之IC50值較佳達到約1000 nM至1 nM ’尤其為約5〇 nM至1 nM。 實例 IC50(nM) ，例3 27 實例6 34 實例10 25 實例13 8 式（IM匕合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可用作例如呈 用於腸内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式的藥劑。舉 Ή而。其可（例如）以鍵劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質 及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投藥； (例如）以栓劑之形式經直腸投藥；（例如）以注射溶液或懸 浮液或輸液劑之形式非經腸投藥或（例如）以軟膏、乳霜^ 油狀物之形式局部投藥。以口服投藥為較佳。

將為任何熟習此項技術者所熟悉之方式藉由使視, 況與：他治療上有價值之物質組合之所述式【化合物及厂 其醫藥學上可接受之鹽連同合適、無毒、惰性、治療上; 容之固體或液體載劑材料及(若需要)常用之醫藥佐劑〜 製成草本製劑投樂形式的方式來實現醫藥製劑之製造。 料合2劑僅為無機載劑材料，且為有機細 , $如可使用乳糖、m粉或其衍生物、&

硬質明膠耀囊之載==、包衣鍵劑、糖衣W 戟齊1材抖。例如’用於軟質明膠膠囊之4 125256.doc -22· 1337864 、：劑材料為植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇 視，性成份之性質而定，然而，在軟質明膠膠囊之情況 下可能不需要載劑)。用於製造溶液及糖漿之合適载劑材 料為（例如）水、多元 夕兀知、庶糖、轉化糖。用於注射溶液之 合適載劑材料為(例如)水、醇、多元醇、甘油及植物油。 用於栓劑之合適載劑材料為(例如)天然油或硬化油、蠟、 脂肪及半液體或液體多元醇。用於局部㈣之合適載劑材

料為甘’由sa、半合成甘油酯及合成甘油酯、氫化油、液體 蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇 '聚乙二醇及纖維 生物。 考慮以常用之穩定劑、防腐劑、濕義及乳化劑、铜度 改良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質： 增溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑^_ 視待控制之疾病、患者之年齡及個別病狀及投藥棋式而 定，式（I)化合物之劑量可在寬範圍内變化，且當然將在每 一特定情況下適合個別需求。對於成年患者而言，考慮每 日劑量為約1 mg至1000 rng，尤其為約i mg至3〇〇 mg。視 疾病之嚴重性及精確藥物動力學概況而定，可用—或若干 個每日劑量單位（例如1至3個劑量單位）投與化合物。 醫藥製劑適宜含有約1 mg-500 mg，較佳i mg_1〇〇 mg之 式（I)化合物。 【實施方式】 實例 以下實例用於更詳細地說明本發明《然而，其並不意欲 125256.doc -23- 1337864 以任何方式限制本發明之範疇。 通用程序Α:製備二ggn

Al·以亞硫醯氯（90毫莫耳）處理酸VI (3〇毫莫耳）於尹苯 ‘ ⑽ml)中之混合物且將其加熱至回流歷時約】h直至氣體 • 卜止逸出。將混合物蒸發至乾燥以得到不經進一步純化即 • 使用之酸乳化物Vil。 _ 下將一乙如'(50毫莫耳）添加至酸氯化物VII (30 • 毫莫耳）與乙氧基乙块（在己炫中4〇%，60毫莫耳）於乙驗（7〇 :丨)中之攪拌溶液中且在回流溫度下繼續攪拌2〇卜過濾懸 子液，蒸發濾液且將殘餘物在二氧化石夕上層析以得到乙醋 A3.在將乙醋VIII (2毫莫耳）與鹽酸水溶液⑽。， 1-5 ml)於四氫咳續（2 mI)中之混合物搜掉16匕。蒸發混合 物且將殘餘物在鹽酸水溶液(1 N)與乙醆乙醋之間分‘。： 有機層乾燥蒸發且在二氧化矽上層析以得到二則卜 通用程序B :製備酵v 在_78°C下將正丁基鋰（在正已烷 、 、你匕沉中U Μ，11毫莫耳）添 加至2-溴萘衍生物（]〇毫莫耳）哎 寸本开噻吩衍生物（10毫莫 耳）於四氫呋喃（丨5〇 ml)中之溶 、, •在-78 C下繼續攪 拌1 h(在苯并噻吩衍生物之情 ^ 隹22 C下繼續攪拌接 著冷卻至-78°C )。以醛III (1〇臺笪且、认卜 、宅兵耳）於四氫呋喃（20 mi)中 之溶液來處理混合物且繼錢拌3G —。將混合物以飽和 NH4C1水溶液中止且以乙酸乙自旨萃取。乾燥蒸發有機層且 將殘餘物在二氧化石夕上層析以得到醇V。 125256.doc •24- 1337864 通用程序c··二酮π、醛丨„及諸如吲哚汐之芳族化合物的 偶合 在22°C下將二酮π (1毫莫耳）、醛11]( 〇 3毫莫耳）及吲哚 IV (1毫莫耳）於乙酸（4 ml)中之溶液攪拌16 h。過濾懸浮液 且以戊烷洗滌殘餘物。若無沈澱發生，則在製備型 (RP-18, CH3CN/H2〇，梯度）上純化溶液以得到插烯酸ι。 通用程序D:二玥π與醇V之偶合 將三氟乙酸（〇·4毫莫耳）添加至二酮π (〇·2毫莫耳）及醇v (0.2毫莫耳）於二氣甲烷（2 mi)中之溶液中且在“它下繼續 攪拌6 h。蒸發懸浮液且以正戊烷洗滌殘餘物。若無沈澱 發生，則在製備型HPLC (RP-18, CH3CN/H2〇,梯度）上純 化溶液以得到插烯酸I。 實例1 y (2-{2-[(2·經基-3-異丁基甲基-4-側氧基_環丁小稀基 苯基甲基M-甲基·1H_心_3_基卜u二甲基_乙基)·乙酿胺

1.1. 使用通用程序A，將2,4_二甲基戊酸轉化為2_異丁基_ 2甲基-% 丁烷_ 1，3 -二_，其呈棕色油狀物形式而獲得。 MS: 1 53.4 ([M-Η]-)。 1.2. 以三乙胺（6毫莫耳）處理1，1-二甲基-2-(6-甲基-1H-吲 木3基）-乙胺（2毫莫耳’根據Lit· 2來製備）與乙酸酐（22毫 125256.doc •25· 1337864 莫耳）於二氣曱烷（3 ml)中之溶液且在22°C下將混合物攪拌 18 h °以鹽酸水溶液（1 N)洗滌混合物，乾燥及蒸發有機層 以得到呈微棕色固體狀之N-[1,1-二曱基-2-(6-甲基-1H-吲 哚-3-基）-乙基]-乙醯胺。MS: 243.2 ([M-Η]-)。

1·3.使用通用程序C ’使2-異丁基-2-甲基-環丁烷-1，3-二酮 與苯甲醛及N-[l，l-二甲基_2-(6-甲基-1H-叫丨哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈淺棕色固體狀之化（2_ {2-[(2-羥基-3-異丁基-3-甲基-4-側氧基·環丁 _1_烯基苯基-曱基]_6_曱基_ 1H-吲哚-3-基}-1，1·二甲基-乙基）·乙醯胺。MS: 485 6 ([M_ Η]·)。 實例2 Ν-(2-{2-[(3-苄基-2-羥基-3-甲基-4-側氧基-環丁 _1_烯基）_苯 基-甲基]-6-甲基-1Η-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基）-乙醯胺

使用通用程序C，使2-苄基-2-曱基-環丁烷-1，3-二酮（Lit. 1)與苯甲醛及N-[l，l-二甲基-2-(6-甲基-1H_吲哚-3-基）_乙 基]-乙醯胺（來自實例1.2)反應以得到呈紅色固體狀之標題 化合物。MS: 519.5 ([M-Η]-)。 實例3 N-(2-{2-[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基-3-苯基-環丁-1-烯基）_苯 基-甲基]·6·甲基-1H-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基）-乙醯胺 125256.doc -26- 1337864

使用通用程序C，使2 -甲基-2-笨基-環丁院- l，3-:_(Lit. 1)與苯甲醛及N-[l，l-二甲基-2-(6-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙 基]-乙醯胺（來自實例1.2)反應以得到呈淺黃色固體狀之標 題化合物。MS: 505.5 ([M-Η]·)。 實例4 Ν·(2-{2·[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基-3-對甲苯基-環丁-1-稀 基）·苯基-甲基卜6-甲基-1Η-吲哚-3-基}-1，1-二甲基-乙基）· 乙酿胺

4.1. 使用通用程序a，將2-對甲苯基-丙酸轉化為2-甲基 對甲笨基-環丁烷-1，3-二酮，其呈棕色油狀物形式而獲 得。MS: 187,4 ([M-Η]-)。 4.2. 使用通用程序c，使2-甲基-2-對甲苯基-環丁烷-1，3-二 綱與苯甲醛及N-[l，i-二甲基_2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基乙 基]-乙酿胺（來自實例丨.2)反應以得到呈淺黃色固體狀之义 (2-{2-[(2-羥基-3-甲基-4-側氧基-3-對甲苯基-環丁-1-烯基 125256.doc •27- 1337864 苯基-甲基]-6 -曱基-1Η-°弓卜杂-3-基}-1,1-二甲基-乙基）_乙醜 胺。MS: 519.5 ([Μ-ΗΠ。 實例5 N-[2-(2-{【3-(4-氯-苯基）-2·羥基-3-甲基-4-側氧基-環丁 1 稀基]-苯基-甲基}-6-甲基- ΐΗ-β弓丨嗓-3-基）-1,1-二甲基乙 基】-乙醯胺

5.1.使用通用程序A，將2-(4-氣-苯基）-丙醆轉 氣-笨基）-2-f基-環丁烷-丨，3_二酮，其呈棕色淹 而獲得。MS: 206.9 ([M-Η]·)。 5.2·使用通用程序c，使2-(4-氣-苯基）-2-甲基-J5S 二酮與苯甲醛及Ν-[ι，ΐ-二曱基_2·(6_甲基烷-1，3

化為2-(4-狀物形式 乙基]-乙酿胺（來自實例1.2)反應以得到呈免 木-3 -基） 之 -1- N-[2-(2-{[3-(4-氣-苯基）·2-羥基·3_甲 '乂育色固體狀 τ % -4-側鳥 烯基]-苯基-曱基}-6-甲基-1Η-吲哚·夂 基、環 暴）、1 I、_ 基]-乙醯胺。MS: 539.5 ([M-Η]·)。 ’ 二甲基-ζ 實例6 3-羥基-4-甲基-2-丨(3-甲基-1Η-吲哚-2-基）+ 基-環丁-2-烯酮 笨基-甲基卜4-笨 I25256.doc -28- 1337864

使用通用程序C，使2-甲基-2-苯基·環丁烷_1，3-二酮（Lit. υ與苯甲醛及3-甲基-1 Η-吲哚反應以得到呈無色固體狀之 才示題化合物〇 MS: 392.3 ([M-Η]-)。 實例7

2-[(3,5-二甲基_ιη·吲哚·2-基）_苯基-甲基]-3-羥基-4-甲基· 4_苯基·環丁-2-烯酮

使用通用程序C ’使2-甲基-2-苯基-環丁烷-1,3-二酮（Lit· U與苯甲醛及3,5_二甲基_iH-吲哚（Lit. 3)反應以得到呈無 色固體狀之標題化合物。MS: 406.5 ([Μ-Η]-)。 實例8 2-[(3,6-二甲基-1Η-吲哚_2_基）_苯基-甲基】-3-羥基-4-甲基-4-笨基-環丁-2-烯酮

使用通用程序C，使2-甲基-2-苯基-環丁烷-1，3-二酮（Lit. 125256.doc •29- 1337864 1)與苯甲醛及3,6-二甲基·ιη-吲哚（Lit. 4)反應以得到呈無 色固體狀之標題化合物c MS: 406.4 ([M-Η]·)。 實例9 2_[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-3-羥基-4-甲基· 4-苯基-環丁-2-稀鲷

使用通用程序C ’使2-曱基-2-苯基-環丁烷-1,3-二酮（Lit. 1)與苯甲醛及5-氟-3-甲基-1H-吲哚反應以得到呈無色固體 狀之標題化合物。MS: 410.3 (丨 實例10 Ν-{2·[(2·羥基-3-甲基·4-側氧基-3_苯基-環丁 q —烯基）·笨 基·甲基卜6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基卜乙醯胺

10.1.在22°c下將羥胺鹽酸鹽（〇46 g)及乙酸鈉（〇.54 g)添 加至6-甲基-1H令朵.3_甲酸（()96 g，ut, 5)於乙醇（3〇叫 中之液中u物授拌3 h。蒸發混合物且將殘餘物 用水及二4甲烷/正庚烷(1:1)濕磨且乾燥以得到呈粉紅色 口體狀之6-甲基_1H“弓卜朵_3_曱搭聘（〇 96 g)。MS:175 3 ([M+H] + ) 〇 125256.doc 1337864 1〇'2'在22°C下將硼氫化鈉（3.04 g)分多份添加至6曱某 1H 令朵·3-甲搭肪（〇.66 g)ANiCl2,6H2〇(〇97 g)於甲醇(土6〇 . 叫中之混合物中。過濾懸浮液且蒸發濾液。將殘餘物 •簡:水溶液⑽與乙酸乙醋之間分溶，將有機層乾= X、得到呈汽色半固體狀之粗c_(6_甲基_1H_^ H基Μ 胺（0.68 g)。 10.3.將乙酸酐（0.14 ml)及吡啶（〇 13叫添加至c_(6•甲 φ 基-1Η·吲哚基甲胺（0.24 g)於二氣甲烷（4 ml)中之溶液 中且在22°C下繼續攪拌20 min。以Ηα水溶液（1 N)洗滌混 α物，乾燥及4發有機層。使用二氣甲烷/甲醇（7〇:丨）在二 氧化矽上層析殘餘物以得到呈無色泡沫狀iN (6•甲基_ΐΗ-0引0本-3-基甲基）_ 乙醯胺（〇 15 g)。MS: 2〇3」（[μ+η] + )。 1〇·4.使用通用程序C，使2-甲基-2-笨基-環丁烷-1，3-二酮 (Lit，1)與笨曱醛及Ν_(6_甲基_1Η-吲哚_3•基甲基）乙醯胺反 應以得到呈淺紅色固體狀之Ν_{2_[(2_羥基_3_甲基_4_側氧 • 基笨基-環丁 _丨-烯基）-笨基-甲基]-6-曱基-1Η-吲哚-3-基 曱基}-乙醯胺。MS: 463.4 ([M-Η]·)。 實例11 3-經基-4-甲基_2_【(3_甲基_1Η·吲哚·2基）苯基甲基】_4•對 甲苯基·環丁-2·稀嗣

I25256.doc -31 · 1337864 使用通用程序C，使2-甲基-2-對甲苯基-環丁烷-1,3-二酮 (來自實例4.1)與苯甲醛及3·甲基_丨H_吲哚反應以得到呈無 色固體狀之標題化合物。MS·. 406.6 ([M-Η]·)。 實例12 2-[(3,5-二甲基-1H-吲哚_2-基）-苯基·甲基卜3-羥基-4-甲基_ 4·對甲苯基-環丁-2-稀辆

使用通用程序C，使2-甲基-2-對甲苯基-環丁烷-1,3-二酮 (來自實例4.1)與苯甲醛及3,5_二甲基_1H-吲哚（Lit. 3)反應 以得到呈無色固體狀之標題化合物^ MS: 420.5 ([M-Η】·）。 實例13 2-丨(3,6-二曱基-1H_吲哚_2_基）_苯基-甲基】_3_羥基_4_甲基· 心對甲苯基-環丁-2-烯鲷

使用通用程序C，使2-曱基-2-對甲苯基-環丁烷-1,3-二酮 (來自實例4· 1)與苯甲醛及3,6-二甲基-1H-吲哚（Lit. 4)反應 以得到呈無色固體狀之標題化合物。MS: 420.5 ([Μ-ΗΠ。 實例14 I25256.doc -32- 1337864 2-K5·氟_3_甲基_1h_^_2基）苯基岬基】-3經基_4·子基· 4_對甲苯基-環丁-2-烯輞

使用通用程序C，使2-f基-2,對甲苯基-環丁烷_ι，3-二酮

(來自實例4.1)與苯曱醛及5_氟_3•曱基_1H吲哚反應以得到 呈，.工色固體狀之標題化合物。MS: 424.5 ([M-Η]-)。 實例15 N-{2-【(2-羥基·3_甲基_4_側氧基_3_對甲苯基環丁 j烯基 苯基-甲基】·1Η-吲哚-3-基甲基卜乙醢胺

使用通用程序C，使2-甲基-2-對曱苯基-環丁烷-υ-二酮 (來自實例4.1)與笨甲醛及Ν_(1Η_吲哚-3·基甲基乙醯胺 (Lit. 6)反應以得到呈奶白色固體狀之標題化合物。ms: 463,4 ([M-Η]·)。 實例16 N-{6-氯-2-[(2-羥基_3_甲基-4-側氧基-3-對甲苯基_環丁 烯基）-苯基-甲基卜1H-吲哚-3-基甲基卜乙醯胺 125256.doc -33- 1337864

使用通用程序C，使2·甲基-2-對曱苯基-環丁烷-1，3-二酮 (來自實例4.1}與笨甲链及Ν·(6-氣-1H-。引》朵-3-基甲基）-乙醯 胺（根據實例1.2，自C_(6_氣·1Η-吲哚_3_基）_曱胺經醯化作 用而製備）反應以得到呈奶白色固體狀之標題化合物。MS: 497.3 ([M-Η]-)。 實例17 N-{2-【（2-羥基-3-甲基·4_側氧基_3對甲苯基-環丁 烯基）_ 苯基-甲基]-7-甲基-1Η_吲哚_3_基甲基卜乙醯胺

使用通用程序C，使2-曱基_2·對甲笨基-環丁烷-1，3-二酮 (來自實例4.1)與苯甲醛及Ν·(7_曱基_1Η_吲哚_3_基甲基）_乙 酿胺（根據實例10.1-10.3自7_曱基·1Η_吲哚_3_曱醛製備）反 應以得到呈奶白色固體狀之標題化合物。MS: 477.4 ([ΜΗ]·) 。 實例18 Ν·{2-[(2-羥基-3-甲基側氧基_3_對甲苯基_環丁 烯基卜 苯基-甲基】-6-甲基-1Η-吲哚_3_基甲基乙醯胺 125256.doc -34-

(來自實例4.1)與苯甲醛及N-(6-甲基_1H-吲哚·3·基甲基）_乙

合物。MS: 477.3 ([M-Η]·)。 實例19 1337864 Ν-{2-[(2·羥基-3-甲基-4-側氧基·3_對甲苯基_環丁 4•烯基） 苯基-甲基】-6-甲基-1Η-吲哚-3-基甲基卜Ν•甲基_甲醢胺

19.1. 在22C下將乙酸（1.7 ml)及甲胺於四氫咬^南中之溶 液（2 M’ 12.0 ml)添加至6 -甲基-1H-0弓丨〇朵-3 -曱搭（096 g， Lit. 5)於曱醇（15 ml)中之懸浮液中。攪拌1 h後，分5份添 加氰基硼氫化鈉（0.76 g)且繼續攪拌2 蒸發混合物且使 殘餘物在鹽酸水溶液（1 N)與二氣甲烷之間分溶。使用氣氧 化鈉將水層之pH值調整至14，接著以二氣甲烷萃取。乾燥 及蒸發有機層以得到粗甲基-(6-甲基-1 Η-η引η朵-3 -基甲基） 胺。 19.2. 將一異丙基乙胺（0.25 ml)及4-硝基苯基甲酸鹽（9〇 125256.doc -35- 1337864 mg)添加至粗甲基_(6_甲基_1H吲哚_3基甲基）胺（π 於乙腈(1 ml)中之溶液中且繼續攪拌3 h。以所蒸發之甲醇 及乙酸稀釋混合物且使用正庚烷/Ac〇Et (ι:ι)使殘餘物在 二氧化矽上層析以得到呈無色油狀物之N_曱基氺_(6曱基_ 引〇木-3-基甲基）-曱醜胺。ms: 202.9 ([M] + )。 19'3'使用通用程序C，使2-甲基-2-對甲苯基-環丁烷-1，3- 一 _ (來自實例4.1)與笨甲醛及N_甲基_N_(6甲基-吲哚_ 3_基曱基）-曱醯胺反應以得到呈紅色固體狀之標題化合 物。MS: 476_6 ([M-Η]·)。 實例20 3_經基-4-甲基-2-(萘-2-基-苯基·甲基）_4_苯基_環丁 _2稀酮

2〇·1.使用通用程序B，使2-溴萘與苯甲醛反應以得到呈 無色固體狀之萘-2-基-苯基-甲醇。 2〇·2.使用通用程序D ’使2-甲基-2-苯基-環丁烷4 3_二 酮（Lit· 1)與萘-2-基-苯基-甲醇反應以得到呈無色固體狀之 標題化合物。MS: 389.5 ([M-H]·)。 實例21 3-羥基-2·[(6_甲氧基·萘-2-基）_苯基-甲基】_4_甲基·4苯基 環丁-2-烯酮 125256.doc -36- 337864

21.1. 使用通用程序B，使2-溴-6-甲氧基-萘與笨甲醛反應 以得到呈無色固體狀之（6-甲氧基-萘-2-基）-苯基-甲醇。 21.2. 使用通用程序D，使2-甲基-2-苯基-環丁烷-1,3-二 洞（Lit. 1)與（6-甲氧基-萘_2-基）-苯基-甲醇反應以得到呈無 色固體狀之標題化合物。MS: 419.3 ([Μ-ΗΓ)β 實例22 2-(苯并[b]隹吩-2-基-苯基·甲基）-3-經基-4-甲基-4·苯基-環 丁 -2·稀明

22.1.使用通用程序B，使苯并[b]噻吩與苯甲醛反應以得 到呈無色固體狀之苯并[b]噻吩_2_基·苯基-甲醇。MS: 223.1 ([Μ+Η-Η20] + )。 22.2，使用通用程序D，使2-曱基-2-苯基-環丁烷-1，3-二 酮（Lit· 1)與笨并[b]噻吩_2-基-笨基-甲醇反應以得到呈無 色固體狀之標題化合物。MS: 395.3 實例23 2-[(3,5-二甲基-苯并【b】噻吩_2_基）_苯基-甲基】_3_羥基_4_甲 基-4-苯基-環丁-2-烯鲖 I25256.doc •37· 1337864

23.1·使用通用程序B，使3,5-二甲基-苯并[b]噻吩與苯甲 醛反應以得到呈無色油狀物之（3,5·二甲基·笨并[b]噻吩·2_ 基）-苯基·甲醇。MS: 251.4 ([Μ+Η-Η20]+)。 23.2·使用通用程序D，使2-甲基-2-苯基-環丁烷-丨义二 酮（Lit. 1)與（3,5-二甲基-苯并[b]嗟吩-2-基）·苯基-甲醇反應 以付到呈無色固體狀之標題化合物。Ms: 423.5 。 實例24 3- 羥基-4-甲基_2_【(3_甲基-苯并【b】噻吩_2_基）苯基·甲基卜 4- 苯基-環丁 _2_稀酮

24.1. 使用通用程序B，使3 -甲基-笨并[b]嗟吩與苯曱薛反 應以得到呈淺黃色固體狀之（3-甲基-笨并噻吩_2•基笨 基-甲醇。MS: 236.8 ([Μ+Η-Η20]+；)。 24.2. 使用通用程序d，使2-甲基-2-苯基·環丁烷_丨，3_二 酮（Lit. 1)與（3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基）·苯基-甲酵反應以得 到呈無色固體狀之標題化合物。MS: 409.5 。 實例25 125256.doc •38· 1337864 2-[(5-氟-3-甲基·苯并[b】噻吩_2•基）·苯基甲基】_3羥基_4_ 甲基-4-苯基-環丁 _2_烯酮

25.1. 使用通用程序B，使5-氟-3-曱基-苯并[b]噻吩與苯 甲醛反應以得到呈淺黃色油狀物之（5-氟-3-曱基-笨并[b]噻 吩 _2_ 基）_ 苯基·甲醇。MS: 255.3 ([M+H-H2〇] + )。 25.2. 使用通用程序D，使2-曱基-2-苯基-環丁烷^3·二 酮（Lit. 1)與（5-氟_3_甲基_苯并[b]噻吩_2_基）苯基-甲醇反 應以得到呈無色固體狀之標題化合物。MS: 427 5 ([M-Η]-)。 實例26 3·經基-4-甲基_2_丨（5_甲基-苯并丨b】噻吩I基）苯基甲基卜 4-苯基-環丁 ·2·稀嗣

使用通用6序Β ’使甲基·笨并[b]嗟吩與苯甲搭) 應以得到呈無色固體狀之(5-甲基-苯并[b]終2_基)_苯差 甲醇。MS: 237,1 ([M+H-H2〇] + )。 26.2·使用通用程序D，使孓甲基_2_苯基-環丁烷—I，％, 酮（Lit. 1)與（5-甲基-苯并[b]噻吩 到呈無色固體狀之標題化合物。 -2-基）-苯基-甲醇反應以得 MS·· 409·3 ([M-Η]-)。 125256.doc -39· 1337864 實例27 -2-基）_苯基-甲基卜 3- 羥基-4-甲基_2-【(6-甲基·苯并[b】噻吩 4- 苯基-環丁 _2-稀酮

27丄使用通用程序B，使6_甲基_苯并⑻嗟吩與苯甲链反 應以得到呈奶白色固體狀之(”基_笨并[b]嗟吩I基)·苯 基-甲醇。MS: 236.9 ([Μ+Η-Ι·ί2〇]+：)。 ”·2·使用通用程序D，使2•甲基_2_苯基-環丁烧{3•二

酮(LU. _-甲基-苯并叫塞吩_2_基)苯基甲醇反應以得 到呈欠κ色固體狀之標題化合物。MS: 4〇9 3 ([Μ_Η]·)。 實例A 可以S知方式來製造含有以下成份之膜衣錠劑： ^- ΧΛρ · _______ 母鍵劑 銳核· 式m彳卜物 ~ -— 微晶纖維素 ~~~- 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 甘水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 乙締。比洛酮K30 12.5 mg 15.0 mg 輕暴乙酸殿粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬月a酸蘇 / 曰一_ "------ 1.5 mg 4.5 mg 核i里） 士 · — ------- 120.0 mg 350.0 mg 腰衣· 經丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg ^^乙-"- δ^·6000 濟；s ^' 0.8 mg 1.6 mg /月初 1.3 mg 2.6 mg 軋化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg -* 化ί太 〜------ -0.8 mg 1.6 mg 125256.doc •40- 1337864 將活性成份過篩且與微晶纖維素混合，且使用聚乙烯吡 咯啶酮之水溶液使混合物粒化。將顆粒物與羥基乙酸澱粉 鈉及硬脂酸鎂混合，且壓縮以分別產生12〇 1118或35〇 mg2

錠核。將錠核用上文所提及膜衣之水溶液/懸浮液塗覆。 實例B 可以習知方式來製造含有以下成份之膠囊： 成份 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg

將各組份過篩且混合且將其填充至2號尺寸之膠囊内 實例C 注射溶液可具有以下組成： 式⑴化合物 3.0 mg 聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 _ i量補足至phT5 注射溶液用水 補足至1.0 ml -----

將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。以乙酸將pH值調整至5.〇。藉由添加餘量水將體 積調整至1.0 m卜將溶液過濾，使用適當超額將其填充至 小瓶中且進行滅菌。

實例D 可以習知方式來製造含有以下成份之軟質明膠膠囊： 125256.doc -41 · 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0 mg 黃躐 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質） 二氧化鈦 0.4 mg 黃色氧化鐵 1.1 mg 1337864 將活性成份溶解於其他成份之溫熱熔融物中且將混合物 填充至適當尺寸之軟質明膠膠囊中。根據常用程序來處理 經填充之軟質明膠膠囊。

實例E 可以習知方式來製造含有以下成份之藥囊： 式(I)化合物 50,0 mg 乳糖，細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 使活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物使其粒化。使顆 粒物與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且將其填充至藥囊中。 125256.doc •42·

Claims (1)

1337864 第096137881號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月）十、申請專利範圍：

竹年id吖曰修正本

1. 一種式（I)化合物：

R1

R2, D

•R 或 獨立地選自由以下各基組成之群：氬、Cl6烷基、 甲酿基、cK6烷基羰基； R、R及R係獨立地為氫、鹵素、Cu烧基或 氧基； R3為視情況經取代之芳基； R4為氫、C〗_6烷基、視情況經取代之芳基或視情况經 取代之芳基Cu院基； R5為氫、鹵素或C】_6烷基； 125256-991025.doc 丄 W864 及其醫藥學上可接受之鹽； 其中，除非另外定義，否則 術語”雜烷基"意謂經一或多個獨立地選自由以下各基 組成之群的取代基取代之c^6烷基：硝基、羥基、鹵 素、氰基、C,·6烷氧基、甲醯基、cN6烷基羰基、羧基、 Cl-6烷硫基、烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、胺基 及早或一 Ci.6烧基胺基； 術語”芳基”意謂笨基或萘基； 術語”視情況經取代之芳基"意謂視情況經一或多個獨 立地選自由以下各基組成之群的取代基取代之芳基：鹵 素、硝基、氰基、胺基、（:U6烷基、c2_6烯基、C2-6炔 基、說基、Ci·6烷氧基、經單或二Cl.6烷基取代之胺基及 雜烷基。 2·如請求項1之化合物，其中：

3_如凊求項1或2之化合物，其中R3為笨基。 4’如印求項1或2之化合物，其中R1為2-胺基乙基、2-乙醯 胺基乙基、2-(N-甲醯基_ν·曱胺基）乙基、2-乙醯胺基_ 2,2_二曱基乙基、曱基或異丙基。 5·如明求項1或2之化合物，其中為曱基、2-乙醯胺基乙 基' 2-己醯胺基-2,2-二甲基乙基或2-(N-甲醯基-N-甲胺 125256-991025.doc 基）乙基β 6’如清求項1或2之化合物，其中R2、R2’及R2’’獨立地為 ，l 自素、Ck烧基或C!_6烧氧基。 7·如清求項1或2之化合物，其中R2、R2’及R2’·中之兩者為 氮且另一者為氩、鹵素、Cl_6烷基或CN6烷氧基。 8.如請求項1或2之化合物，其中R2、R2·及R2··中之兩者為 氯且另一者為氫、氣基、氟基、甲基、乙基或甲氧基。 9·如請求項1或2之化合物，其中R2、R2·及R2"中之兩者為 氫且另一者為氫、氟基或甲基。 1 〇.如請求項1或2之化合物，其中： R為C, ·ό烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代 之芳基Cm烧基，且 R為鹵素或Cl.6烧基。 11.如請求項1之化合物，其為： N-(2-{2-[(2-羥基-3 -甲基-4-侧氡基-3 -苯基-環丁 -1·稀 基）-苯基-曱基]-6-曱基-1H-吲哚-3-基卜1,1-二甲基-乙 基）-乙醯胺， 3-羥基-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基）-笨基-甲基]_ 4-笨基-環丁 _2_烯酮， 2-[(3,5 - 一甲基-1Η-°引0朵-2-基）-苯基-甲基]_3 -經基_4_曱 基-4-苯基-環丁 _2_烯酮， 2-[(3,6-二甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]_3_羥基·4_甲 基-4-笨基-環丁 _2_烯酮， 2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]_3_羥基·4_ I25256-991025.doc 甲基-4-苯基-環丁-2-烯酮， N-{2-[(2-經基-3-曱基-4-側氧基-3-苯基-環丁 -1-稀基）_ 笨基-曱基]-6-曱基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙醯胺， 3-羥基-4-曱基-2-[(3-曱基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]_ 4-對甲苯基-環丁 -2-烯酮， 2-[(3,5-二甲基-1H-吲哚-2-基）-笨基-甲基]-3-羥基-4-甲 基-4-對曱苯基-環丁 -2-烯酮， 2-[(3,6-二曱基-1H-吲哚-2-基）-笨基-甲基]-3-羥基-4-曱 基-4-對曱苯基-環丁-2-烯酮， 2-[(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-3-羥基-4-甲基-4-對甲苯基-環丁-2-烯酮， N-{2-[(2-羥基-3-曱基-4-側氧基-3-對甲苯基-環丁-1-烯 基）-苯基-曱基]-6-曱基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙醯胺，或 N-{2-[(2-羥基-3-曱基-4-側氧基-3-對曱笨基-環丁-1-烯 基）-苯基-甲基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-N-甲基-甲醯 胺。 12_ —種製造如請求項1之式（I)化合物之方法，其中

合物之步驟：式（II)化合物： 125256-991025.doc •4- f，I3378i64

式（111)化合物： (»)、 及式（ιν)化合物： R3 I CHO (III)

其·中 R 、R2、R 義。

R·4及R5係 如請求項i令所定 一種醫藥組合物，其包含如抹七 合物及醫藥學上可接成 明’項1至11中任-項之化 干上·Γ接又之賦形劑。

14.如凊求項i或2之化 15如請其係用作治療活性物質。 如π衣項丨或2之化合物， 化栓实λ + & /、係用作用於治療動脈粥樣硬 化^塞錢哮喘之治療活性物質。 16. —種如請求項1至丨丨中 . 項之化合物的用途，其係用 於衣備用於與凝乳酶相 ’相關之疾病之治療的藥劑。 17. 如請求項I6之用途，士 @疾病為動脈粥樣硬化栓塞症或哮 喘0 125256-991025.doc