JP2011503031A - ステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害薬として用いるための1,2,3−トリアゾール誘導体 - Google Patents

ステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害薬として用いるための1,2,3−トリアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)で示される置換トリアゾール化合物およびその医薬上許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬用途に関する。特に、本発明は、SCD活性を調節するための化合物に関する。

Description

本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)阻害薬とされる新規クラスの化合物、該化合物を含む組成物、かかる化合物の合成方法、ならびにSCD酵素によって媒介される疾患、例えば、脂質濃度の上昇に関する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、皮膚障害、例えば、ざ瘡、癌に関する疾患または病態を含む、種々の疾患の治療および/または予防およびアミロイドプラーク形成Aβ42ペプチド産生に関連する症状、例えば、アルツハイマー病などの治療におけるかかる化合物の使用方法に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事供給源または肝臓におけるデノボ合成のいずれか由来の脂肪酸中の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、δ−9位、δ−6位およびδ−5位の二重結合の付加を特異的に触媒する異なる鎖長の少なくとも3種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位に二重結合を導入する。該酵素に対する好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それぞれパルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。次いで、得られた一不飽和脂肪酸は、インビボにおける、リン脂質、トリグリセリドおよびコレステリルエステルの調製に用いられうる。
多数の哺乳動物SCD遺伝子がクローン化されている。例えば、2種の遺伝子がラットからクローン化されており(SCD1、SCD2)、4種のSCD遺伝子がマウスから単離されている(SCD1、2、3および4)。SCDの基本的生化学的役割は、1970代からラットおよびマウスにおいて知られているが(非特許文献1;非特許文献2)、ごく最近になって、ヒト疾患過程に直接関係付けられた。
単一SCD遺伝子、SCD1は、ヒトにおいて特徴付けられている。SCD1は、Brownlieらの特許文献1に記載されている。第2のヒトSCDアイソフォームは同定されており、既知のマウスまたはラットアイソフォームとほとんど配列相同性がないので、ヒトSCD5またはhSCD5と称されている(特許文献2)。
理論にとらわれることは望ましくないが、インビボにおけるSCD活性の阻害が、1種類以上の疾患、例えば、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリックシンドローム;他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症;脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患を寛解および/または治療するために用いられうると考えられている。
SCD媒介疾患または病態には、多価不飽和脂肪酸(PUFA)障害、または限定されるものではないが、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止を含む、皮膚障害、粘膜からの産生または分泌物、例えば、一不飽和脂肪酸、ワックス・エステルに関する疾患なども含まれる(特許文献3、特許文献4、特許文献5)。SCDは、正常な皮膚およびまぶた機能に必要なコレステロールホメオスタシスおよびコレステロールエステル、トリグリセリドおよびワックス・エステルのデノボ生合成において生理学的役割を果たすことが知られているので、ざ瘡および他の皮膚病態の治療に有用でありうる(非特許文献3、非特許文献4)。
SCD媒介疾患または病態には、限定されるものではないが、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌などの疾患または病態またはそれに関する疾患または病態も含まれる(特許文献3、特許文献4、特許文献5)。最近になって、SCD−1は、ヒト腫瘍細胞生存における役割を果たすものとして同定されたので、抗癌標的としての可能性を有する(非特許文献5)。
培地でのヒト細胞におけるステロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)の過剰発現が、アミロイドプラーク形成Aβ42ペプチドの産生の特異的増加をもたらすこと、逆に、培地でのヒト細胞におけるSCD活性の減少が、Aβ42の産生の特異的減少をもたらすことが示されている。したがって、SCD阻害薬はまた、軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療、症状の発症の遅延、または症状の進行の遅延に有用でありうる(特許文献6;Myriad Genetics)。
特許文献7は、SCD活性を阻害するのに有用な特定のピペラジン誘導体を記載している。
WO01/62954 WO02/26944 US2006/0205713A1 WO2007/046868 WO2007/046867 US2007/0087363A1 WO2005/011657
Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, pp.85-112 de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol.28, No.4, pp.285-290 Makoto et al. J of Nutrition(2001), 131(9), 2260-2268 Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317 Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398
本発明は、SCD活性を阻害するための式(I):
Figure 2011503031
[式中、
Xは、−CONH−、−NHCO−または−CH2NH−を表し;
1は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ);
(b)ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよい−C6-10アリール(例えば、フェニル)を表し;
2は、水素または−C1-6アルキル(例えば、−CH3)を表し;
3は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3)、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nCO25、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH(例えば、−CH2OH、−C(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−C(=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ);
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよい−C6-10アリール(例えば、フェニル)を表し;
4は、−C6-10アリール(例えば、フェニル)を表し;
5は、−Hまたは−C1-6アルキル(例えば、−CH3)を表し;
6は、−Hまたは−C1-3アルキル(例えば、−CH3)または−C1-3アルキルOHを表し;
7は、−Hまたは−C1-3アルキル(例えば、−CH3)を表し;
8は、−Hまたは−C1-3アルキル(例えば、−CH3)を表し;
9は、−Hまたは−C1-3アルキル(例えば、−CH3)を表し;
mは、1〜3を表し;
nは、0〜3を表し;
pは、0〜3を表し;
qは、1〜3を表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩(ただし、式(I)で示される化合物は、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
Figure 2011503031
N−[2−(5−メチル−2−フラニル)フェニル]−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
Figure 2011503031
または、
N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
Figure 2011503031
ではない)を提供する。
前記化合物は、SCD活性を阻害することが判明したので、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム;他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患;皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患;癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌など;軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随するSCD媒介疾患または病態の治療に有用でありうる。
本発明の一の態様では、Xは、−CONH−を表す。本発明の別の態様では、Xは、−NHCO−を表す。本発明の別の態様では、Xは、−CH2NH−を表す。本発明の別の態様では、Xは、−CONH−または−CH2NH−を表す。
本発明の一の態様では、R1は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニル
から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-3アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-3ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-3ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-3アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)、−OCH3、−C1-3ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-3ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-6アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-3アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−C1-3アルキル(例えば、−CH3または−CH(CH3)2)またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−CH3、−CH(CH3)2またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、−CH3、−CH(CH3)2またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、またはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から独立して選択される2個の基によって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)から独立して選択される1個の基によって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)によって置換されていてもよいフェニルによって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、フェニルによって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、2個のクロロ基によって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R1は、ハロゲン、例えばクロロによって、メタ位(すなわち、3位)およびパラ位(すなわち、4位)が置換されているフェニル、すなわち、
Figure 2011503031
である。
本発明の別の態様では、R1は、ハロゲン、例えば、クロロによって、メタ位(すなわち、3位および5位)が置換されているフェニル、すなわち、
Figure 2011503031
である。
本発明の別の態様では、R1は、フェニルである。
本発明の一の態様では、R2は、水素を表す。本発明の別の態様では、R2は、−C1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、R2は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R2は、−CH3(メチル)を表す。本発明の別の態様では、R2は、水素または−C1-3アルキルを表す。
本発明の一の態様では、R3は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3)、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nCO25、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−C(=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3)、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nCO25、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−C(=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3)、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1、2または3個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-6アルキル(例えば、−CH3)、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-6ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1または2個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-3アルキル(例えば、−CH3)、−C1-3アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-3アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-3ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-3ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1、2または3個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-3アルキル(例えば、−CH3)、−C1-3アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-3アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-3ハロアルキル(例えば、−CF3)、−OC1-3ハロアルキル(例えば、−OCF3)、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1または2個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-3アルキル(例えば、−CH3)、−C1-3アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-3アルキルOH(例えば、−CH2OH、−CH(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOHまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1、2または3個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-3アルキル(例えば、−CH3)、−C1-3アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-3アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOHまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)−C5ヘテロアリール(例えば、オキサゾール)
から独立して選択される1または2個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−C1-3アルキル(例えば、−CH3)、−C1-3アルケニル、−C1-6アルコキシ(例えば、−OCH3または−OC24CH(CH3)2)、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-3アルキルOH(例えば、−CH2OH、−(CH3)2OHまたは−CH(CH3)OH)、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOHまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)オキサゾール
から独立して選択される1、2または3個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−CO2H、−CO2CH3、−CO225、−CH2CO2CH3、−CH2CO225、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NHC25または−C(=O)NHC24OHから独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−CH3、−C(=CH2)CH3、−OCH3、−OC24CH(CH3)2、−OCH24、−CH2OC(=O)R4、−CH2OC(=O)CH3、−CH2OH、−C24OH、−CH(CH3)OH、−(CH3)2OH、−OH、−CH2NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、−OC24N(CH3)2、−OC24OHまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)オキサゾール
から独立して選択される1、2または3個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、
(i)−CO2H、−CO2CH3、−CO225、−CH2CO2CH3、−CH2CO225、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NHC25または−C(=O)NHC24OHから独立して選択される1個の基、および/または
(ii)(a)−CH3、−C(=CH2)CH3、−OCH3、−OC24CH(CH3)2、−OCH24、−CH2OC(=O)R4、−CH2OC(=O)CH3、−CH2OH、−C24OH、−CH(CH3)OH、−(CH3)2OH、−OH、−CH2NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、−OC24N(CH3)2、−OC24OHまたはハロゲン(例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ)、
(b)オキサゾール
から独立して選択される1または2個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、1または2個の−CH2OH基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、1または2個の−CH2OH基によって置換されているフェニルを表す。
本発明の別の態様では、R3は、−CH2OHによって、メタ位(すなわち、3位および5位)が置換されているフェニル、すなわち、
Figure 2011503031
である。
本発明の別の態様では、R1は、−CH2OHによって、メタ位(すなわち、3位)およびパラ位(すなわち、4位)が置換されているフェニル、すなわち、
Figure 2011503031
である。
本発明の別の態様では、R3は、−CH2OHによって置換されているフェニルを表す。
本発明の一の態様では、R4は、フェニルを表す。
本発明の一の態様では、R5は、水素を表す。本発明の別の態様では、R5は、−C1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、R5は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R5は、−C25(エチル)を表す。本発明の別の態様では、R5は、−CH3(メチル)を表す。
本発明の一の態様では、R6は、水素を表す。本発明の別の態様では、R6は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R6は、−C25(エチル)を表す。本発明の別の態様では、R6は、−CH3(メチル)を表す。本発明の別の態様では、R6は、−C1-3アルキルOHを表す。本発明の別の態様では、R6は、−C24OHを表す。
本発明の一の態様では、R7は、水素を表す。本発明の別の態様では、R7は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R7は、−CH3(メチル)を表す。
本発明の一の態様では、R8は、水素を表す。本発明の別の態様では、R8は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R8は、−CH3(メチル)を表す。
本発明の一の態様では、R9は、水素を表す。本発明の別の態様では、R9は、−C1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、R9は、−CH3(メチル)を表す。
本発明の一の態様では、mは、1または2を表す。本発明の別の態様では、mは、2を表す。本発明の別の態様では、mは、1を表す。
本発明の一の態様では、nは、0、1または2を表す。本発明の別の態様では、nは、3を表す。本発明の別の態様では、nは、2を表す。本発明の別の態様では、nは、1を表す。本発明の別の態様では、nは、0を表す。
本発明の一の態様では、pは、0、1または2を表す。本発明の別の態様では、pは、2を表す。本発明の別の態様では、pは、1を表す。本発明の別の態様では、pは、0を表す。
本発明の一の態様では、qは、1または2を表す。本発明の別の態様では、qは、2を表す。本発明の別の態様では、qは、1を表す。
本発明の各態様は、特に明記しない限り、独立している。それにもかかわらず、記載されている態様の全ての置換が本発明の範囲内にあることを当業者は理解するであろう。したがって、本発明が、本明細書に記載の適当で、好都合かつ例示的な基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。例えば、一の態様において、本発明は、Xが−CONH−を表し、Rが−CH3を表す、式(I)で示される化合物を提供する。
式(I)で示される特定の化合物は、立体異性体で存在していてもよい(例えば、それらは、1個以上の不斉炭素原子を含有していてもよい)。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式(I)で示される化合物の配座異性体および該化合物の任意の幾何(シスおよび/またはトランス)異性体にまで及ぶ。当然のことながら、同様に、式(I)で示される化合物は式で示されるもの以外の互変異性体で存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。
当然のことながら、式(I)で示されるラセミ化合物は、所望により、個々のエナンチオマーに分割されていてもよい。かかる分割は、好都合なことに、当該分野にて既知の標準的方法によって達成されうる。例えば、式(I)で示されるラセミ化合物は、キラル分取HPLCによって分割されうる。
当然のことながら、多形体として存在する本発明の化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個、かつ最大6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、t−ブチルおよび1,1−ジメチルプロピルが挙げられる。しかしながら、アルキルが置換基を有するように部分を定義する場合、アルキルが、アルキレン、例えば、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)およびプロピレン(−CH2CH2CH2−)を含んでいてもよいことは文脈から当業者には明らかであろう。
本明細書に用いられる「アルキルOH」なる語は、所定数の炭素原子および1個のヒドロキシル基を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、−C1-6アルキルOHは、少なくとも1個、かつ最大6個の炭素原子、およびOHを含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
本発明の一の態様では、「アルキルOH」なる語は、所定数の炭素原子および一個のヒドロキシル基を含有する直鎖炭化水素鎖をいう。例えば、−C1-6アルキルOHは、少なくとも1個、かつ最大6個の炭素原子、およびOHを含有する直鎖アルキルを意味する。本発明の一の態様では、−C1-6アルキルOHにおけるアルキル鎖は、所定数の炭素原子および1個のヒドロキシ基を含有する直鎖炭化水素鎖である。
本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、所定数の炭素原子および1個以上の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、−C1-6アルケニルは、少なくとも1個、かつ最大6個の炭素原子、および少なくとも1個の二重結合を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」の例としては、エテニル、1−メチルエテニル、プロピル−2−エン、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基をいう。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個、かつ最大6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−2−オキシ、ブトキシ、ブト−2−オキシ、2−メチルプロプ−1−オキシ、2−メチルプロプ−2−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合点は、酸素または炭素原子上にあってもよい。
本明細書に用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)またはヨウ素(ヨード)原子をいう。
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、1個以上の炭素原子を有するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基などをいう。
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、3〜6個の炭素環原子を含有する飽和環状基をいう。例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に用いられる「−C5-10ヘテロアリール」なる語は、5〜10個の環原子を含有し、その1、2、3または4個が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香環基、例えば、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはチエニルをいう。該定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である、二環式構造の両方が含まれる。
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、芳香族炭素環部分を意味する。定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である二環式構造の両方が含まれる。芳香族アリール基の例として、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニル、フェニルおよびナフチル、より具体的には、フェニルが挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。
本発明の一の態様では、−C5ヘテロアリールは、5個の環原子を含有し、その1、2または3個が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である5員芳香環基、例えば、オキサゾールである。
本明細書に用いられる「置換された」なる語は、指定された置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、多数の可能な置換基から2個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
本明細書に用いられる「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。
医薬用途に適している式(I)で示される化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式(I)で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。
適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸;および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成した酸付加塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式(I)で示される化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照する。
式(I)で示される化合物には、1当量以上の酸と酸付加塩を形成することができるものがある。本発明は、その全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
式(I)で示される化合物の溶媒和物および式(I)で示される化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質(本発明では、式(I)で示される化合物またはその塩)および溶媒によって形成される可変の化学量の錯体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一の態様では、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。本発明の別の態様では、使用される溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物ともいわれる。
医薬用途に適している式(I)で示される化合物の溶媒和物は、溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、式(I)で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
式(I)で示される化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に用いられる「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中加水分解によって治療効果を有するその活性型に体内で変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与される場合にインビボにて構造(I)で示される化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾をインビボで切断し、親化合物を得るような方法で官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与された場合に、切断され、ヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合する本発明の化合物が含まれうる。したがって、プロドラッグの具体例として、式(I)で示される化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート誘導体、カルバメート誘導体、アセテート誘導体、ホーメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる(しかし、これらに限定されるものではない)。
ホスホネート、アセテート、ベンゾエートおよびカルバメートは、それ自体活性であってもよく、および/またはヒト体内でインビボ条件下にて加水分解できる。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒト体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが含まれる。ホスホネートは、当該分野に既知の方法によって、亜リン酸(ホスホン酸)との反応により形成される。例えば、ホスホネートは、RP(O)(OR)2などの誘導体であってもよい。アセテートは、酢酸のエステルである。ベンゾエートは、ベンゼンカルボン酸のエステルである。カルバメートは、カルバミン酸のエステルである。
本発明の一の態様では、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される:
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
5−メチル−1−(フェニルメチル)−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(2'−クロロ−4−ビフェニリル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−(2−ビフェニリルメチル)−N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
{4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチル、
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸メチル、
{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸メチル、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
N−[5−(アミノカルボニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
4−クロロ−3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル、
[3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)フェニル]酢酸メチル、
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル、
N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボン酸ジメチル、
5−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸、
5−({[5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゼンジカルボン酸、
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
酢酸{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
酢酸{3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
安息香酸{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
安息香酸{3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{4−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[4−(1−メチルエテニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、または
{5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]ベンゼン−1,3−ジイル}ジメタノール。
本発明の別の態様では、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される:
N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−(ヒドロキシメチル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、または
N−{1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−4−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド。
本発明の化合物は、SCD活性を阻害することが見出されているので、脂質濃度、例えば、血漿中脂質濃度の調節に有用でありうる。異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態および本発明の化合物が治療に有用でありうる疾患または病態には、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドロームが含まれる。本発明の化合物が有用である他の心血管疾患には、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症および血栓症が含まれる。他の疾患または病態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患が含まれる。
本発明の化合物はまた、皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌などの治療に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療に有用でありうる。
本発明の文脈内において、本明細書に用いられる兆候を説明する語は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Editionおよび/またはInternational Classification of Diseases 10th Edition(ICD−10)で分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。
一の態様では、本発明は、薬物療法に用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
一の態様では、本発明は、SCD阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および/または予防のための医薬の製造のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防のための医薬の製造のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、II型糖尿病および/または脂肪肝の治療および/または予防のための医薬の製造のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および/または予防のための医薬の製造のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
一の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるSCD阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および/または予防に用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防に用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、II型糖尿病および/または脂肪肝の治療および/または予防に用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および/または予防に用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
一の態様では、本発明は、SCD阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療方法および/または予防方法であって、対象体(例えば、ヒトを含む哺乳動物)に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療方法および/または予防方法であって、対象体(例えば、ヒトを含む哺乳動物)に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、II型糖尿病および/または脂肪肝の治療方法および/または予防方法であって、対象体(例えば、ヒトを含む哺乳動物)に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療方法および/または予防方法であって、対象体(例えば、ヒトを含む哺乳動物)に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
当然のことながら、「治療」および「療法」への言及は、急性治療または予防、および既存の症状の緩和を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物における使用を目的とするので、それらが、各々好ましくは、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度60%、より適当には少なくとも純度75%および好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも純度98%(%は重量対重量ベースである)で提供されることは容易に理解されるであろう。不純物を含む該化合物調製物は、医薬組成物に用いられる高い純度の形態を調製するために用いることができる;これらの低い純度の化合物調製物は、本発明の化合物を少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、好ましくは10〜59%含有する必要がある。
式(I)で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を形成する。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびXは、他に特に規定がなければ、上記定義のとおりである。本明細書の全体にわたって、一般式は、(I)、(II)、(III)、(IV)などのローマ数字によって表記される。
場合によっては、当業者に既知の技術によって式(I)で示される最終化合物を式(I)で示される他の化合物に変換することができる。例えば、常法によってカルボン酸置換基をエステルまたはアミドに変換することができる。
一般的な方法では、Xが−CONH−を表し、R3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が−C6-10アリールを表し、Yが−C1-6アルキル、−C1-6アルコキシ、−O(CH2)m4、−C0-6アルキルOH、−(CH2)nCO25、−(C=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキル、ハロゲンまたは−C5ヘテロアリールを表す式(I)で示される化合物(式(Ia))は、反応スキーム1に従って式(II)で示される化合物および式(III)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、DMFのような好適な溶媒中(好適には、室温〜40℃で)、HATUまたはEDCIおよびHOBtのようなカップリング試薬およびDIPEAまたはNEt3のような塩基の存在下で行われる。
Figure 2011503031
したがって、一の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下で、R1およびR2が上記で定義されているものである式(II)で示される化合物を、Yおよび
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(III)で示される化合物と反応させることによる式(Ia)で示される化合物の製造方法を提供する。
式(II)で示される化合物は、反応スキーム2に従って、式(IVa)で示される化合物および式(IVb)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、DMFまたはDMSOのような好適な溶媒中(好適には、40〜80℃で)、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行われ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中(還流させるため)、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式(IV)で示される化合物の鹸化が行われる。
Figure 2011503031
2がHを表す式(II)で示される化合物(式(IIa))は、反応スキーム3に従って、還流させるためにエタノールのような好適な溶媒中にて式(IVa)で示される化合物および2−プロピン酸エチルを反応させ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中(好適には、還流させながら)、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式(V)で示される化合物を鹸化することによって製造され得る。
Figure 2011503031
式(IVa)で示される化合物は、反応スキーム4に従って、DMSOまたはDMFのような好適な溶媒中(好適には室温〜80℃で)、ハロゲン化(塩化または臭化)ベンジル(VI)とアジ化ナトリウムとの反応によって製造され得る。
Figure 2011503031
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(I)で示される化合物(式(Ib))はまた、反応スキーム5に従って、トルエンの溶液中、DIBAL−Hの存在下にて式(VII)で示される化合物のエステル官能基(Y=−(CH2)nCOOR5)を還元することによって製造され得る。該反応は、好適には、室温でTHFのような好適な溶媒中にて行われる。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、R1、R2および
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(VII)で示される化合物のエステル官能基(Y=−(CH2)nCOOR5)の還元による式(Ib)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(I)で示される化合物(式(Ic))は、反応スキーム6に従って、好適には還流させながら、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、塩基性条件下にて、式(VII)で示される化合物のエステル官能基(Y=−(CH2)nCOOR5)の鹸化によって製造され得る。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、塩基性条件下での、R1、R2および
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(VII)で示される化合物のエステル官能基(Y=−(CH2)nCOOR5)の鹸化による式(Ic)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(I)で示される化合物(式(Id))は、反応スキーム7に従って、DMFのような好適な溶媒中(好適には、室温〜40℃で)、HATU、HOBtまたはEDCIのようなカップリング試薬およびDIPEAまたはNEt3のような塩基の存在下にて式(Ic)で示される化合物およびRがR6またはR7を表す式(VIII)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下、R1、R2および
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(Ic)で示される化合物を、Rが上記で定義されているものである式(VIII)で示される化合物と反応させることによる式(Id)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(I)で示される化合物(式(Ie))は、反応スキーム8に従って、式(IX)で示される化合物および式(II)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、DMFのような好適な溶媒中(好適には、室温〜40℃で)、HATUのようなカップリング試薬およびDIPEAの様な塩基の存在下で行われ、次いで、式(X)で示される化合物をAcOEt中濃HCl溶液で脱保護する。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下でR1およびR2が上記で定義されているものである式(II)で示される化合物を、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものである式(IX)で示される化合物と反応させ、次いで、式(X)で示される化合物を脱保護することによる式(Ie)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものであり、Yが−C0-6分岐アルキルOH(例えば、−C(CH)3OH)を表す式(I)で示される化合物(式(If))は、反応スキーム9に従って、臭化メチルマグネシウムのTHF中溶液の存在下(好適には、室温または60℃で)にて式(VII)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、臭化メチルマグネシウムの存在下でR1およびR2が上記で定義されているものである式(II)で示される化合物を反応させることによる、
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されているものである式(If)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されているものであり、Yが−C1-6アルケニルを表す式(I)で示される化合物(式(Ig))は、反応スキーム10に従って、臭化メチルマグネシウムのTHF中溶液の存在下で(好適には、室温または60℃で)、式(VII)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、臭化メチルマグネシウムの存在下で、R1およびR2が上記で定義されるものである式(VII)で示される化合物を反応させることによる
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されるものである式(Ig)で示される化合物の製造方法を提供する。
3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
が上記で定義されるものであり、Yが−(CH2)mOC(=O)R4または−(CH2)nOC(=O)R5を表す式(I)で示される化合物(式(Ih))は、反応スキーム11に従って、DCMおよびTHFの混合物のような好適な溶媒中(好適には、好適な室温で)、式(Ib)で示される化合物をRがR4またはR5を表す式(XI)で示される化合物と反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、R1およびR2が上記で定義されるものである式(Ib)で示される化合物をRが上記で定義されるものである式(XI)で示される化合物と反応させることによる、
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されるものである式(Ih)で示される化合物の製造方法を提供する。
Xが−NHCO−を表し、R3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されるものである式(I)で示される化合物(式(Ii))は、反応スキーム12に従って、式(XII)で示される化合物および式(XIII)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、DCMまたはDMFのような好適な溶媒中(好適には、室温〜40℃で)、HATUのようなカップリング試薬およびDIPEAのような塩基の存在下で行われる。
Figure 2011503031
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下、R1およびR2およびR3
Figure 2011503031
を表し、
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されるものである式(XII)で示される化合物を
Figure 2011503031
およびYが上記で定義されるものである式(XIII)で示される化合物と反応させることによる式(Ii)で示される化合物の製造方法を提供する。
1およびR2が上記で定義されるものである式(XII)で示される化合物は、反応スキーム13に従って、水のような好適な溶媒中(好適には、40℃〜80℃で)、臭素および水酸化カリウムのような塩基の存在下にて式(XIIa)で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
1およびR2が上記で定義されるものである式(XIIa)で示される化合物は、反応スキーム14に従って、室温でクロロホルム中塩化チオニルの存在下にて式(II)で示される化合物を反応させ、次いで、氷上にて(例えば、−5〜5℃で)アセトニトリル中アンモニア水と反応させることによって製造され得る。
Figure 2011503031
式(III)、(IVb)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)および(XIII)で示される化合物は、市販の化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に既知の方法によって製造され得る。式(VII)で示される化合物は、一般的な反応スキーム1に従って製造され得る。
式(I)で示される化合物の製造方法は下記の実施例にてさらに詳述されている。
本発明の化合物は、個々に、または、少なくとも2個、例えば、5〜1000個の化合物、より好ましくは、10〜100個の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法、または液相化学もしくは固相化学を用いるマルチプル・パラレル合成法によって製造され得る。かくして、さらなる態様によると、少なくとも2個の本発明の化合物を含む化合物ラリブラリーが提供される。
式(I)および/またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を阻止するために分子または適当な中間体における1個以上の感受性基を保護することが必要および/または望ましいことは当業者には明らかであろう。本発明にしたがって用いるための適当な保護基は、当業者に既知であり、従来通りに用いられうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル)、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz)、脂肪族ウレタン保護基(例えば、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル)およびアルキルまたはアラルキル型保護基(例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル)が挙げられる。
限定されるものではないが、式(IV)、(V)および(X)で示される特定の化合物を含む、上記の方法に用いられる種々の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩はまた、他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。したがって、本発明は、さらなる態様において、1種類以上のさらなる治療剤と一緒に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されうる。好ましい治療剤は、コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬(CETP阻害薬)、HMG−CoA還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子(PPAR)、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルCoA阻害薬:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT阻害薬)、カンナビノイド1アンタゴニスト、胆汁酸抑制剤から選択される。他の好ましい治療剤は、コルチコステロイド、ビタミンD3誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン薬、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤またはコリンエステラーゼ阻害薬から選択される。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が第2の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受けている病態の性質ならびに患者の年齢および病態によって変化するであろうし、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬製剤の形態で用いるために存在しうるので、少なくとも1種の医薬上許容される担体および/または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって個々のまたは合した医薬製剤で連続または同時のいずれかで投与されうる。
連続投与の場合、SCD阻害薬または第2の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。同時投与の場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物中のいずれかで投与されうる。
同一製剤の中で合した場合、2種の化合物が安定かつ相互におよび製剤の他の成分と混合可能である必要があることは分かるであろう。個々に調製される場合、それらは、好都合なことに、当該分野にてかかる化合物について既知の方法で任意の便利な製剤中に提供されうる。
本発明には、1種類以上の賦形剤と組み合わせて1種類以上の式(I)で示される化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。
本発明の化合物は、当該分野にて既知の通常の製法にしたがって本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で投与されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の調製に成分の混合、造粒および圧縮または溶解を包含してもよい。
本発明の医薬組成物は、任意の経路で投与するために調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適した剤形のものが含まれる。
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の剤形でありうる。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供されてもよく、軟膏剤およびクリーム剤中に保存剤、薬物浸透補助溶媒および皮膚軟化剤のような適当な慣用の添加剤を含有してもよい。
クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、リンス−オフ(rinse-off)またはリーブ−オン(leave-on)製剤、ならびに他の皮膚洗浄または管理組成物と一緒に用いるための二段階処理製剤として調製されてもよい。組成物は、高濃度形態のリンス−オフ製剤(例えば、ゲル剤)として投与され、次いで、皮膚の刺激を避けるために低濃度のリーブ−オン製剤として投与されうる。これらの各形態は当業者によって十分に理解されるので、製剤は、本発明の医薬組成物を組み込むように容易に調製されうる。
軟膏剤は、溶解または懸濁された薬物を含有する炭化水素ベースの半固形製剤である。クリーム剤およびローション剤は、半固体エマルション系であり、その語は、水/油または油/水の両方に適用される。ゲル製剤は、液相がポリマー・マトリックス中に取り込まれる半固体系である。
非限定的な例として、軟膏剤は、例えば、白色軟パラフィンもしくは他のミネラルワックス、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、短鎖酸またはシリコーンから選択される1種類以上の疎水性担体を含有していてもよい。軟膏剤は、疎水性担体に加えて、例えば、適当な界面活性剤/共界面活性剤系と組み合わせたプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールから選択されるいくつかの親水性担体を含有していてもよい。クリームまたはローションの担体組成物は、典型的には、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、PEG−モノステアリン酸グリセリン、エステル、例えば、安息香酸C12-15アルキル、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、長鎖酸、シリコーン、非シリコーン性ポリマーから選択される他の担体/成分と組み合わせて、水、白色軟パラフィンおよび適当な界面活性剤/共界面活性剤系に基づく。例として、ゲルは、適当には微量成分、例えば、1種以上のブチレングリコールおよび湿潤剤、例えば、ポロキサマーと組み合わせて、ゲル化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースとイソプロピルアルコールまたはエチルアルコール、プロピレングリコールおよび水を用いて処方されうる。
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤などは、保湿剤をさらに含みうる。保湿剤は、疎水性保湿剤、例えば、セラミド、ボラージオイル、トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ジメチコーンまたはその混合物あるいは親水性保湿剤、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、ペルオキシリンカルボン酸ナトリウム(sodium peroxylinecarbolic acid)、小麦タンパク質、毛髪ケラチンアミノ酸、またはその混合物でありうる。
本発明に記載の組成物はまた、皮膚用途のための通常の添加剤およびアジュバント、例えば、保存剤、pHバッファー賦形剤および抗酸化剤として用いられる酸または塩基を含みうる。
本発明は、経皮パッチまたは経皮投与の他の形態を介する投与を包含する。適当な経皮投与用処方は、当該分野にて既知であり、本発明の方法に用いられうる。例えば、医薬化合物の投与のための適当な経皮パッチ処方は、例えば、Campbellらの米国特許第4,460,372号、Kwiatekらの米国特許第4,573,996号、Nuwayserの米国特許第4,624,665号、Eckertらの米国特許第4,722,941号,およびNelsonらの米国特許第5,223,261号に記載されている。
本発明の方法に用いるためのある適当な種類の経皮パッチ剤は、非浸透性であるバッキング層、浸透性表層、浸透性表層を実質的に持続して被覆する接着剤層、およびバッキング層がリザーバーの側面周辺に広がり、浸透性表層の端の浸透性表層につながるようにパッキング層と浸透性表層の間にあるかまたは挟まれたリザーバーを含む適当な経皮パッチを包含する。リザーバーは、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を単独または組み合わせて含有し、浸透性表層と流体接触している。経皮パッチは、経皮パッチ剤が皮膚に接着する場合に浸透性表層が皮膚と実質的に持続して接触しているように、浸透性表層上の接着剤層によって皮膚に接着する。経皮パッチが対象の皮膚に接着すると、経皮パッチ剤のリザーバーに含有される式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、浸透性表層を介して、リザーバーから、接着剤層を通って、患者の皮膚に移動する。経皮パッチ剤はまた、所望により、皮膚を介して式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の浸透を促進するリザーバー中に1種以上の浸透促進剤を含んでいてもよい。
バッキング層を含んでいてもよい適当な物質の例は、経皮パッチ送達の分野にて公知であり、任意の通常のパッキング層物質は、本発明の経皮パッチ剤に用いられうる。
適当な浸透促進剤も同様に、当該分野にて公知である。通常の浸透促進剤の例として、アルコール類、例えば、エタノール、ヘキサノールなど、炭化水素類、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン;アルデヒド類およびケトン類、例えば、シクロヘキサノン、アセタミド、N,N−ジ(低級アルキル)アセタミド類、例えば、N,N−ジエチルアセタミド、N,N−ジメチルアセタミド、N−(2−ヒドロキシエチル)アセタミド、エステル類、例えば、N,N−ジ−低級スルホキシド類、精油、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、モノラウリル酸グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸エチル、ならびに上記のいずれかの混合物が挙げられる。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位量投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として存在してもよい。かかる液体製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは硬化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア;(食用脂を含んでいてもよい)非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油性エステル;保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の制御/持続放出を得るために処方されうる。
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの薬剤を、ビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後、組成物を凍結することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するために付随の注射用水バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を容易にすることができる。
組成物は、投与方法によって、活性成分の0.1重量%から、好ましくは、10〜60重量%を含有していてもよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分の50〜500mgを含有するであろう。成人治療に用いられる用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって、100〜3000mg/日、例えば、1500mg/日の範囲であろう。かかる用量は、1.5〜50mg/kg/日に相当する。適当には、用量は、5〜20mg/kg/日である。
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適な量および間隔が、治療を受けている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療計画、すなわち、所定の日数の間1日に投与される本発明の化合物の投与回数が、通常の治療計画試験を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
本発明はまた、式(I)で示される化合物またはその塩の調製に用いられる、本明細書に記載の新規中間体にも及ぶ。
用いられる定義のリストを以下に記載する:
定義
Figure 2011503031
化合物の調製方法が本明細書に示されている程度にかかわらず、中間体の特定のバッチ(または2以上のバッチの混合物)が調製の次段階で用いられたとは推断できない。実施例および中間体は、本発明の当業者の理解を助けるために、該実施例および中間体の調製に適している合成経路を例示することを目的としている。
当業者には当然のことであるが、「同様の」製法の使用について記載する場合、かかる製法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件を含む。
分析法LC−MS
分析的HPLCを、40℃の温度で1.1mL/分の流速にて、水中0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)および100%アセトニトリルで以下の溶離勾配:0〜4分、5〜100%B;4〜5分、100%Bを用いて溶離する、X−terra MS C18カラム(2.5μm 3×30mm(内径))上で実施した。
質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー正イオン化[MH+分子イオンを得るためにES+ve]またはエレクトロスプレー負イオン化[(M−H)-分子イオンを得るためにES−ve]モードを用いて微量ZQ−LC質量分析計で記録した。
分析法LC−HRMS
分析的HPLCを、40℃の温度で1.3mL/分の流速にて、水中0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で以下の溶離勾配:0〜0.5分、5%B;0.5〜3.5分、5〜100%B;3.5〜4分、100%B;4〜4.5分、100〜5%B;4.5〜5.5分、5%Bを用いて溶離する、Uptisphere−hscカラム(3μm 30×3mm(内径))上で実施した。
質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー陽性イオン化[MH+分子イオンを得るためにES+ve]またはエレクトロスプレー陰性イオン化[(M−H)-分子イオンを得るためにES−ve]モードを用いて微量LCT、質量分析計で記録した。
分析法GC−MS
分析的GCを、0.5ml/分のヘリウム流および3.4barの圧力ならびに勾配温度:0〜0.35分、100℃;0.35分〜6分、100℃〜250℃(80℃/分の勾配)で溶離する、DB−1msカラム(Agilent Technologies)、0.1μm 10m×0.1mm(内径))上で実施した。
質量スペクトル(MS)を、電子衝撃イオン化を用いてAgilent Technologies G5973質量分析計で記録した。
支持する実施例および中間体
以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
中間体1: 1−[(2'−クロロ−4−ビフェニリル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
Figure 2011503031
1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.2g、0.67mmol)のDME(10mL)中溶液に(2−クロロフェニル)ボロン酸(0.137g、0.88mmol)、Pdテトラキス(20mg、10%mol/mol)および炭酸ナトリウムの2M溶液(1.34mL、4当量)を添加した。反応物を85℃で48時間加熱した。DMEを蒸発させた後、水を添加し、反応物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。1N HCl溶液の添加により水性相をpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を固体として得た(117mg、40%)。HRMS:C1714ClN32 (M+H)+の計算値:328.0853、測定値:328.0865、Rt:2.04分。
中間体2: 2−ビフェニリルメチルアジド
Figure 2011503031
2−(ブロモメチル)ビフェニル(1.5g、6mmol)のDMSO(15mL)中溶液にアジ化ナトリウム(0.59g、9mmol)および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。該混合物を室温で2日間撹拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン(2×60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、蒸発乾固させて、油状物として標記化合物を得た(1.1g、87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ: 7.56-7.38(m,9H), 4.37(s,2H)。
中間体3: (3,4−ジクロロフェニル)メチルアジド
Figure 2011503031
3,4−ジクロロベンジルクロライド(10g、0.05mol)、アジ化ナトリウム(5g、0.08mol)のDMSO(100mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水(150mL)中に注いだ。水層を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を油状物として得た(14g、定量的収率)。LC/MS:m/z 203 (M+H)+、Rt:2.26分。
中間体3について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体6: 1−(2−ビフェニリルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸メチル
Figure 2011503031
2−ビフェニリルメチルアジド(中間体2)(1.1g、5.2mmol)およびアセト酢酸メチル(0.9g、7.8mmol)のDMSO(10mL)中溶液に炭酸カリウム(2.9g、20mmol)を添加した。反応混合物を40℃で48時間撹拌した。冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCMおよびDCM/MeOH(98/2)で溶離して、標記化合物を油状物として得た(1.1g、68.7%)。LC/MS:m/z 308 (M+H)+、Rt:3.14分。
中間体7: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸メチル
Figure 2011503031
粉砕炭酸カリウム(38.7g、0.28mol)のDMSO(100mL)中懸濁液に(3,4−ジクロロフェニル)メチルアジド(中間体3)(14g、0.07mol)およびアセト酢酸メチル(12.1g、0.1mol)を添加した。該混合物を40℃で48時間撹拌した。該混合物を氷および水の混合物(100mL)中に注いだ。水を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を白色固体結晶として得た(14g、67%)。LC/MS:m/z 301 (M+H)+、Rt:1.97分。
中間体7について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体10: 1−(2−ビフェニリルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
Figure 2011503031
1−(2−ビフェニリルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸メチル(中間体6)(1.1g、3.58mmol)のメタノール中溶液に水酸化ナトリウム水溶液(7.2mL、6mmol)を添加した。該溶液を還流させながら3時間加熱した。減圧濃縮後、1N HCl溶液(8mL)を添加した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体として得た(810mg、77%)。LC/MS:m/z 294 (M+H)+、Rt:2.23分。
中間体11: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸メチル(中間体7)(9g、0.03mol)のメタノール(200mL)中混合物にNaOH(2.4g)および水を添加した。該混合物を一夜撹拌した。水を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMで抽出した(2回)。水性相を2N HCl溶液でpH2に調整した。生じた沈殿物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た(7.29g、84%)。LC/MS:m/z 287 (M+H)+、Rt:2.52分。
中間体11について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体14: 5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−1,3−ベンゼンジカルボン酸ジメチル
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(中間体11)(0.4g、1.3mmol)、5−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸ジメチル(0.29g、1当量)、HATU(0.69g、1.3当量)およびDIPEA(0.34mL、1.3当量)のDMF(10mL)中混合物を45℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。アセトニトリルからの再結晶の後、標記化合物を白色固体として得た(650mg、95%)。LC/MS:m/z 477 (M+H)+、Rt:3.81分。
中間体14について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体17: 2−({2−[(4−ニトロフェニル)オキシ]エチル}オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
Figure 2011503031
2−[(4−ニトロフェニル)オキシ]エタノール(1g、5.4mmol)のトルエン(50mL)中溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.5mL)およびAPTS(触媒量)を添加した。反応物を60℃で3時間撹拌した。次いで、黒ずんだ溶液を濃縮し、溶離液としてDCM/シクロヘキサン(30/70)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を油状物として得た(1.33g、92%)。LC:Rt:3.12分。
中間体18: 4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシ}アニリン
Figure 2011503031
2−({2−[(4−ニトロフェニル)オキシ]エチル}オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(中間体17)(1.33g、5mmol)のEtOH(50mL)中溶液にPd/C(触媒量)およびギ酸アンモニウム(0.9g、10当量)を添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黒ずんだ油状物として得た(0.8g、68%)。LC/MS:m/z 238 (M+H)+、Rt:2.38分。
中間体19: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(中間体11)(0.3g、1mmol)、4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシ}アニリン(中間体18)(0.28g、1.2当量)、HATU(0.8g、2当量)およびNEt3(440μL、3当量)のDMF中混合物を45℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、エーテルおよび酢酸エチルの混合物で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。標記化合物を得、精製および単離を行わずに次工程で使用した。
中間体14について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体3について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体7について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体11について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体14について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体19について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体30: 3−アミノ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸メチル
Figure 2011503031
3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−ニトロ安息香酸メチル(中間体29)(1.33g、5.59mmol)のエタノール(30mL)中溶液にギ酸アンモニウム(3.52g、1当量)およびPd/C(触媒量)を添加した。反応物を40℃で一夜撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を真空蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.56g、48.3%)。LC/MS:m/z 209 (M+H)+、Rt:1.50分。
中間体14について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
中間体32: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
室温にて1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(中間体11)(14g、48.93mmol)のクロロホルム(200mL)中溶液に塩化チオニル(30mL)を添加した。反応混合物を撹拌しながら4時間還流させ、真空濃縮した。次いで、該混合物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、アンモニア水(50mL)を0℃で30分間添加した。生じた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の結晶として得た(12.7g、91.1%)。LC/MS:m/z 285 (M+H)+、Rt:2.53分。
中間体33: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
Figure 2011503031
氷−塩浴中にて冷却した水酸化カリウム(10.96g、195.8mmol)の水(50mL)中溶液に臭素(6.3g、32.16mmol)を添加し、0℃にて強く撹拌しながら1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(中間体32)(9.3g、32.63mmol)を4時間添加した。次いで、反応混合物を80℃で2日間加温し、室温で12時間撹拌した。生じた固体を濾過し、HPLCによって精製して、標記化合物を得た(3.45g、41.14%)。LC/MS:m/z 257 (M+H)+。Rt:2.25分。
中間体14について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例1: N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.2g、0.85mmol)、3,4−ビス(メチルオキシ)アニリン(0.156g、1.2当量)、HATU(0.485g、1.5当量)およびDIPEA(240μL、1.5当量)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し、DCMで溶離することにより精製し、エーテルから沈殿させた後、標記化合物を白色固体として得た(180mg、57%)。HRMS:C1919FN43 (M+H)+の計算値:371.1519、測定値:371.1500、Rt:2.78分。MP:119.7℃。
実施例1について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
実施例49: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(メチルオキシ)安息香酸メチル(実施例17)(0.1g、0.2mmol)のTHF中溶液にDIBAL−HのTHF中1M溶液(800μL、4当量)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。固体NH4Clを添加し、次いで、水および1N HCl溶液を添加した。水性相をエーテルおよびAcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリルから再結晶した後、標記化合物を白色固体として得た(30mg、35%)。HRMS:C1918Cl243 (M+H)+の計算値:421.0834、測定値:421.0834、Rt:2.94分。MP:136℃。
実施例49について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例52: N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−1,3−ベンゼンジカルボン酸ジメチル(中間体14)(0.65g、1.3mmol)のTHF(40mL)中溶液に、DIBAL−Hのトルエン中1M溶液(10mL、7当量)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。固体NH4Clを添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。水性相をエーテルおよびAcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。アセトニトリルから再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た(240mg、44%)。HRMS:C1918Cl243 (M+H)+の計算値:421.0834、測定値:421.0833、Rt:2.51分。MP:194.5℃。
実施例49について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
Figure 2011503031
Figure 2011503031
実施例63: 3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure 2011503031
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ] 安息香酸エチル(実施例20)(0.06g、0.138mmol)および1N NaOH溶液(2mL、2mmol)のエタノール(5mL)中混合物を40℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1N HCl溶液で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させた。標記化合物を白色固体として得た(53mg、96%)。HRMS:C1814Cl245 (M+H)+の計算値:405.0521、測定値:405.0520、Rt:2.23分。MP:267.6℃。
実施例63について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例67: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸(実施例63)(0.143g、0.35mmol)、エチルアミンのTHF中2M溶液(1.75mL、0.35mmol)、HATU(0.199g、0.52mmol)およびDIPEA(0.09mL、0.52mmol)のDMF中混合物を40℃で1週間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリルからの再結晶の後、標記化合物を白色固体として得た(49mg、32%)。HRMS:C2019Cl252 (M+H)+の計算値:432.0994、測定値:432.0957、Rt:2.82分。MP:192.2℃.
実施例67について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例70: 酢酸{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(実施例24)(0.1g、0.25mmol)のDCM/THF混合物中溶液にNEt3(75μL、2当量)および塩化アセチル(25μL、1.2当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。イソプロピルエーテル(DCM 2〜3滴)から再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た(60mg、54.5%)。HRMS:C2018Cl243 (M+H)+の計算値:433.0834、測定値:433.0812、Rt:3.14分。MP:>70℃(粘着性)。
実施例70について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例74: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{4−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
粗1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシ}フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(中間体19)のメタノール中溶液にHClの酢酸エチル中飽和溶液を添加した。反応物を60℃で18時間撹拌した。蒸発後、メタノールから再結晶させた後、標記化合物をクリーム色の固体として得た(0.23g、中間体6から54%)。HRMS:C1918Cl243 (M+H)+の計算値:421.0834、測定値:421.0837、Rt:2.76分。MP:140℃。
実施例75: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[4−(1−メチルエテニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(メチルオキシ)安息香酸メチル(実施例17)(0.2g、0.45mmol)のTHF(30mL)中溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF中1M溶液(5当量)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、60℃に2時間加熱した。冷却後、水を添加し、次いで、1N HCl溶液を添加し、化合物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してDCMおよびDCM/MeOH(92/8)で溶離することによって精製した後、標記化合物を白色固体として得た(0.02g、10%)。HRMS:C2120Cl242 (M+H)+の計算値:431.1042、測定値:431.1028、Rt:3.69分。MP:170℃。
実施例75について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
実施例77: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(実施例26)(0.1g、0.245mmol)のDMF(10mL)中溶液に炭酸カリウム(0.07g、2当量)および(2−クロロエチル)ジメチルアミン・塩酸塩(0.07g、2当量)を添加した。反応物を40℃で3日間加熱した。蒸発させた後、残留物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してDCM/MeOH(90/10)で溶離することにより精製し、メタノールから再結晶させた後、標記化合物を白色固体として得た(18mg、16%)。HRMS:C2225Cl253 (M+H)+の計算値:478.1413、測定値:478.1435、Rt:2.47分。MP:163.1℃。
実施例78: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(実施例31)(0.1g、0.29mmol)のアセトニトリル(10mL)およびDMF 2〜3滴中の溶液に2−[(2−ブロモエチル)オキシ]テトラヒドロ−2H−ピラン(0.09μl、2当量)および炭酸カリウム(0.08g、2当量)を添加した。反応物を40℃で1週間加熱した。蒸発させた後、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー処理してDCM/MeOH(98/2)で溶離することにより精製した後、粗化合物をMeOHに溶解し、AcOEt中の濃HCl溶液数滴を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。蒸発させた後、該化合物をメタノールから再結晶させ(2回)、エーテルおよびペンタンの混合物で洗浄した。標記化合物を緑色の固体として得た(45mg、36%)。HRMS:C1918Cl243 (M+H)+の計算値:421.0834、測定値:421.0804、Rt:2.87分。MP:144.9℃。
実施例79: {5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]ベンゼン−1,3−ジイル}ジメタノール
Figure 2011503031
N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(実施例52)の製造において5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−1,3−ベンゼンジカルボン酸ジメチル(中間体14)の還元の副生成物としてこの化合物を得た。アセトニトリルから再結晶させて白色固体として得た(5%)。HRMS:C1920Cl242 (M+H)+の計算値:407.1042、測定値:407.1022、Rt:2.40分。MP:120℃.
実施例49について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
Figure 2011503031
実施例1について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
Figure 2011503031
実施例92: 1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−(ヒドロキシメチル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド
Figure 2011503031
3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−5−[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸メチル(中間体31)(0.206g、0.43mmol)のTHF(5mL)中溶液にLiAlH4のTHF中1M溶液(0.65mL、1.5当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、化合物をAcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。熱メタノールからのトリチュレーション、濾過および乾燥の後、標記化合物を白色固体として得た(0.03g、15.8%)。HRMS:C2019Cl253 (M+H)+の計算値:448.0943、測定値:448.0910、Rt:2.66分。MP:223〜225℃。
実施例49について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した:
Figure 2011503031
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、一不飽和脂肪酸アシルCoA生成物の酵素触媒生成の間に放出される[3H]H2Oの生成に基づくアッセイを用いてSCD活性についてインビトロで分析され得る。96ウェル濾過プレートでアッセイを行う。アッセイに用いられる滴定基質は、[9,10−3H]ステアロイルコエンザイムAである。SCD含有ラットミクロソーム(2μgタンパク質)および基質(1μM)を6分間インキュベートした後、標識脂肪酸アシル−CoA種およびミクロソームを木炭に吸収させ、遠心分離により[3H]H2Oと分離する。[3H]H2Oの形成は、SCD活性の尺度として用いられる。10μM〜0.1nMで開始する濃度の化合物またはビヒクル(DMSO)を、基質の添加前に、ミクロソームと5分間予めインキュベートする。濃度反応をS字曲線に当てはめ、IC50値を得る。
SCD活性について上記のインビトロアッセイにより試験した合成の実施例化合物1〜93は全て、5.5以上の平均pIC50値を示すことが判明した。
以下の化合物もまた調製され、SCD活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、5以下の平均pIC50値を示すことが判明した。
Figure 2011503031
Figure 2011503031
以下の化合物もまた調製され、SCD活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、5〜5.5の平均pIC50値を示すことが判明した。
Figure 2011503031

Claims (25)

  1. 式(I):
    Figure 2011503031
    [式中、
    Xは、−CONH−、−NHCO−または−CH2NH−を表し;
    1は、
    (a)−C1-6アルキル、−OCH3、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン;
    (b)ハロゲンから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニル
    から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよい−C6-10アリールを表し;
    2は、水素または−C1-6アルキルを表し;
    3は、
    (a)−C1-6アルキル、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nCO25、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH、−C(=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン;
    (b)−C5ヘテロアリール
    から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよい−C6-10アリールを表し;
    4は、−C6-10アリールを表し;
    5は、−Hまたは−C1-6アルキルを表し;
    6は、−Hまたは−C1-3アルキルまたは−C1-3アルキルOHを表し;
    7は、−Hまたは−C1-3アルキルを表し;
    8は、−Hまたは−C1-3アルキルを表し;
    9は、−Hまたは−C1-3アルキルを表し;
    mは、1〜3を表し;
    nは、0〜3を表し;
    pは、0〜3を表し;
    qは、1〜3を表す]
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩(ただし、式(I)で示される化合物は、
    N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
    Figure 2011503031
    N−[2−(5−メチル−2−フラニル)フェニル]−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
    Figure 2011503031
    または
    N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド:
    Figure 2011503031
    ではない)。
  2. Xが−CONH−または−CH2NH−を表す、請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 1が、
    (a)−C1-6アルキル、−OCH3、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン;
    (b)ハロゲンから独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニル
    から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1または2記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 2が水素または−C1-3アルキルを表す、請求項1〜3いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 3が、
    (a)−C1-6アルキル、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nCO25、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH、−C(=O)NHR6、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン;
    (b)−C5ヘテロアリール
    から独立して選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 3
    (i)−(CH2)nCO25または−C(=O)NHR6から独立して選択される1個の基、および/または
    (ii)(a)−C1-6アルキル、−C1-6アルケニル、−C1-6アルコキシ、−O(CH2)m4、−(CH2)mOC(=O)R4、−(CH2)nOC(=O)R5、−C0-6アルキルOH、−(CH2)pNHC(=O)R7、−O(CH2)qNR89、−OC1-6アルキルOH、−C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−C3-6シクロアルキル、−OC3-6シクロアルキルまたはハロゲン;
    (b)−C5ヘテロアリール
    から独立して選択される1、2または3個の基
    によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 以下の化合物から選択される請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩:
    N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    5−メチル−1−(フェニルメチル)−N−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(2'−クロロ−4−ビフェニリル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    5−メチル−N−{4−[(3−メチルブチル)オキシ]フェニル}−1−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−(2−ビフェニリルメチル)−N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−3−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
    N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    {4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチル、
    4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
    5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸メチル、
    {3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸メチル、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
    N−[5−(アミノカルボニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    4−クロロ−3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸メチル、
    [3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)フェニル]酢酸メチル、
    3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−フルオロ安息香酸メチル、
    N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸メチル、
    1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボン酸ジメチル、
    5−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
    4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
    3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]−4−(メチルオキシ)安息香酸、
    5−({[5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゼンジカルボン酸、
    4−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    酢酸{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
    酢酸{3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
    安息香酸{3−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
    安息香酸{3−[({1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{4−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−N−[4−(1−メチルエテニル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、および
    {5−[({1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル)アミノ]ベンゼン−1,3−ジイル}ジメタノール。
  8. 以下の化合物から選択される請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩:
    N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1−(フェニルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    N−[3,4−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、
    1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−N−{3−(ヒドロキシメチル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド、および
    N−{1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}−4−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド。
  9. N−[3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドである、請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも1種類の医薬担体および/または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
  11. 治療に用いるための、請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. SCD阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および/または予防のための医薬の製造のための請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  13. 脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム;末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患;湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患;癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌および同類のもの;軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む異常血漿脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および/または予防のための医薬の製造のための請求項12記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  14. ざ瘡、乾癬、皮膚老化、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防のための医薬の製造のための請求項12記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  15. ざ瘡の治療および/または予防のための医薬の製造のための請求項12記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  16. SCD阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および/または予防に用いるための請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. 脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム;末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患;湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患;癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌 および同類のもの;軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む異常血漿脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療および/または予防に用いるための請求項16記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. ざ瘡、乾癬,皮膚老化、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防に用いるための請求項16記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. ざ瘡の治療および/または予防に用いるための請求項16記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. SCDによって寛解されやすい疾患または病態の治療方法および/または予防方法であって、対象体に請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  21. 脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム;末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患;湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患;癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌 および同類のもの;軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、脳アミロイド血管症(CAA)またはダウン症候群(DS)に付随する認知症およびAβ42を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む異常血漿脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態の治療方法および/または予防方法であって、対象体に請求項20記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  22. ざ瘡、乾癬、皮膚老化、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療方法および/または予防方法であって、対象体に請求項20記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  23. ざ瘡の治療方法および/または予防方法であって、対象体に請求項20記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  24. コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬(CETP阻害薬)、HMG−CoA還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子(PPAR)、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルCoA阻害薬:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT阻害薬)、カンナビノイド1アンタゴニストおよび胆汁酸抑制剤から選択される1種類以上の活性薬剤と組み合わせる、請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. コルチコステロイド、ビタミンD3誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン薬、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害薬から選択される1種類以上の活性薬剤と組み合わせる、請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
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