KR20100095574A - 스테아로일-ｃｏａ 데새츄라제 억제제로서 사용하기 위한 1,2,3-트리아졸 유도체 - Google Patents

스테아로일-ｃｏａ 데새츄라제 억제제로서 사용하기 위한 1,2,3-트리아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 트리아졸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00123

특히, 본 발명은 SCD 활성 조절을 위한 화합물에 관한 것이다.

Description

스테아로일-ＣＯＡ 데새츄라제 억제제로서 사용하기 위한 1,2,3-트리아졸 유도체 {1,2,3-TRIAZOLE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL-COA DESATURASE INHIBITORS}
본 발명은 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD)의 억제제로 여겨지는 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 합성 방법, 및 SCD 효소에 의해 매개되는 질환, 예컨대 상승된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애, 예컨대 여드름, 암과 관련된 질환 또는 상태를 포함하는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도, 및 아밀로이드 플라크-형성 Aβ42 펩티드의 생성과 연관된 증상, 예컨대 알츠하이머병 등의 치료에 관한 것이다.
아실 데새츄라제 효소는 식이 공급원으로부터 또는 간에서의 드 노보(de novo) 합성으로부터 유래된 지방산 내의 이중 결합 형성을 촉매화한다. 포유동물은, 델타-9, 델타-6 및 델타-5 위치에서 이중 결합의 첨가를 특이적으로 촉매화하는, 쇄 길이가 상이한 3종 이상의 지방산 데새츄라제를 합성한다. 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD)는 포화 지방산의 C9-C10 위치에 이중 결합을 도입한다. 상기 효소에 대한 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이고, 이들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레오일-CoA (18:1)로 전환된다. 이 후, 생성된 모노-불포화 지방산은 생체내에서 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테릴 에스테르의 제조에 사용될 수 있다.
다수의 포유동물 SCD 유전자가 클로닝된 바 있다. 예를 들어, 2가지 유전자는 래트로부터 클로닝되었고 (SCD1, SCD2), 4가지 SCD 유전자는 마우스로부터 단리되었다 (SCD1, 2, 3 및 4). 1970년대 이래로 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 래트 및 마우스에서 공지되었지만 (문헌 [Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, pp. 85-112]; [de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 가장 최근에야 인간 질환 과정에서 직접적으로 관련된다는 것이 밝혀졌다.
단일 SCD 유전자인 SCD1은 인간에서 특징규명되어 있다. SCD1은 문헌 [Brownlie et al, WO 01/62954]에 기재되어 있다. 인간 SCD의 제2 이소형이 확인되었고, 이것은 공지된 마우스 또는 래트 이소형과 서열 상동성을 거의 보유하지 않기 때문에, 인간 SCD5 또는 hSCD5 (WO 02/26944)로 명명되었다.
이론에 한정되기를 원하지 않지만, 생체내 SCD 활성 억제는 하나 이상의 질환, 예컨대 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 대사성 증후군; 다른 심혈관 질환, 예를 들어 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전증; 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환의 개선 및/또는 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 다중불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 피부 장애, 예를 들어 이들로 한정되지는 않지만, 습진, 여드름, 건선, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 점막으로부터의, 예컨대 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등의 생성 또는 분비와 관련된 질환을 포함한다 (US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). SCD는 피부 및 눈꺼풀의 정상 기능에 필요한, 콜레스테롤 에스테르, 트리글리세리드 및 왁스 에스테르의 드 노보 생합성 및 콜레스테롤 항상성에서 생리학적 역할을 수행하는 것으로 나타났고, 따라서 여드름 및 다른 피부 상태의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131(9), 2260-2268]; [Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317]).
SCD-매개 질환 또는 상태는 또한 이들로 한정되지는 않지만 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등의 질환 또는 상태, 또는 이들과 관련된 질환 또는 상태를 포함한다 (US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). 최근에, SCD-1은 인간 종양 세포 생존에서 역할을 수행하는 것으로 확인되었고, 이에 따라 항암 표적으로서 잠재성을 갖는다 (문헌 [Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398]).
배양물 중 인간 세포에서의 스테아로일-CoA 데새츄라제 (SCD)의 과발현은 아밀로이드 플라크-형성 Aβ42 펩티드 생성의 특이적 증가를 유도하고, 반대로, 배양물 중 인간 세포에서의 SCD 활성의 감소는 Aβ42 생성의 특이적 저하를 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, SCD 억제제는 또한 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료, 이들 증상의 개시 지연, 또는 이들 증상의 진행 저속화에 유용할 수 있다 (US2007/0087363A1; Myriad Genetics).
WO2005/011657은 SCD 활성의 억제에 유용한 특정 피페라진 유도체를 기재한다.
본 발명은 SCD 활성을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -CH2NH-를 나타내고;
R1은
(a) -C1-6알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2), -OCH3, -C1-6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로);
(b) 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C6 - 10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3)을 나타내고;
R3은
(a) -C1-6알킬 (예컨대 -CH3), -C1-6알케닐, -C1-6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0-6알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1-6알킬OH, -C1-6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1-6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로);
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C6 - 10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고;
R4는 -C6 - 10아릴 (예컨대 페닐)을 나타내고;
R5는 -H 또는 -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3)을 나타내고;
R6은 -H 또는 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3) 또는 -C1 - 3알킬OH를 나타내고;
R7은 -H 또는 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3)을 나타내고;
R8은 -H 또는 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3)을 나타내고;
R9는 -H 또는 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3)을 나타내고;
m은 1 내지 3을 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고;
p는 0 내지 3을 나타내고;
q는 1 내지 3을 나타내되;
단, 상기 화학식 I의 화합물은
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
Figure pct00002
N-[2-(5-메틸-2-푸라닐)페닐]-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
Figure pct00003
또는 N-페닐-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00004
가 아니다.
상기 화합물은 SCD 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 SCD-매개 질환, 예컨대 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 대사성 증후군을 비롯한 이상 혈장 지질 프로파일에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 상태; 다른 심혈관 질환, 예를 들어 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전증, 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환; 피부 장애, 예를 들어 습진, 여드름, 건선, 피부 노화, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 및 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환; 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등; 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, X는 -CONH-를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, X는 -NHCO-를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, X는 -CH2NH-를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, X는 -CONH- 또는 -CH2NH-를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R1은
(a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2), -OCH3, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은
(a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2), -OCH3, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3 또는 CH(CH3)2), -OCH3, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2), -OCH3, -C1 - 3할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 3할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2), -OCH3, -C1 - 3할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 3할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3 또는 -CH(CH3)2) 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -CH3, -CH(CH3)2 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 -CH3, -CH(CH3)2 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로), 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. .
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로)에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 페닐에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 2개의 클로로 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 할로겐, 예를 들어 클로로에 의해 3 위치인 메타 위치 및 4 위치인 파라 위치에서 치환된 페닐, 즉
Figure pct00005
이다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 할로겐, 예를 들어 클로로에 의해 3 위치 및 5 위치인 메타 위치에서 치환된 페닐, 즉
Figure pct00006
이다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 페닐이다.
본 발명의 한 측면에서, R2는 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R2는 -C1 - 6알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R2는 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R2는 -CH3 (메틸)을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R2는 수소 또는 -C1 - 3알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R3은
(a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 6알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 6할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 3알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 3알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 3할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 3할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 3알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 3알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 3할로알킬 (예컨대 -CF3), -OC1 - 3할로알킬 (예컨대 -OCF3), -C3 - 6시클로알킬, -OC3-6시클로알킬 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 3알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 3알킬OH (예컨대 -CH2OH, -CH(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 3알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 3알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) -C5헤테로아릴 (예컨대 옥사졸)
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -C1 - 3알킬 (예컨대 -CH3), -C1 - 3알케닐, -C1 - 6알콕시 (예컨대 -OCH3 또는 -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 3알킬OH (예컨대 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -CH(CH3)OH), -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) 옥사졸
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5 또는 -C(=O)NHC2H4OH으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -CH3, -C(=CH2)CH3, -OCH3, -OC2H4CH(CH3)2, -OCH2R4, -CH2OC(=O)R4, -CH2OC(=O)CH3, -CH2OH, -C2H4OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH3, -OC2H4N(CH3)2, -OC2H4OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) 옥사졸
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은
(i) -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5 또는 -C(=O)NHC2H4OH으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
(ii) (a) -CH3, -C(=CH2)CH3, -OCH3, -OC2H4CH(CH3)2, -OCH2R4, -CH2OC(=O)R4, -CH2OC(=O)CH3, -CH2OH, -C2H4OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH3, -OC2H4N(CH3)2, -OC2H4OH 또는 할로겐 (예컨대 클로로, 브로모 또는 플루오로),
(b) 옥사졸
로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기
에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은 1 또는 2개의 -CH2OH 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은 1 또는 2개의 -CH2OH 기에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은 3 및 5 위치인 메타 위치에서 -CH2OH에 의해 치환된 페닐, 즉
Figure pct00007
이다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1은 3 위치인 메타 위치 및 4 위치인 파라 위치에서 -CH2OH에 의해 치환된 페닐, 즉
Figure pct00008
이다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3은 -CH2OH에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R4는 페닐을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R5는 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R5는 -C1 - 6알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R5는 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R5는 -C2H5 (에틸)를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R5는 -CH3 (메틸)을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R6은 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R6은 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R6은 -C2H5 (에틸)를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R6은 -CH3 (메틸)을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R6은 -C1 - 3알킬OH를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R6은 -C2H4OH를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R7은 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R7은 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R7은 -CH3 (메틸)을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R8은 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R8은 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R8은 -CH3 (메틸)을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, R9는 수소를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R9는 -C1 - 3알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, R9는 -CH3 (메틸)을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, m은 1 또는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, m은 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, m은 1을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, n은 3을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, n은 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, n은 1을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, n은 0을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, p는 0, 1 또는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, p는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, p는 1을 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, p는 0을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, q는 1 또는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, q는 2를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, q는 1을 나타낸다.
본 발명의 각각의 측면은 달리 언급되지 않는 한 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 기재된 측면의 모든 변경이 본 발명의 범주 내에 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 본원에 기재된 적합하고 편리하고 예시적인 기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해한다. 예를 들어, 한 측면에서, 본 발명은 X가 -CONH-를 나타내고, R2가 -CH3을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어 이들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 구조 이성질체, 및 상기 화합물의 임의의 기하 (시스 및/또는 트랜스) 이성질체로 확장한다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물이 화학식에 나타낸 것 이외의 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 이해한다.
화학식 I의 라세미체 화합물이 이들의 개별 거울상이성질체로 임의로 분할될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 분할은 편리하게는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 달성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 라세미체 화합물은 키랄 정제용 HPLC에 의해 분할할 수 있다.
또한, 다형체 및 이들의 혼합물로서 존재하는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 특정 갯수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다. 본원에 사용되는 "알킬"의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 1,1-디메틸프로필이 포함된다. 그러나, 알킬이 치환기를 보유하도록 잔기가 정의된 경우, 상기 알킬이 알킬렌, 예를 들어 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-) 및 프로필렌 (-CH2CH2CH2-)을 포함할 수 있음이 문맥 상 당업자에게 명백할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "알킬OH"는 특정 갯수의 탄소 원자 및 하나의 히드록실 기를 함유한 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1 - 6알킬OH는 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자 및 OH를 함유한 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.
본 발명의 한 측면에서, 용어 "알킬OH"는 특정 갯수의 탄소 원자 및 하나의 히드록실 기를 함유한 직쇄 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1 - 6알킬OH는 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자 및 OH를 함유한 직쇄 알킬을 의미한다. 본 발명의 한 측면에서, -C1 - 6알킬OH 내의 알킬 쇄는 특정 갯수의 탄소 원자 및 하나의 히드록실 기를 함유한 직쇄 탄화수소 쇄이다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 특정 갯수의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1 -6알케닐은 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다. 본원에 사용되는 "알케닐"의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐, 1-메틸에테닐, 프로필-2-엔, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 특정 갯수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, C1 - 6알콕시는 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용되는 "알콕시"의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 포함된다. 부착 지점은 산소 또는 탄소 원자 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모) 또는 요오드 (요오도) 원자를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로서, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메틸 기 등을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리-원자를 함유한 포화 시클릭 기를 지칭한다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "C5 - 10헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리-원자 (이 중, 1, 2, 3 또는 4개는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로-원자이고, 나머지 고리-원자는 탄소임)를 함유한 방향족 시클릭 기, 예를 들어 벤조티오페닐, 인돌릴 또는 티에닐을 지칭한다. 이 정의는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리계 둘다를 포함하며, 바이시클릭 구조는 적어도 그의 한 부분이 방향족이고, 다른 부분이 포화, 부분 또는 완전 불포화된다.
본원에 사용되는 용어 '아릴'은 방향족 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 이 정의는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리계 둘다를 포함하며, 바이시클릭 구조는 적어도 그의 한 부분이 방향족이고, 다른 부분이 포화, 부분 또는 완전 불포화된다. 방향족 아릴 기의 예로는 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아줄레닐, 아줄라닐, 플루오레닐, 페닐 및 나프틸, 및 보다 구체적으로는 페닐이 포함된다.
헤테로아릴 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 술폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 디아제피닐 및 티아졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 벤조티오페닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 프탈리미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴이 포함된다.
본 발명의 한 측면에서, -C5헤테로아릴은 5개의 고리-원자 (이 중, 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로-원자이고, 나머지 고리-원자는 탄소임)를 함유한 5원의 방향족 시클릭 기, 예를 들어 옥사졸이다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기들을 사용한 치환을 지칭하고, 달리 언급되지 않는 한 다중 치환도가 허용된다. 의심을 피하기 위해, 용어 "독립적으로"는, 하나 이상의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 제약 용도를 위해 적합한 화합물을 의미한다.
의약으로 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 염은 상대이온이 제약상 허용되는 것들이다. 그러나 제약상 허용되지 않는 상대이온을 갖는 염도, 예를 들어, 화학식 I의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 중간체로서 사용하기 위한 본 발명의 범주 내에 있다.
제약상 허용되는 적합한 염은 당업자들에게 명백할 것이고, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 말산, 만델산, 아세트산, 푸마르산, 글루탐산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성되는 산 부가염이 포함된다. 다른 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 옥살레이트가, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리에서 사용될 수 있고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 문헌 [Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]를 참조한다.
화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에서 그의 모든 가능한 화학양론적 및 비-화학양론적 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 및 화학식 I의 화합물의 염의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성되는 가변성 화학양론의 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 본 발명의 한 측면에서, 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 사용된 용매는 물이고, 용매화물은 또한 수화물로서 지칭될 수 있다.
의약에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 용매화물은 용매가 제약상 허용되는 것들이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 용매를 갖는 용매화물도, 예를 들어, 화학식 I의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 체내에서, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해, 의약 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drugs delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrug", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 기재되어 있다. 전구약물은 이러한 전구 약물이 환자에게 투여되었을 때 생체내에서 구조 I의 화합물을 방출하는, 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 변형물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 환자에게 투여되었을 때 절단되어 히드록시 또는 아민 기를 형성하는, 예를 들어, 히드록실 또는 아민 기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 (이들로 한정되지는 않지만) 화학식 I의 화합물의 히드록시 및 아민 관능기의 포스포네이트, 카르바메이트, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다.
포스포네이트, 아세테이트, 벤조에이트 및 카르바메이트는 이들 자체로 활성일 수 있고/있거나 인체의 생체내 조건 하에 가수분해가능할 수 있다. 제약상 허용되는 생체내 가수분해가능한 적합한 에스테르 기에는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 산 또는 그의 염을 남기는 것들이 포함된다. 포스포네이트는 당업계에 공지된 방법에 의해 인산 (포스폰산)과의 반응에 의해 형성된다. 예를 들어, 포스포네이트는 RP(O)(OR)2 등과 같은 유도체일 수 있다. 아세테이트는 아세트산의 에스테르이다. 벤조에이트는 벤젠카르복실산의 에스테르이다. 카르바메이트는 카르밤산의 에스테르이다.
본 발명의 한 측면에서,
N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
5-메틸-1-(페닐메틸)-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(2'-클로로-4-바이페닐릴)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-(2-바이페닐릴메틸)-N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(메틸옥시)벤조에이트,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
에틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
N-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
에틸 {4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트,
메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-(메틸옥시)벤조에이트,
메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
메틸 {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-히드록시페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트,
N-[5-(아미노카르보닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
메틸 4-클로로-3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
메틸 [3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)페닐]아세테이트,
메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트,
N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
메틸 3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트,
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-{3-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
디메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1,2-벤젠디카르복실레이트,
메틸 5-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트,
에틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(2-히드록시에틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산,
3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조산,
5-({[5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]카르보닐}아미노)-1,3-벤젠디카르복실산,
4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
{3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 아세테이트,
{3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 아세테이트,
{3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 벤조에이트,
{3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 벤조에이트,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1-메틸에테닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 또는
{5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)아미노]벤젠-1,3-디일}디메탄올
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-(히드록시메틸)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 또는
N-{1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-(히드록시메틸)벤즈아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 SCD 활성을 억제하고, 이에 따라 지질 수준, 예를 들어 혈장 지질 수준을 조절하는 데 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이상 혈장 지질 프로파일에 의해 야기되거나 또는 이와 관련되고, 본 발명의 화합물이 그의 치료에 유용할 수 있는 질환 또는 상태에는, 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 대사성 증후군이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유용한 다른 심혈관 질환에는 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증 및 혈전증이 포함된다. 기타 질환 또는 상태에는 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 장애, 예를 들어 습진, 여드름, 건선, 피부 노화, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 및 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 본원에 사용된 징후를 설명하는 용어는 문헌 [the Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition] 및/또는 [the International Classification of Diseases 10th Edition (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 하위유형은 본 발명의 일부로서 여겨진다.
한 측면에서, 본 발명은 의약 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 SCD 억제제에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, II형 당뇨병 및/또는 간지방증의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 SCD 억제제에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, II형 당뇨병 및/또는 간지방증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, SCD 억제제에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 건선, 피부 노화, 암, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, II형 당뇨병 및/또는 간지방증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
"치료" 및 "요법"에 대한 언급에는 확립된 증상의 급성기 치료 또는 예방, 및 또한 완화가 포함됨을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물이 제약 조성물로 사용하기 위해 의도되기 때문에, 이들이 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상 순수한, 보다 적합하게는 75％ 이상 순수한, 및 바람직하게는 85％ 이상, 특히 98％ 이상 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다는 것이 용이하게 이해될 것이다 (％는 중량 기준의 중량에 대한 것임). 상기 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상 및 바람직하게는 10 내지 59％의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법은 본 발명의 추가 측면을 형성한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 달리 구체화되지 않는 한 상기 정의한 바와 같다. 명세서 전체에서, 화합물은 로마 숫자 I, II, III, IV 등으로 나타낸다.
특정 예에서, 화학식 I의 최종 화합물은 당업자들에게 공지된 기술에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있고, 예를 들어, 카르복실산 치환기는 통상의 기술에 의해 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있다.
일반적인 방법에서, X가 -CONH-를 나타내고, R3이
Figure pct00009
를 나타내고, 여기서
Figure pct00010
이 -C6 - 10아릴을 나타내고, Y가 -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -O(CH2)mR4, -C0 - 6알킬OH, -(CH2)nCO2R5, -(C=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -C1 - 6할로알킬, -OC1 -6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬, 할로겐 또는 -C5헤테로아릴을 나타내는 화학식 I의 화합물 (화학식 Ia)은 하기 반응식 1에 따라 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 EDCl 및 HOBt 및 염기, 예컨대 DIPEA 또는 NEt3의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 (적합하게는 실온 내지 40℃에서) 수행된다.
<반응식 1>
Figure pct00011
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 커플링제의 존재하에 화학식 II의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 화학식 III의 화합물 (여기서, Y 및
Figure pct00012
은 상기 정의됨)과 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 화학식 IVa의 화합물 및 화학식 IVb의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 (적합하게는 40 내지 80℃에서) 수행되고, 이어서 염기성 조건, 예컨대 수산화나트륨 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 (환류로) 화학식 IV의 화합물을 비누화시킨다.
<반응식 2>
Figure pct00013
R2가 H를 나타내는 화학식 II의 화합물 (화학식 IIa)은 하기 반응식 3에 따라 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환류로 화학식 IVa의 화합물 및 에틸 2-프로피노에이트를 반응시키고, 이어서 염기성 조건, 예컨대 수산화나트륨 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 (적합하게는 환류에서) 화학식 V의 화합물을 비누화시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00014
화학식 IVa의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 (적합하게는 실온 내지 80℃에서) 벤질 할라이드 염소 또는 브롬 VI을 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00015
R3이
Figure pct00016
를 나타내고,
Figure pct00017
이 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (화학식 Ib)은 또한 하기 반응식 5에 따라 톨루엔 중 DIBAL-H의 용액의 존재하에 화학식 VII의 화합물의 에스테르 관능기 (Y = -(CH2)nCOOR5)의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 적합한 용매, 예컨대 THF 중 실온에서 수행된다.
<반응식 5>
Figure pct00018
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 화학식 VII의 화합물 (여기서 R1, R2 및
Figure pct00019
은 상기 정의됨)의 에스테르 관능기 (Y = -(CH2)nCOOR5)의 환원에 의한 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00020
을 나타내고,
Figure pct00021
이 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (화학식 Ic)은 하기 반응식 6 에 따라 염기성 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 적합하게는 환류에서 화학식 VII의 화합물의 에스테르 관능기 (Y = -(CH2)nCOOR5)의 비누화에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00022
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 염기성 조건 하에 화학식 VII의 화합물 (여기서, R1, R2 및
Figure pct00023
은 상기 정의됨)의 에스테르 관능기 (Y = -(CH2)nCOOR5)의 비누화에 의한 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00024
를 나타내고,
Figure pct00025
이 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (화학식 Id)은 하기 반응식 7에 따라 커플링 시약, 예컨대 HATU, HOBt 또는 EDCl, 및 염기, 예컨대 DIPEA 또는 NEt3의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 (적합하게는 실온 내지 40℃에서) 화학식 Ic의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R은 R6 또는 R7을 나타냄)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00026
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 커플링제의 존재하에 화학식 Ic의 화합물 (여기서, R1, R2 및
Figure pct00027
은 상기 정의됨)을 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R은 상기 정의됨)을 반응시킴으로써 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00028
를 나타내고,
Figure pct00029
이 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (화학식 Ie)은 하기 반응식 8에 따라 화학식 IX의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 커플링 시약, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 (적합하게는 실온에서 또는 40℃에서) 수행되고, 이어서 AcOEt 중 진한 HCl 용액을 사용하여 화학식 X의 화합물을 탈보호시킨다.
<반응식 8>
Figure pct00030
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 커플링제의 존재하에 화학식 II의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 화학식 IX의 화합물 (여기서,
Figure pct00031
은 상기 정의됨)과 반응시킨 다음, 화학식 X의 화합물을 탈보호시킴으로써 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00032
를 나타내고,
Figure pct00033
이 상기 정의되고, Y가 분지된 -C0 - 6알킬OH (예컨대 -C(CH)3OH)를 나타내는 화학식 I의 화합물 (화학식 If)은 하기 반응식 9에 따라 THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액의 존재하에 (적합하게는 실온에서 또는 60℃에서) 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00034
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 메틸 마그네슘 브로마이드의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 반응시킴으로써 화학식 If의 화합물 (여기서,
Figure pct00035
및 Y는 상기 정의됨)을 제조하는 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00036
을 나타내고,
Figure pct00037
이 상기 정의되고, Y가 -C1 - 6알케닐을 나타내는 화학식 I의 화합물 (화학식 Ig)은 하기 반응식 10에 따라 THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액의 존재하에 (적합하게는 실온에서 또는 60℃에서) 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00038
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 메틸 마그네슘 브로마이드의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 반응시킴으로써 화학식 Ig의 화합물 (여기서,
Figure pct00039
및 Y는 상기 정의됨)을 제조하는 방법을 제공한다.
R3이
Figure pct00040
를 나타내고,
Figure pct00041
이 상기 정의되고, Y가 -(CH2)mOC(=O)R4 또는 -(CH2)nOC(=O)R5를 나타내는 화학식 I의 화합물 (화학식 Ih)은 하기 반응식 11에 따라 적합한 용매, 예컨대 DCM과 THF의 혼합물 중에서 (적합하게는 적합한 실온에서) 화학식 Ib의 화합물을 화학식 XI의 화합물 (여기서, R은 R4 또는 R5를 나타냄)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00042
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 화학식 XI의 화합물 (여기서, R은 상기 정의됨)과 반응시킴으로써 화학식 Ih의 화합물 (여기서,
Figure pct00043
및 Y는 상기 정의됨)을 제조하는 방법을 제공한다.
X가 -NHCO-를 나타내고, R3이
Figure pct00044
를 나타내고, 여기서
Figure pct00045
및 Y가 상기와 같이 정의된 화학식 I의 화합물 (화학식 Ii)은 하기 반응식 12에 따라 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 커플링 시약, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서 (적합하게는 실온 내지 40℃에서) 수행된다.
<반응식 12>
Figure pct00046
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 커플링 시약의 존재하에 화학식 XII의 화합물 (여기서, R1 및 R2 및 R3은
Figure pct00047
를 나타내고, 여기서
Figure pct00048
및 Y는 상기와 같이 정의됨)을 화학식 XIII의 화합물 (여기서,
Figure pct00049
및 Y는 상기 정의됨)과 반응시킴으로써 화학식 Ii의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R1 및 R2가 상기 정의된 화학식 XII의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 브롬 및 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 (적합하게는 40 내지 80℃에서) 화학식 XIIa의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00050
R1 및 R2이 상기 정의된 화학식 XIIa의 화합물은 하기 반응식 14에 따라 클로로포름 중 티오닐 클로라이드의 존재하에 실온에서 화학식 II의 화합물을 반응시키고, 이어서 얼음 상에서 (예를 들어 -5 내지 5℃) 아세토니트릴 중 수성 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00051
화학식 III, IVb, VI, VIII, IX, XI 및 XIII의 화합물은 시판 구입가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지된 방법 또는 당업자들에게 공지된 과정으로 제조될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 추가 세부사항은 하기의 실시예 부분에서 발견된다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 2종 이상, 예를 들어 5 내지 1,000종의 화합물, 및 보다 바람직하게는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 라이브러리는 당업자들에게 공지된 절차에 따라 용액상 또는 고체상 화학을 사용하는 조합 '스플릿 앤드 믹스(split and mix)' 접근법 또는 다중 병렬 합성법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 추가 측면에 따라 본 발명의 2종 이상의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
당업자들은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 용매화물의 제조에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해 분자 또는 적절한 중간체에 있는 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 적합한 보호기는 당업자들에게 공지되어 있고, 통상의 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)] 또는 ["Protective Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)]를 참조한다. 적합한 아미노 보호기의 예로는 아실 유형의 보호기 (예를 들어 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄 유형의 보호기 (예를 들어 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬 또는 아랄킬 유형의 보호기 (예를 들어, 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)가 포함된다.
이들로 한정되지는 않지만 화학식 IV, V 및 X의 특정 화합물을 비롯한 상기 언급된 방법에서 사용되는 다양한 중간체 화합물은 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)은 또한 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 추가 치료제(들)과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 치료제는 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼라제의 억제제 (CETP 억제제), HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트리글리세리드 전달 단백질, 퍼록시좀 증식자-활성화 수용체 활성화제 (PPAR), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, 아실CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제의 억제제 (ACAT 억제제), 칸나비노이드 1 길항제 담즙산 격리제의 목록으로부터 선택된다. 다른 바람직한 치료제는 코르티코스테로이드, 비타민 D3 유도체, 레티노이드, 면역조절제, 항안드로겐제, 각질용해제, 항균제, 백금 화학요법제, 항대사물질, 히드록시우레아, 탁산, 유사분열 교란제, 안트라사이클린, 닥티노마이신, 알킬화제 및 콜린에스테라제 억제제의 목록으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제2 치료제와 조합으로 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자들에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양이 치료하려는 상태의 본질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이고, 결국 주치의 또는 수의사의 결정에 따를 것임을 인지할 것이다.
상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제시될 수 있고, 따라서 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 포함한다. 상기 조합물의 개별 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 개별 또는 조합 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
순차적으로 투여되는 경우, SCD 억제제 또는 제2 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 조합물은 동일 또는 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
동일한 제제로 조합되는 경우, 2가지 화합물은 안정하고 서로 융화성이고 제제의 다른 성분과도 융화성이어야 한다. 개별적으로 제제화되는 경우, 이들은 당업계에서 상기 화합물에 대해 공지된 방식으로 편리하게 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염(들)을 하나 이상의 부형제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상의 절차에 따라 본 발명의 화합물을 표준 제약 담체 또는 희석제와 함께 조합함으로써 제조되는 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 목적하는 제제에 적절하도록 성분을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있고, 인간을 비롯한 포유동물에게의 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 적용되는 형태의 것들을 포함한다.
상기 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 크림제 또는 액상 제제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어, 연고제, 크림제 또는 로션제, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 함침 드레싱 및 에어로졸로서 투여될 수 있고, 적절한 통상의 첨가제, 예컨대 보존제, 연고제 및 크림제 중 약물 침투 및 연화를 보조하는 용매를 함유할 수 있다.
크림제, 로션제 또는 연고제는 린스-오프(rinse-off) 또는 리브-온(leave-on) 제품, 및 또한 다른 피부 세정 또는 관리 조성물과 함께 사용하기 위한 2 단계 처리 제품으로서 제조될 수 있다. 상기 조성물은 보다 고농도 형태의 린스-오프 제품, 예컨대 겔제로서 투여된 다음, 피부 자극을 피하기 위해 보다 저농도 리브-온 제품으로서 투여될 수 있다. 이들 각각의 형태는 당업자들에 의해 이해될 것이고, 투여량은 본 발명의 제약 조성물을 혼입하도록 용이하게 제조될 수 있다.
연고제는 용해 또는 현탁 약물을 함유한 탄화수소-기재의 반고체 제제이다. 크림제 및 로션제는 반-고체 에멀젼 시스템이고, 이러한 용어는 물/오일 또는 오일/물에 대해 둘다 적용된다. 겔 제제는 액체상이 중합체 매트릭스 내에 포획되어 있는 반-고체 시스템이다.
비제한적인 예로서, 상기 연고제는, 예를 들어, 백색 연질 파라핀 또는 다른 광물성 왁스, 액상 파라핀, 비-광물성 왁스, 장쇄 알코올, 장쇄 산 및 실리콘으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 연고제는 소수성 담체 이외에도, 예를 들어, 적절한 계면활성제/co-계면활성제 시스템과 조합된, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 일부 친수성 담체를 함유할 수 있다. 크림제 또는 로션제의 담체 조성물은 전형적으로, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트, 에스테르, 예컨대 C12 -15 알킬 벤조에이트, 액상 파라핀, 비-광물성 왁스, 장쇄 알코올, 장쇄 산 실리콘, 비-실리콘 중합체로부터 선택된 다른 담체/성분과 조합된, 물, 백색 연질 파라핀 및 적절한 계면활성제/co-계면활성제 시스템을 기초로 한다. 겔제는 예를 들어 이소프로필 알코올 또는 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜 및 물을, 겔화제, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스와 함께, 적합하게는 부수적인 성분, 예를 들어 하나 이상의 부틸렌 글리콜 및 습윤제, 예컨대 폴옥사머와 조합으로 사용하여 제제화될 수 있다.
연고제, 크림제, 로션제, 겔제 등은 추가로 보습제를 포함할 수 있다. 보습제는 소수성 보습제, 예컨대 세라마이드, 보리지(borage) 오일, 토코페롤, 토코페롤 리놀레에이트, 디메티콘 또는 이의 혼합물, 또는 친수성 보습제, 예컨대 글리세린, 히알루론산, 나트륨 퍼옥시리네카르볼산, 밀 단백질, 모발 케라틴 아미노산, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 피부과 도포를 위한 통상의 첨가제 및 보조제, 예컨대 보존제, pH 완충 부형제 및 항산화제로서 사용되는 산 또는 염기를 포함할 수 있다.
본 발명은 경피 패치 또는 경피 투여의 다른 형태를 통한 투여를 포함한다. 경피 투여를 위한 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 제약 화합물 투여를 위한 적합한 경피 패치 제제는, 예를 들어, 미국 특허 제4,460,372호 (Campbell et al.), 미국 특허 제4,573,996호 (Kwiatek et al.), 미국 특허 제4,624,665호 (Nuwayser), 미국 특허 제4,722,941호 (Eckert et al.) 및 미국 특허 제5,223,261호 (Nelson et al.)에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 한가지 적합한 유형의 경피 패치는 비-투과성인 후면층, 투과성 표면층, 투과성 표면층을 실질적으로 연속 코팅한 접착제층, 및 후면층 및 투과성 표면층 사이에 위치하거나 샌드위치된 저장소 (후면층은 저장소의 측면 주위로 연장되고, 투과성 표면층의 가장자리에서 투과성 표면층에 합쳐침)를 포함하는 적합한 경피 패치를 포함한다. 저장소는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 조합물로 함유하고, 투과성 표면층과 유체 접촉으로 존재한다. 경피 패치는 투과성 표면층 상의 접착제층에 의해 피부에 부착되고, 투과성 표면층은 경피 패치가 피부에 부착될 때 피부에 실질적으로 연속 접촉된다. 경피 패치가 대상체의 피부에 부착되면, 경피 패치의 저장소에 함유된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투과성 표면층을 통해, 저장소로부터 접착제층을 통과하여 환자 피부에 전달된다. 경피 패치는 또한 피부를 통한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 침투를 향상시키는, 저장소 내에 하나 이상의 침투 향상제를 임의로 포함할 수 있다.
후면층을 구성할 수 있는 적합한 물질의 예는 경피 패치 전달 분야에 공지되어 있고, 임의의 통상의 후면층 물질은 본 발명의 경피 패치에서 사용될 수 있다.
적합한 침투 향상제는 당업계에도 잘 공지되어 있다. 통상의 침투 향상제의 예로는 알칸올, 예컨대 에탄올, 헥산올, 시클로헥산올 등, 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 이소프로필벤젠; 알데히드 및 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 아세트아미드, N,N-디(저급 알킬)아세트아미드, 예컨대 N,N-디에틸아세트아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-(2-히드록시에틸)아세트아미드, 에스테르, 예컨대 N,N-디-저급 알킬 술폭시드; 필수 오일, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리세롤 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 에틸 올레에이트, 살리실레이트, 및 상기 임의의 것의 혼합물이 포함된다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 용량 제시 형태로 존재할 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전재, 예를 들어 락토스, 당, 메이즈-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제용 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 일반적인 제약 수행에서 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들어, 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 바람직한 경우, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 적합하게 제제화되어 활성 화합물을 제어/연장 방출할 수 있다.
좌제는 통상의 좌제용 기재, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클 (물이 바람직함)을 사용하여 제조된다. 사용된 비히클 및 농도에 의존적으로 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조에 있어서, 화합물을 주사용수에 용해시키고 필터 멸균시킨 후에 적합한 바이알 또는 앰풀에 충전시키고 밀봉시킬 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후에 동결시켜 물을 진공하에 제거할 수 있다. 이 후, 동결건조된 건분말을 바이알에 밀봉하고, 동반 주사용수 바이알을 사용 이전에 액체 재구성을 위해 공급할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의해 멸균을 달성할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균시킨 후에, 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％, 바람직하게는 10 내지 60중량％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 조성물이 투여량 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 인간 치료를 위해 사용되는 투여량은 바람직하게는 투여 경로 및 빈도에 따라 100 내지 3000 mg/일, 예를 들어 1500 mg/일의 범위일 것이다. 이러한 투여량은 1.5 내지 50 mg/kg/일에 해당한다. 적합하게는 투여량은 5 내지 20 mg/kg/일이다.
당업자는 본 발명의 화합물의 개별 투여량의 최적량 및 최적 간격이 치료하려는 상태의 본질 및 범위, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료하려는 특정 포유동물에 따라 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기술에 의해 결정될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 최적의 치료 과정, 즉 지정된 일수 동안 1일 당 주어지는 본 발명의 화합물의 투여 횟수가 치료 결정 시험의 통상의 과정을 이용하여 당업자들에 의해 확정될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용되는, 본원에 기새된 신규 중간체까지 확장된다.
하기에는 사용된 정의의 목록이 제시된다:
정의
APTS 파라 톨루엔 술폰산
AcOEt 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시 에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDCl 1,3-프로판디아민, N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-, 히드로클로라이드
NEt3 트리에틸아민
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBt 1-히드록시 벤조트리아졸
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
PBr3 삼브롬화인
Pd 테트라키스 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd/C 탄소 상 팔라듐(0)
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
화합물의 제조 방법이 본 명세서에서 제시되었는지와는 무관하게, 중간체의 특정 배치 (또는 2개 이상의 배치의 혼합물)가 다음 제조 단계에 사용되었다는 추론은 도시되지 않을 수 있다. 실시예 및 중간체는 본 발명을 이해하는 당업자를 돕기 위해 상기 실시예 및 중간체의 제조를 위한 적합한 합성 경로를 예시하려는 것이다.
"유사한" 절차의 사용이 언급되는 경우, 당업자들은 절차가 부수적인 변수, 예를 들어 반응 온도, 시약량/용매량, 반응 시간, 후처리 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
분석 방법 LC - MS
분석 HPLC을 물 중 0.01 M 암모늄 아세테이트 (용매 A) 및 100％ 아세토니트릴로, 다음의 용리 구배: 유량 1.1 mL/분으로 온도 40℃에서 0 내지 4 분, 5→100％B; 4 내지 5 분, 100％B를 사용하여 용리하는 엑스-테라(X-terra) MS C18 컬럼 (2.5 ㎛ 3 * 30 mm id) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)을 전자분무 양이온화 [MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve] 또는 전자분무 음이온화 [(M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve] 모드를 사용하는 마이크로매스 ZQ-LC 질량 분석계 상에서 기록하였다.
분석 방법 LC - HRMS
분석 HPLC를 물 중 0.01 M 암모늄 아세테이트 (용매 A) 및 100％ 아세토니트릴 (용매 B)로, 다음의 용리 구배: 1.3 mL/분의 유량으로 온도 40℃에서 0 내지 0.5 분, 5％B; 0.5 내지 3.5 분, 5→100％B; 3.5 내지 4 분, 100％B; 4 내지 4.5 분, 100→5％B; 4.5 내지 5.5 분, 5％B를 사용하여 용리하는 업티스피어(Uptisphere)-hsc 컬럼 (3 ㎛ 30 * 3 mm id) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)을 전자분무 양이온화 [MH+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve] 또는 전자분무 음이온화 [(M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve] 모드를 사용하는 LCT, 질량 분석계 상에서 기록하였다.
분석 방법 GC - MS
분석 GC를 헬륨량 0.5 mL/분 및 3.4 bar의 압력 및 구배 온도: 0 내지 0.35 분, 100℃; 0.35 분 내지 6 분, 100℃→250℃ (80℃/분의 경사증가)로 용리하는 DB-1ms 컬럼 (아길렌트 테크놀로지스(Agilent Technologies)), 0.1 ㎛ 10 m * 0.1 mm id) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)을 전자 충돌 이온화를 이용하는 아길렌트 테크놀로지스 G5973 질량 분석계 상에서 기록하였다.
지지 실시예 및 중간체
본 발명은 하기에 기재된 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
중간체 1: 1-[(2'-클로로-4-바이페닐릴)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure pct00052
DME (10 mL) 중 1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.2 g, 0.67 mmol)의 용액에 (2-클로로페닐)보론산 (0.137 g, 0.88 mmol), Pd 테트라키스 (20 mg, 10％ mol/mol) 및 탄산나트륨 2 M 용액 (1.34 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 48 시간 동안 가열하였다. DME를 증발시킨 후에, 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 용액을 첨가함으로써 pH = 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (117 mg, 40％). C17H14ClN3O2에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 328.0853, 실측치: 328.0865, Rt: 2.04 분.
중간체 2: 2-바이페닐릴메틸 아지드
Figure pct00053
DMSO (15 mL) 중 2-(브로모메틸)바이페닐 (1.5 g, 6 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.59 g, 9 mmol) 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2×60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후에 증발 건조시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 87％).
Figure pct00054
중간체 3: (3,4-디클로로페닐)메틸 아지드
Figure pct00055
DMSO (100 mL) 중 3,4-디클로로벤질 클로라이드 (10 g, 0.05 mol) 및 나트륨 아지드 (5 g, 0.08 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 부었다. 물 층을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (14 g, 정량 수율). LC/MS: m/z 203 (M+H)+, Rt: 2.26 분.
다음의 화합물을 중간체 3에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00056
중간체 6: 메틸 1-(2-바이페닐릴메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00057
DMSO (10 mL) 중 2-바이페닐릴메틸 아지드 (중간체 2) (1.1 g, 5.2 mmol) 및 메틸 아세토아세테이트 (0.9 g, 7.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.9 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후에 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 DCM/MeOH: 98/2로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 68.7％). LC/MS: m/z 308 (M+H)+, Rt: 3.14 분.
중간체 7: 메틸 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00058
DMSO (100 mL) 중 분쇄된 탄산칼륨 (38.7 g, 0.28 mol)의 현탁액에 (3,4-디클로로페닐)메틸 아지드 (중간체 3) (14 g, 0.07 mol) 및 메틸 아세토아세테이트 (12.1 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물 (100 mL)에 부었다. 물을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 결정으로서 수득하였다 (14 g, 67％). LC/MS: m/z 301 (M+H)+, Rt: 1.97 분.
다음의 화합물을 중간체 7에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00059
중간체 10: 1-(2-바이페닐릴메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure pct00060
메탄올 중 메틸 1-(2-바이페닐릴메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (중간체 6) (1.1 g, 3.58 mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액 (7.2 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 감압하에 농축한 후에, 1 N HCl 용액 (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (810 mg, 77％). LC/MS: m/z 294 (M+H)+, Rt: 2.23 분.
중간체 11: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure pct00061
메탄올 (200 mL) 중 메틸 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (중간체 7) (9 g, 0.03 mol)의 혼합물에 NaOH (2.4 g) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 추출하였다 (2회). 수성상을 2 N HCl 용액을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.29 g, 84％). LC/MS: m/z 287 (M+H)+, Rt: 2.52 분.
다음의 화합물을 중간체 11에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00062
중간체 14: 디메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트
Figure pct00063
DMF (10 mL) 중 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (중간체 11) (0.4 g, 1.3 mmol), 디메틸 5-아미노-1,3-벤젠디카르복실레이트 (0.29 g, 1 당량), HATU (0.69 g, 1.3 당량) 및 DIPEA (0.34 mL, 1.3 당량)의 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 아세토니트릴로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다 (650 mg, 95％). LC/MS: m/z 477 (M+H)+, Rt: 3.81 분.
다음의 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00064
중간체 17: 2-({2-[(4-니트로페닐)옥시]에틸}옥시)테트라히드로-2H-피란
Figure pct00065
톨루엔 (50 mL) 중 2-[(4-니트로페닐)옥시]에탄올 (1 g, 5.4 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (1.5 mL) 및 APTS (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 어두운색 용액을 농축하고, 용리액으로서 DCM/시클로헥산 30/70을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.33 g, 92％). LC: Rt: 3.12 분.
중간체 18: 4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]옥시}아닐린
Figure pct00066
EtOH (50 mL) 중 2-({2-[(4-니트로페닐)옥시]에틸}옥시)테트라히드로-2H-피란 (중간체 17) (1.33 g, 5 mmol)의 용액에 Pd/C (촉매량) 및 암모늄 포르메이트 (0.9 g, 10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 40℃로 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 어두운색 오일로서 수득하였다 (0.8 g, 68％). LC/MS: m/z 238 (M+H)+, Rt: 2.38 분.
중간체 19: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]옥시}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00067
DMF 중 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (중간체 11) (0.3 g, 1 mmol), 4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]옥시}아닐린 (중간체 18) (0.28 g, 1.2 당량), HATU (0.8 g , 2 당량) 및 NEt3 (440 μL, 3 당량)의 혼합물을 45℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 수득하였고, 정제 및 단리없이 다음 단계에서 사용하였다.
다음의 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00068
다음의 화합물을 중간체 3에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00069
다음의 화합물을 중간체 7에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00070
다음의 화합물을 중간체 11에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00071
다음의 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00072
다음의 화합물을 중간체 19에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00073
중간체 30: 메틸 3-아미노-5-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트
Figure pct00074
에탄올 (30 mL) 중 메틸 3-[(메틸아미노)카르보닐]-5-니트로벤조에이트 (중간체 29) (1.33 g, 5.59 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (3.52 g, 1 당량) 및 Pd/C (촉매량)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 하루 밤 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.56 g, 48.3％). LC/MS: m/z 209 (M+H)+, Rt: 1.50 분.
다음의 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00075
중간체 32: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00076
클로로포름 (200 mL) 중 (1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산) (중간체 11) (14 g, 48.93 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (30 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류로 교반하고, 진공에서 농축하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 수성 암모니아 (50 mL)를 0℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (12.7 g, 91.1％). LC/MS: m/z 285 (M+H)+, Rt: 2.53 분.
중간체 33: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure pct00077
얼음-염 조에서 냉각시킨 물 (50 mL) 중 수산화칼륨 (10.96 g, 195.8 mmol)의 용액에 브롬 (6.3 g, 32.16 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (중간체 32) (9.3 g, 32.63 mmol)를 격렬한 교반하에 4 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가온시키고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.45 g, 41.14％). LC/MS: m/z 257 (M+H)+. Rt: 2.25 분.
다음의 화합물을 중간체 14에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00078
실시예 1: N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00079
DMF 중 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.2 g, 0.85 mmol), 3,4-비스(메틸옥시)아닐린 (0.156 g, 1.2 당량), HATU (0.485 g, 1.5 당량) 및 DIPEA (240 μL, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에테르로부터의 침전 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 57％). C19H19FN4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 371.1519, 실측치: 371.1500, Rt: 2.78 분. MP: 119.7℃.
다음의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 49: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00091
THF 중 메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(메틸옥시)벤조에이트 (실시예 17) (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 THF 중 DIBAL-H의 1 M 용액 (800 μL, 4 당량)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 고체 NH4Cl을 첨가한 다음, 물 및 1 N HCl 용액을 첨가하였다. 수성상을 에테르 및 AcOEt로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 아세토니트릴로부터 재결정화한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 35％). C19H18Cl2N4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 421.0834, 실측치: 421.0834, Rt: 2.94 분. MP: 136℃.
다음의 화합물을 실시예 49에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00092
실시예 52: N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00093
THF (40 mL) 중 디메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트 (중간체 14) (0.65 g, 1.3 mmol)의 용액에 톨루엔 중 DIBAL-H의 1 M 용액 (10 mL, 7 당량)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온으로 교반시켰다. 고체 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수성상을 에테르 및 AcOEt로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 아세토니트릴로부터 재결정화한 후에, 표제 화합물울 백색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 44％). C19H18Cl2N4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 421.0834, 실측치: 421.0833, Rt: 2.51 분. MP: 194.5℃.
다음의 화합물을 실시예 49에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 63: 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00097
에탄올 (5 mL) 중 에틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트 (실시예 20) (0.06 g, 0.138 mmol) 및 1 N NaOH 용액 (2 mL, 2 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 형서된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (53 mg, 96％). C18H14Cl2N4O5에 대해 계산된 HRMS (M+H)+: 405.0521, 실측치: 405.0520, Rt: 2.23 분. MP: 267.6℃.
다음의 화합물을 실시예 63에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00098
실시예 67: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00099
DMF 중 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산 (실시예 63) (0.143 g, 0.35 mmol), THF 중 에틸아민의 2 M 용액 (1.75 mL, 0.35 mmol), HATU (0.199 g, 0.52 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1 주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 표제 화합물을 아세토니트릴로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다 (49 mg, 32％). C20H19Cl2N5O2에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 432.0994, 실측치: 432.0957, Rt: 2.82 분. MP: 192.2℃.
다음의 화합물을 실시예 67에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00100
실시예 70: {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 아세테이트
Figure pct00101
DCM/THF의 혼합물 중 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (실시예 24) (0.1 g, 0.25 mmol)의 용액에 NEt3 (75 μL, 2 당량) 및 아세틸 클로라이드 (25 μL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물을 이소프로필 에테르 (DCM 2 방울)로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 54.5％). C20H18Cl2N4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 433.0834, 실측치: 433.0812, Rt: 3.14 분. MP: >70℃ (점성).
다음의 화합물을 실시예 70에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00102
실시예 74: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00103
메탄올 중 조 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]옥시}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (중간체 19)의 용액에 에틸 아세테이트 중 HCl 포화 용액을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 60℃로 교반하였다. 증발시킨 후에, 표제 화합물을 메탄올로부터의 재결정화 후에 크림색 고체로서 수득하였다 (0.23 g, 중간체 6로부터 54％). C19H18Cl2N4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 421.0834, 실측치: 421.0837, Rt: 2.76 분. MP: 140℃.
실시예 75: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1-메틸에테닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00104
THF (30 mL) 중 메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(메틸옥시)벤조에이트 (실시예 17) (0.2 g, 0.45 mmol)의 용액에 THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드 1 M 용액 (5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물에 이어 1 N HCl 용액을 첨가한 다음, 화합물을 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. DCM 및 DCM/MeOH 92/8로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 10％). C21H20Cl2N4O2에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 431.1042, 실측치: 431.1028, Rt: 3.69 분. MP: 170℃.
다음의 화합물을 실시예 75에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00105
실시예 77: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00106
DMF (10 mL) 중 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (실시예 26) (0.1 g, 0.245 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.07 g, 2 당량) 및 (2-클로로에틸)디메틸아민 히드로클로라이드 (0.07 g, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3 일 동안 가열하였다. 증발 후에, 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. DCM/MeOH (90/10)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로부터 재결정화한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 16％). C22H25Cl2N5O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 478.1413, 실측치: 478.1435, Rt: 2.47 분. MP: 163.1℃.
실시예 78: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00107
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-히드록시페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (실시예 31) (0.1 g, 0.29 mmol) 및 DMF 2 방울의 용액에 2-[(2-브로모에틸)옥시]테트라히드로-2H-피란 (0.09 μl, 2 당량) 및 탄산칼륨 (0.08 g, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1주일 동안 가열하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. DCM/MeOH (98/2)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 조 화합물을 MeOH에 용해시키고, AcOEt 중 진한 HCl 용액 몇 방울을 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후에, 화합물을 메탄올로부터 재결정화시키고 (2회), 에테르 및 펜탄의 혼합물로 세척하였다. 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 36％). C19H18Cl2N4O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 421.0834, 실측치: 421.0804, Rt: 2.87 분. MP: 144.9℃.
실시예 79: {5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)아미노]벤젠-1,3-디일}디메탄올
Figure pct00108
상기 화합물을 N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (실시예 52)의 제조에서 디메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트 (중간체 14)의 환원 생성물로서 수득하였다. 이것을 아세토니트릴로부터의 재결정화를 통해 백색 고체로서 수득하였다 (5％). C19H20Cl2N4O2에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 407.1042, 실측치: 407.1022, Rt: 2.40 분. MP: 120℃.
다음의 화합물을 실시예 49에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00109
Figure pct00110
다음의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 92: 1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-(히드록시메틸)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00113
THF (5 mL) 중 메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-5-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트 (중간체 31) (0.206 g, 0.43 mmol)의 용액에 THF 중 LiAlH4 1 M 용액 (0.65 mL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 화합물을 AcOEt로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 고온 메탄올로부터 연화처리하고 여과 및 건조시킨 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 15.8％). C20H19Cl2N5O3에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 448.0943, 실측치: 448.0910, Rt: 2.66 분. MP: 223-225℃.
다음의 화합물을 실시예 49에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 유사하게 제조하였다:
Figure pct00114
생물학적 검정법
본 발명의 화합물은 [3H]H2O의 생성 (이것은 모노불포화 지방 아실 CoA 생성물의 효소-촉매된 발생 동안 방출됨)을 기초로 하는 검정법을 사용하여 SCD 활성에 대해 시험관내 분석될 수 있다. 상기 검정법은 96-웰 여과 플레이트에서 수행하였다. 상기 검정법에서 사용되는 적정된 기질은 [9,10-3H] 스테아로일 조효소 A이다. SCD-함유 래트 미소체 (2 μg 단백질) 및 기질 (1 μM)을 6 분 동안 인큐베이션한 후에, 표지된 지방산 아실-CoA 종 및 미소체를 차콜과 함께 흡수시키고, 원심분리에 의해 [3H]H2O로부터 분리하였다. [3H]H2O의 형성은 SCD 활성의 척도로서 사용한다. 10 μM에서 출발하여 0.1 nM까지의 농도의 화합물, 또는 비히클 (DMSO)을 미소체와 함께 5 분 동안 미리 인큐베이션시킨 후에, 기질을 첨가하였다. 농도-반응을 S자형 곡선에 적합화하여 IC50 값을 수득하였다.
상기 기재된 SCD 활성에 대한 시험관내 검정법에 의해 시험된 모든 합성 실시예 화합물 1-93은 5.5 초과의 평균 pIC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
다음의 화합물이 또한 제조되었고, 상기 기재된 SCD 활성에 대한 시험관내 검정법에 의해 시험되는 경우, 5 미만의 평균 pIC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
다음의 화합물이 또한 제조되었고, 상기 기재된 SCD 활성에 대한 시험관내 검정법에 의해 시험되는 경우, 5 내지 5.5의 평균 pIC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00118

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00119

    상기 식 중,
    X는 -CONH-, -NHCO- 또는 -CH2NH-를 나타내고;
    R1은
    (a) -C1 - 6알킬, -OCH3, -C1 - 6할로알킬, -OC1 - 6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐;
    (b) 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐
    로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C6 - 10아릴을 나타내고;
    R2는 수소 또는 -C1 - 6알킬을 나타내고;
    R3은
    (a) -C1 - 6알킬, -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시, -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH, -C(=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬, -OC1 - 6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐;
    (b) -C5헤테로아릴
    로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 -C6 - 10아릴을 나타내고;
    R4는 -C6 - 10아릴을 나타내고;
    R5는 -H 또는 -C1 - 6알킬을 나타내고;
    R6은 -H 또는 -C1 - 3알킬 또는 -C1 - 3알킬OH를 나타내고;
    R7은 -H 또는 -C1 - 3알킬을 나타내고;
    R8은 -H 또는 -C1 - 3알킬을 나타내고;
    R9는 -H 또는 -C1 - 3알킬을 나타내고;
    m은 1 내지 3을 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고;
    p는 0 내지 3을 나타내고;
    q는 1 내지 3을 나타내되;
    단, 상기 화학식 I의 화합물은
    N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
    Figure pct00120
    ,
    N-[2-(5-메틸-2-푸라닐)페닐]-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
    Figure pct00121
    ,
    또는 N-페닐-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
    Figure pct00122

    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CONH- 또는 -CH2NH-를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    (a) -C1 - 6알킬, -OCH3, -C1 - 6할로알킬, -OC1 - 6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐;
    (b) 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐
    로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 -C1 - 3알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    (a) -C1 - 6알킬, -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시, -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH, -C(=O)NHR6, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬, -OC1 - 6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐;
    (b) -C5헤테로아릴
    로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    (i) -(CH2)nCO2R5 또는 -C(=O)NHR6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 기 및/또는
    (ii) (a) -C1 - 6알킬, -C1 - 6알케닐, -C1 - 6알콕시, -O(CH2)mR4, -(CH2)mOC(=O)R4, -(CH2)nOC(=O)R5, -C0 - 6알킬OH, -(CH2)pNHC(=O)R7, -O(CH2)qNR8R9, -OC1 - 6알킬OH, -C1 - 6할로알킬, -OC1 - 6할로알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OC3 - 6시클로알킬 또는 할로겐;
    (b) -C5헤테로아릴
    로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기
    에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    5-메틸-1-(페닐메틸)-N-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(2'-클로로-4-바이페닐릴)메틸]-5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    5-메틸-N-{4-[(3-메틸부틸)옥시]페닐}-1-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1-[(4-메틸페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-(2-바이페닐릴메틸)-N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(메틸옥시)벤조에이트,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    에틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
    N-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    에틸 {4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트,
    메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-(메틸옥시)벤조에이트,
    메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-히드록시벤조에이트,
    메틸 {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-히드록시페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    메틸 5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트,
    N-[5-(아미노카르보닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    메틸 4-클로로-3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
    메틸 [3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)페닐]아세테이트,
    메틸 3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트,
    N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    메틸 3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조에이트,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-{3-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    디메틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-1,2-벤젠디카르복실레이트,
    메틸 5-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤조에이트,
    에틸 4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조에이트,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(2-히드록시에틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[5-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산,
    3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]-4-(메틸옥시)벤조산,
    5-({[5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]카르보닐}아미노)-1,3-벤젠디카르복실산,
    4-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]벤조산,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 아세테이트,
    {3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 아세테이트,
    {3-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 벤조에이트,
    {3-[({1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}메틸 벤조에이트,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{4-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-N-[4-(1-메틸에테닐)-2-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-[(2-히드록시에틸)옥시]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및
    {5-[({1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)아미노]벤젠-1,3-디일}디메탄올
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[3,4-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-N-{3-(히드록시메틸)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및
    N-{1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-(히드록시메틸)벤즈아미드
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, N-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. SCD 억제제에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 대사성 증후군을 비롯한 이상 혈장 지질 프로파일에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 상태; 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전증, 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환; 습진, 여드름, 건선, 피부 노화, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 및 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환; 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등; 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제12항에 있어서, 여드름, 건선, 피부 노화, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 제12항에 있어서, 여드름 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SCD 억제제에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 대사성 증후군을 비롯한 이상 혈장 지질 프로파일에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 상태; 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전증, 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환; 습진, 여드름, 건선, 피부 노화, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 및 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환; 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등; 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제16항에 있어서, 여드름, 건선, 피부 노화, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제16항에 있어서, 여드름의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SCD에 의해 개선되기 쉬운 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 제20항에 있어서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증, 저알파지방단백혈증, 고베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 대사성 증후군을 비롯한 이상 혈장 지질 프로파일에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질환 또는 상태; 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형성 재협착, 고혈압증, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전증, 간지방증, 무-알코올성 지방간염 (NASH), 및 간에서의 지질 축적과 관련된 기타 질환; 습진, 여드름, 건선, 피부 노화, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 및 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환; 암, 신형성, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암, 간종양 등; 경증 인지 손상 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 또는 다운 증후군 (DS)과 관련된 치매, 및 Aβ42를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  22. 제20항에 있어서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 건선, 피부 노화, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 간지방증 및/또는 무-알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방 방법.
  23. 제20항에 있어서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름의 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼라제의 억제제 (CETP 억제제), HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트리글리세리드 전달 단백질, 퍼록시좀 증식자-활성화 수용체 활성화제 (PPAR), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, 아실CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제의 억제제 (ACAT 억제제), 칸나비노이드 1 길항제 및 담즙산 격리제로부터 선택된 하나 이상의 활성제(들)과 조합되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드, 비타민 D3 유도체, 레티노이드, 면역조절제, 항안드로겐제, 각질용해제, 항균제, 백금 화학요법제, 항대사물질, 히드록시우레아, 탁산, 유사분열 교란제, 안트라사이클린, 닥티노마이신, 알킬화제 및 콜린에스테라제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 활성제(들)과 조합되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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