ES2366422T3 - Derivados de 1,2,3-triazol para el uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa. - Google Patents

Derivados de 1,2,3-triazol para el uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2366422T3
ES2366422T3 ES08846247T ES08846247T ES2366422T3 ES 2366422 T3 ES2366422 T3 ES 2366422T3 ES 08846247 T ES08846247 T ES 08846247T ES 08846247 T ES08846247 T ES 08846247T ES 2366422 T3 ES2366422 T3 ES 2366422T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound according
inhibitor
diabetes
compounds
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08846247T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Marie Jeanne Bouillot
Alain Laroze
Lionel Trottet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2366422T3 publication Critical patent/ES2366422T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Un compuesto que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una clase nueva de compuestos que se cree que son inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa (SCD), a las composiciones que comprenden dicho compuestos, a los métodos de síntesis y a los usos de tales compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades, que incluyen aquellas que están mediadas por la enzima SCD, tales como las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos cutáneos tales como acné, enfermedades o afecciones relacionadas con el cáncer y el tratamiento de síntomas asociados a la producción del péptido A�42 que forma placas amiloides, tales como la enfermedad de Alzheimer y similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enzimas acil desaturasas catalizan la formación de enlaces dobles en los ácidos grasos derivados de fuentes alimentarias o de la síntesis de novo en el hígado. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena que catalizan específicamente la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasas (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos para las enzimas son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten en palmitoleoil-CoA (16:1) y oleoil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos mono-insaturados resultantes se pueden emplear después en la preparación de fosfolípidos, triglicéridos, y ésteres de colesterilo, in vivo.
Se han clonado varios genes de SCD de mamíferos. Por ejemplo, se han clonado dos genes de ratas (SCD1, SCD2) y se han aislado cuatro genes de SCD de ratones (SCD1, 2, 3 y 4). Aunque el papel bioquímico básico de SCD se ha conocido en ratas y ratones desde la década de 1970 (Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, págs. 85112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, Nº 4, págs. 285-290), solo recientemente se ha implicado directamente en procesos patológicos humanos.
Se ha caracterizado un único gen de SCD, SCD1, en seres humanos. SCD1 se describe en Brownlie et al, documento WO 01/62954. Se ha identificado una segunda isoforma de SCD humana, y debido a que alberga poca homología de secuencia respecto de las isoformas conocidas de ratón o rata, se ha nombrado SCD5 humana o hSCD5 (documento WO 02/26944).
Aunque no se desea limitarse por ninguna teoría, se cree que se puede usar la inhibición de la actividad de SCD in vivo para mejorar y/o tratar una o más enfermedades tales como dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome metabólico; otras enfermedades cardiovasculares, p.ej. enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis; esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado.
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye también un trastorno de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), o un trastorno cutáneo, que incluye, pero sin limitación, eccema, acné, psoriasis, formación o prevención de cicatrices queloides, enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas, tales como ácidos grasos monoinsaturados, ésteres de ceras, y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Se ha demostrado que SCD desempeña un papel fisiológico en la homeostasis del colesterol y en la biosíntesis de novo de ésteres de colesterol, triglicéridos y ésteres de ceras necesarios para la función normal de la piel y de los párpados, y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento del acné y de otras afecciones cutáneas (Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131 (9), 2260-2268, Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317).
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye también, pero sin limitación, una enfermedad o afección que es o está relacionada con el cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Recientemente se ha identificado que SCD-1 desempeña un papel en la supervivencia de las células tumorales humanas, y por lo tanto tiene capacidad como objetivo para la terapia anticáncer (Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398).
Se ha demostrado que la sobreexpresión de la estearoil-CoA desaturasa (SCD) en células humanas en cultivo conduce al incremento específico en la producción del péptido A�42 que forma placas amiloides, y, a la inversa, que las reducciones de la actividad de SCD en las células humanas en cultivo conduce a una disminución específica de la producción de A�42. Por lo tanto, los inhibidores de SCD pueden ser útiles también para tratar, retrasar el inicio
10
15
20
25
30
35
40
45
de los síntomas, o frenar la progresión de los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o acumulación de placas amiloides que comprenden A�42 (documento US2007/0087363A1; Myriad Genetics).
El documento WO2005/011657 describe ciertos derivados de piperazina útiles para inhibir la actividad de SCD.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para inhibir la actividad de SCD:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha descubierto que dichos compuestos inhiben la actividad de SCD y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; otras enfermedades cardiovasculares, p.ej. enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; trastornos cutáneos, p.ej. eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden A�42.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye los isómeros conformacionales de los compuestos de fórmula (I) y cualquier isómero geométrico (cis y/o trans) de dichos compuestos. Análogamente, debe apreciarse que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Se apreciará que los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden resolver opcionalmente en sus enantiómeros individuales. Tales resoluciones pueden realizarse convenientemente por métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto racémico de fórmula (I) se puede resolver mediante HPLC preparativa quiral.
También se apreciará que los compuestos de la invención que existen en forma de polimorfos, y las mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se emplea en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico.
Las sales de compuestos de fórmula (I) que son adecuadas para el uso en medicina son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, p.ej., ácido succínico, maleico, málico, mandélico, acético, fumárico, glutámico, láctico, cítrico, tartárico, benzoico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden usar otras sales que no son farmacéuticamente aceptables, p. ej., oxalatos, por ejemplo para aislar los compuestos de fórmula (I), y están incluidas en el alcance de esta invención. Se hace referencia a Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas sus formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen solvatos de los compuestos de fórmula (I) y solvatos de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Tal como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. En un aspecto de la invención, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, el disolvente usado es agua y el solvato se puede denominar también hidrato.
Los solvatos de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para el uso en medicina son aquellos en los que el disolvente es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen disolventes que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se ha descubierto que los compuestos de la invención inhiben la actividad de SCD y por lo tanto pueden ser útiles en la regulación de los niveles de lípidos, p.ej. los niveles de lípidos plasmáticos. Las enfermedades o las afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos y para cuyo tratamiento pueden ser útiles los compuestos de la invención incluyen; dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico. Otras enfermedades cardiovasculares para las cuales son útiles los compuestos de la presente invención incluyen enfermedad vascular periférica, daños por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes y trombosis. Otras enfermedades o afecciones incluyen la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos cutáneos, p.ej. eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde membranas mucosas.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento del cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también en el tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden A�42.
Dentro del contexto de la presente invención, las expresiones que describen las indicaciones usadas en la presente memoria están clasificadas en el Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17ª edición, y/o en la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD-10). Diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, cáncer, dislipidemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepática y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, cáncer, dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes tipo II, y/o esteatosis hepática.
10
15
20
25
30
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del acné.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD en un mamífero, lo que incluye un ser humano.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, cáncer, dislipidemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepática y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, cáncer, dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes tipo II y/o esteatosis hepática.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención del acné.
Se apreciará que la referencia al "tratamiento" y a la "terapia" incluye el tratamiento agudo o la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos.
Como los compuestos de fórmula I están destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% de pureza (los porcentajes se dan en peso para la base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; Estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, de manera más adecuada al menos el 5% y preferentemente del 10 al 59% de un compuesto de la invención.
También se describen procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
En un procedimiento general, se puede preparar el compuesto de fórmula (I) según el esquema de reacción 1 haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III), en los que R1 es
, R2 es metilo y
imagen1
La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU o EDCI y HOBt y una base tal como DIPEA o NEt3 en un disolvente adecuado tal como DMF (de manera adecuada a temperatura ambiente hasta 40°C).
imagen1
Por lo tanto, se describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ia) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en la que R1 y R2 se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) en la que Y y
imagen1
5 se definieron anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el esquema de reacción 2 haciendo reaccionar compuestos de fórmula (lVa) y compuestos de fórmula (IVb). La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO (de manera adecuada a 40-80°C), y va seguida por la saponificación de los compuestos de fórmula (IV) en condiciones básicas
10 tales como hidróxido sódico en un disolvente adecuado, tal como etanol o metanol (a reflujo).
imagen1
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden preparar según el esquema de reacción 3 mediante la reacción del haluro de bencilo de cloro o bromo (VI) con azida sódica en un disolvente adecuado tal como DMSO o DMF (de manera adecuada a temperatura ambiente hasta 80°C).
imagen2
El compuesto de fórmula (I), en la que R1, Y y R2 son como se definieron anteriormente, n es 1 y R5 es H se puede preparar también según el esquema de reacción 4 mediante la reducción de la función éster (Y = -(CH2)nCOOR5) de los compuestos de fórmula (VII) en presencia de DIBAL-H en disolución de tolueno. La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un disolvente adecuado tal como THF a temperatura ambiente.
imagen3
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (Ib) mediante la reducción de la función éster (Y = -(CH2)nCOOR5) de los compuestos de la fórmula (VII), en la que R1, R2 y
imagen1
se definieron anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (III), (IVb) y (VI) son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos en la bibliografía o procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar según el esquema de reacción general 1, en el que Y = (CH2)nCOOR5.
En el apartado de ejemplos más adelante se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden prepararse individualmente o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos. Los bancos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante un método combinatorio de "corte, empalme y mezcla" o por síntesis paralelas múltiples utilizando la química en fase de disolución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. De este modo, según otro aspecto se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y/o los solvatos de los mismos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula o el intermedio apropiado para prevenir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para uso según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Entre los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados, se incluyen los grupos protectores de tipo acilo (p.ej. formilo, trifluoroacetilo, acetilo), los grupos protectores de tipo uretano aromático (p.ej. benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), los grupos protectores de tipo uretano alifático (p.ej. 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo o aralquilo (p.ej. bencilo, tritilo, clorotritilo).
También se describen diversos compuestos intermedios usados en el procedimiento anteriormente mencionado, que incluyen, pero sin limitación, ciertos compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (I) o la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de los mismos se pueden usar también en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es).
Los compuestos de la invención pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos preferidos se seleccionan de la lista: un inhibidor de la colesteril-éster-transferasa (inhibidores CETP), un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómica, un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un inhibidor de la recaptación de ácido biliar, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de AcilCoA: colesterol aciltransferasa (inhibidor ACAT), un antagonista cannabinoide 1, un agente secuestrante de ácidos biliares. Otros agentes terapéuticos preferidos se seleccionan de la lista: un corticosteroide, un derivado de la vitamina D3, un retinoide, un inmunomodulador, un antiandrógeno, un agente queratolítico, un anti-microbiano, un agente quimioterápico de platino, un antimetabolito, hidroxiurea, un taxano, un agente de interrupción de la mitosis, una antraciclina, dactinomicina, un agente alquilante y un inhibidor de la colinesterasa.
Cuando el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando y de la edad y la afección del paciente, y en última instancia dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.
Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente pueden convenientemente presentarse para uso en la forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como la anteriormente definida junto con por lo menos un vehículo y/o excipiente adecuado comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero el inhibidor de SCD o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.
Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.
La invención incluye además una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) en combinación con uno o más excipientes.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas mediante la combinación de un compuesto de la invención con vehículos o diluyentes farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes, según sea apropiado para la preparación deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para la administración mediante cualquier vía, y comprenden las que están en una forma adaptada para la administración oral, tópica o parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar por ejemplo, como pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.
Se pueden preparar cremas, lociones o pomadas en forma de productos aclarables o permanentes, así como productos de tratamiento en dos etapas para el uso con otras composiciones limpiadoras o de cuidado de la piel. Las composiciones se pueden administrar en forma de un producto aclarable en una forma con una concentración superior, tal como un gel, y después en forma de un producto permanente a una concentración menor para evitar la irritación de la piel. Las personas de experiencia habitual en la técnica entienden bien cada una de estas formas, de manera que se pueden preparar fácilmente las dosis para incorporar la composición farmacéutica de la invención.
Las pomadas son formulaciones semisólidas basadas en hidrocarburos que contienen fármacos disueltos o suspendidos. Las cremas y las lociones son sistemas de emulsiones semi-sólidas, y la expresión se aplica tanto a agua/aceite como a aceite/agua. Las formulaciones en gel son sistemas semi-sólidos en los que una fase líquida está atrapada en una matriz polimérica.
A modo de ejemplo no limitante, las pomadas pueden contener uno o más vehículos hidrófobos seleccionados, por ejemplo, de parafina blanda blanca u otras ceras minerales, parafina líquida, ceras no minerales, alcoholes de cadena larga, ácidos de cadena larga y siliconas. La pomada puede contener además de los vehículos hidrófobos algunos vehículos hidrófilos seleccionados, por ejemplo, de propilen glicol y polietilen glicol en combinación con un sistema tensoactivo/co-tensoactivo adecuado. Las composiciones portadoras de las cremas o las lociones se basan en general en agua, parafina blanda blanca y un sistema tensoactivo/co-tensoactivo adecuado, en combinación con otros vehículos/componentes seleccionados, por ejemplo, de propilen glicol, butilen glicol-monoestearato de glicerina, PEG-monoestearato de glicerina, ésteres tales como benzoato de alquilo C12-15, parafina líquida, ceras no minerales, alcoholes de cadena larga, ácidos de cadena larga, siliconas, polímeros que no son siliconas. Los geles se pueden formular, a modo de ejemplo, mediante el uso de alcohol isopropílico o alcohol etílico, propilen glicol y agua con un agente de gelificación tal como hidroxietil celulosa, de manera adecuada en combinación con componentes menores, por ejemplo uno o más de butilen glicol y un agente humectante tal como un poloxámero.
Una pomada, crema, loción, gel, y similares, puede comprender además un agente humectante. El agente humectante puede ser un agente humectante hidrófobo tal como ceramida, aceite de borraja, tocoferol, linoleato de tocoferol, dimeticona o una mezcla de los mismos o un agente humectante hidrófilo tal como glicerina, ácido hialurónico, ácido peroxilincarbólico de sodio, proteína de trigo, aminoácidos de queratina de pelo, o una mezcla de los mismos.
Las composiciones según la invención pueden comprender también aditivos y adyuvantes convencionales para las aplicaciones dermatológicas, tales como conservantes, ácidos o bases usados como excipientes tamponadores del pH y antioxidantes.
La presente invención abarca la administración por medio de un parche transdérmico u otras formas de administración transdérmica. Se conocen en la técnica formulaciones adecuadas para la administración transdérmica, y se pueden emplear en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para parches transdérmicos para la administración de un compuesto farmacéutico se describen, por ejemplo, en la pat. de EE.UU. nº 4.460.372 de Campbell et al., pat. de EE.UU. nº 4.573.996 de Kwiatek et al., pat. de EE.UU. nº 4.624.665 de Nuwayser, pat. de EE.UU. nº 4.722.941 de Eckert et al., y pat. de EE.UU. nº 5.223.261 de Nelson et al.
Un tipo adecuado de parche transdérmico para el uso en los métodos de la presente invención abarca un parche transdérmico adecuado que incluye una capa de soporte que no es permeable, una capa superficial permeable, una capa adhesiva que reviste de manera sustancialmente continua la capa superficial permeable, y un depósito localizado o intercalado entre la capa de soporte y la capa superficial permeable, de tal manera que la capa de soporte se prolonga alrededor de los lados del depósito y se une a la capa superficial permeable en los bordes de la capa superficial permeable. El depósito contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación, y está en contacto fluido con la capa superficial permeable. El parche transdérmico se adhiere a la piel mediante la capa adhesiva sobre la capa superficial permeable, de tal manera que la capa superficial permeable está en contacto sustancialmente continuo con la piel cuando la capa transdérmica está adherida a la piel. Mientras la capa transdérmica está adherida a la piel del sujeto, el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el depósito del parche transdérmico se transfiere a través de la capa superficial permeable, desde el depósito, a través de la capa adhesiva, y hasta la piel del paciente. El parche transdérmico puede incluir opcionalmente también uno o más agentes potenciadores de la penetración en el depósito, que potencian la penetración del compuesto de fórmula (I) o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de la piel.
Los ejemplos de materiales adecuados que puede comprender la capa de soporte se conocen bien en la técnica de la administración mediante parches transdérmicos, y se puede emplear cualquier material convencional para la capa de soporte en el parche transdérmico de la presente invención.
Los agentes potenciadores de la penetración adecuados también se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetración convencionales incluyen alcanoles tales como etanol, hexanol, ciclohexanol, y similares, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, isopropilbenceno; aldehídos y cetonas tales como ciclohexanona, acetamida, N,N-di(alquilo inferior)acetamidas tales como N,N-dietilacetamida, N,N-dimetil acetamida, N-(2-hidroxietil) acetamida, ésteres tales como sulfóxidos de N,N-di-alquilo inferior; aceites esenciales tales como propilen glicol, glicerina, monolaurato de glicerol, miristato de isopropilo, y oleato de etilo, salicilatos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación en dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo
o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar una liberación controlada/prolongada del compuesto activo.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, preferiblemente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se puede esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. El polvo liofilizado seco se sella a continuación en el vial y se puede proporcionar adjunto un vial de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede realizarse por filtración. El compuesto
10
15
20
25
30
35
40
45
se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener a partir de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del ingrediente activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5-50 mg/kg por día. De forma adecuada, la dosificación es de 5 mg/kg a 20 mg/kg diarios.
Un especialista en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y el espaciado de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención vendrá determinado por la naturaleza y grado del trastorno que se está tratando, la forma, vía y sitio de administración, y el mamífero concreto que se está tratando, y estas cantidades óptimas pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también reconocerá que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención administradas al día durante un número definido de días, puede determinarse por los especialistas en la técnica usando el curso convencional de los ensayos de determinación del tratamiento.
Lo siguiente es una lista de las definiciones utilizadas:
DEFINICIONES
AcOEt acetato de etilo
DCM diclorometano
DIBAL-H disolución de hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HCl ácido clorhídrico
NaOH hidróxido sódico
NH4Cl cloruro de amonio
TA temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
Independientemente de cómo esté representada la preparación de los compuestos en la presente memoria descriptiva, no se pueden extraer conclusiones sobre qué lotes particulares (o mezclas de dos o más lotes) de intermedios se usaron en la siguiente etapa de la preparación. Los ejemplos y los intermedios pretenden ilustrar las rutas sintéticas adecuadas para la preparación de los mismos, para ayudar a las personas expertas a entender la presente invención.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar", como apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar una variación mínima, por ejemplo la temperatura de la reacción, la cantidad de reactivo/disolvente, el tiempo de reacción, las condiciones de tratamiento, o las condiciones de purificación cromatográfica.
Métodos analíticos de LC-MS
La HPLC analítica se realizó en una columna X-terra MS C18 (2,5 µm 3 * 30 mm de di) eluyendo con acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% usando el siguiente gradiente de elución: 0 a 4 minutos, 5 a 100% de B; 4 a 5 minutos, 100% de B a un caudal de 1,1 mL/min con una temperatura de 40°C.
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZQ-LC usando modos de ionización por electronebulización positiva [ES pos. para dar el ión molecular MH+] o ionización por electronebulización negativa [ES neg. para dar el ión molecular (M-H)-].
Métodos analíticos de LC-HRMS
10
15
20
25
30
La HPLC analítica se realizó en una columna Uptisphere-hsc (3 µm 30 * 3 mm de di) eluyendo con acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% (disolvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0 a 0,5 minutos, 5% de B; 0,5 a 3,5 minutos, 5 a 100% de B; 3,5 a 4 minutos, 100% de B; 4 a 4,5 minutos, 100 a 5% de B; 4,5 a 5,5 minutos, 5% de B a un caudal de 1,3 mL/min con una temperatura de 40°C.
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass LCT, usando modos de ionización por electronebulización positiva [ES+ve para dar el ión molecular MH+] o ionización por electronebulización negativa [ES-ve para dar el ión molecular (M-H)-].
Método analítico de GC-MS
Se llevó a cabo la GC analítica en una columna DB-1ms (Agilent Technologies), 0,1 µm 10 m * 0,1 mm de di) eluyendo con un caudal de helio de 0,5 ml/min y una presión de 3,4 bar y con un gradiente de temperatura: 0 a 0,35 min, 100°C; 0,35 min a 6 min, 100°C a 250°C (rampa de 80°C/min).
Se registraron los espectros de masas (MS) en un espectrómetro de masas Agilent Technologies G5973 mediante el uso de ionización por impacto electrónico.
Ejemplos de Apoyo e Intermedios
La invención se ilustra mediante los ejemplos no limitantes descritos más adelante.
Intermedio 1: (3,4-Diclorofenil)metil azida
imagen1
Una mezcla de cloruro de 3,4-diclorobencilo (10 g, 0,05 mol), azida sódica (5 g, 0,08 mol) en DMSO (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (150 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante destilación para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (14 g, rendimiento cuantitativo). LC/MS: m/z 203 (M+H)+, Rt: 2,26 min.
Intermedio 2: 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
imagen1
A una suspensión de carbonato potásico pulverizado (38,7 g, 0,28 mol) en DMSO (100 mL) se le añadió (3,4diclorofenil)metil azida (Intermedio 1) (14 g, 0,07 mol) y acetoacetato de metilo (12,1 g, 0,1 mol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 48 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua (100 mL). El agua se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante destilación para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales sólidos blancos (14 g, 67%). LC/MS: m/z 301 (M+H)+, Rt: 1,97 min.
Intermedio 3: Ácido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
imagen1
A una mezcla de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Intermedio 2) (9 g, 0,03 mol) en metanol (200 mL) se le añadió NaOH (2,4 g) y agua. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió agua 10
15
20
25
30
35
y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con DCM (dos veces). La fase acuosa se ajustó a pH=2 con una disolución de HCl 2 N. El precipitado formado se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,29 g, 84%). LC/MS: m/z 287 (M+H)+, Rt: 2,52 min.
Intermedio 4: 5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-bencenodicarboxilato de dimetilo
imagen1
Una mezcla de ácido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (Intermedio 3) (0,4 g, 1,3 mmol), 5-amino-1,3-bencenodicarboxilato de dimetilo (0,29 g, 1 eq), HATU (0,69 g, 1,3 eq) y DIPEA (0,34 mL, 1,3 eq) en DMF (10 mL) se agitó a 45°C durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (650 mg, 95%) tras la recristalización a partir de acetonitrilo. LC/MS: m/z 477 (M+H)+, Rt: 3,81 min.
Ejemplo 1: N-[3,5-bis(Hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
imagen1
A una disolución de 5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-bencenodicarboxilato de dimetilo (Intermedio 14) (0,65 g, 1,3 mmol) en THF (40 mL), se le añadió una disolución 1 M de DIBAL-H en tolueno (10 mL, 7 eq), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió NH4Cl sólido y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min. La fase acuosa se extrajo con éter y AcOEt, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Tras la recristalización a partir de acetonitrilo, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (240 mg, 44%). HRMS calculado para C19H18Cl2N4O3 (M+H)+ 421,0834, hallado: 421,0833, Rt: 2,51 min. PF: 194,5°C.
ENSAYO BIOLÓGICO
Los compuestos de la presente invención se pueden analizar in vitro con respecto a la actividad de SCD mediante el uso de un ensayo basado en la producción de [3H]H2O, que se libera durante la generación catalizada por la enzima del producto de acilo graso monoinsaturado-CoA. El ensayo se lleva a cabo en placas de filtración de 96 pocillos. El sustrato titulado usado en el ensayo es [9,10-3H] estearoil Coenzima A. Después de una incubación durante 6 minutos de microsomas de rata que contienen SCD (2 µg de proteína) y sustrato (1 µM), la especie marcada de acilo de ácido graso-CoA y los microsomas se absorben con carbón y se separan del [3H]H2O mediante centrifugación. La formación de [3H]H2O se usa como medida de la actividad de SCD. Se preincuban los compuestos a concentraciones que comienzan a 10 µM hasta 0,1 nM o vehículo (DMSO) durante 5 minutos con los microsomas antes de la adición del sustrato. La concentración-respuesta se ajusta con curvas sigmoideas para obtener los valores de CI50.
Se descubrió que todos los compuestos del Ejemplo sintético analizados mediante el ensayo in vitro anteriormente descrito para la actividad de SCD exhibían un valor medio de pCI50 mayor de 5,5.
5
10
15
20
25
30
35
40

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4carboxamida
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 junto con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para el uso en terapia.
  5. 5.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden A�42.
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para el uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad
    imagen1
    o una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden A�42.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, dislipidemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepática y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
  9. 9.
    Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento del acné.
    5 10. Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento del cáncer.
  10. 11. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en combinación con uno o más agente(s) activo(s) seleccionado(s) de un inhibidor de la colesteril-éster-transferasa (inhibidores CETP), un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómica, un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un inhibidor de la recaptación de ácido biliar, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
    10 inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de AcilCoA: colesterol aciltransferasa (inhibidor ACAT), un antagonista cannabinoide 1, y un agente secuestrante de ácidos biliares.
  11. 12. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en combinación con uno o más agente(s) activo(s) seleccionado(s) de un corticosteroide, un derivado de la vitamina D3, un retinoide, un inmunomodulador, un anti-andrógeno, un
    15 agente queratolítico, un anti-microbiano, un agente quimioterápico de platino, un antimetabolito, hidroxiurea, un taxano, un agente de interrupción de la mitosis, una antraciclina, dactinomicina, un agente alquilante y un inhibidor de la colinesterasa.
ES08846247T 2007-11-09 2008-11-07 Derivados de 1,2,3-triazol para el uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa. Active ES2366422T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0722077.5A GB0722077D0 (en) 2007-11-09 2007-11-09 Compounds
GB0722077 2007-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2366422T3 true ES2366422T3 (es) 2011-10-20

Family

ID=38858481

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11168642.4T Active ES2457521T3 (es) 2007-11-09 2008-11-07 Derivados de 1,2,3-triazol para uso como inhibidores de estearoil-coA desaturasa
ES08846247T Active ES2366422T3 (es) 2007-11-09 2008-11-07 Derivados de 1,2,3-triazol para el uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11168642.4T Active ES2457521T3 (es) 2007-11-09 2008-11-07 Derivados de 1,2,3-triazol para uso como inhibidores de estearoil-coA desaturasa

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8486977B2 (es)
EP (2) EP2207770B1 (es)
JP (1) JP5491407B2 (es)
KR (1) KR101577080B1 (es)
CN (1) CN101918376B (es)
AT (1) ATE512140T1 (es)
AU (1) AU2008324172B2 (es)
BR (1) BRPI0820471A2 (es)
CA (1) CA2705113C (es)
CO (1) CO6270331A2 (es)
CR (1) CR11482A (es)
CY (2) CY1112233T1 (es)
DK (2) DK2368887T3 (es)
DO (1) DOP2010000137A (es)
EA (1) EA016621B1 (es)
ES (2) ES2457521T3 (es)
GB (1) GB0722077D0 (es)
HK (2) HK1141528A1 (es)
HR (2) HRP20110552T1 (es)
IL (1) IL205152A (es)
MA (1) MA31801B1 (es)
ME (1) ME01962B (es)
MX (1) MX2010005187A (es)
MY (1) MY163126A (es)
NZ (1) NZ584725A (es)
PL (2) PL2368887T3 (es)
PT (2) PT2207770E (es)
RS (2) RS53294B (es)
SI (2) SI2368887T1 (es)
UA (1) UA107324C2 (es)
WO (1) WO2009060053A1 (es)
ZA (1) ZA201002596B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0722075D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2010030046A1 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 Daikin Industries, Ltd. Aqueous polymer dispersion composition and surface treatment agent
CA2740366A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
FR2974089B1 (fr) * 2011-04-18 2014-04-25 Univ Nice Sophia Antipolis Derives de l'acadesine, produits et compositions les comprenant, leurs utilisations therapeutiques et leurs procedes de synthese.
US9233102B2 (en) 2012-03-07 2016-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
BR112015001771B1 (pt) * 2012-09-17 2022-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de carboxamida de triazol, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
JP6728198B2 (ja) * 2015-01-30 2020-07-22 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 置換トリアゾールおよびそれに関する方法
KR20180036318A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 경북대학교 산학협력단 2-아미노-2-(1-도데실-1h-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
EP3566055A4 (en) 2017-01-06 2020-12-02 Yumanity Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS FOR NEUROLOGICAL DISORDERS
KR102292989B1 (ko) 2017-03-29 2021-08-26 재단법인 아산사회복지재단 S1pr4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3784234A1 (en) * 2018-04-25 2021-03-03 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
KR102017324B1 (ko) * 2018-04-30 2019-09-02 경북대학교 산학협력단 신규한 asm 활성 직접 억제 화합물 2-아미노-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체 및 이의 용도
CN114656414B (zh) * 2022-05-24 2022-08-23 常熟华虞环境科技有限公司 三氮唑改性二氧化钛光催化剂及其制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4722941A (en) 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
US4460372A (en) 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4573996A (en) 1984-01-03 1986-03-04 Jonergin, Inc. Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa
US4624665A (en) 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US5223261A (en) 1988-02-26 1993-06-29 Riker Laboratories, Inc. Transdermal estradiol delivery system
US20070087363A1 (en) 1998-12-22 2007-04-19 Myriad Genetics, Incorporated Therapeutic methods, compounds and compositions
AU2001247228B2 (en) 2000-02-24 2007-01-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Stearoyl-CoA desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
EP1322767B1 (en) 2000-09-26 2008-07-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions employing a stearoyl-coa desaturase-hscd5
NZ535886A (en) * 2002-04-26 2007-07-27 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
CN101712653A (zh) 2003-07-30 2010-05-26 泽农医药公司 哒嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途
ATE532772T1 (de) * 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
WO2007046867A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007046868A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Thiazolidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2008073461A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Ion channel modulators
GB0625605D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0625604D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0625654D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds
US20100120669A1 (en) 2007-02-28 2010-05-13 Anne Marie Jeanne Bouillot Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase
WO2008138917A1 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Neurosearch A/S Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
GB0714129D0 (en) 2007-07-19 2007-08-29 Smithkline Beecham Corp compounds
GB0715055D0 (en) 2007-08-02 2007-09-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0721419D0 (en) 2007-10-31 2007-12-12 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0722075D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0810913D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Smithkline Beecham Corp Comppounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2457521T3 (es) 2014-04-28
ME01962B (en) 2012-02-29
CA2705113C (en) 2016-01-05
EA016621B1 (ru) 2012-06-29
EP2207770B1 (en) 2011-06-08
CN101918376B (zh) 2013-11-06
HK1141528A1 (en) 2010-11-12
HRP20110552T1 (hr) 2011-09-30
CY1115058T1 (el) 2016-12-14
RS53294B (en) 2014-08-29
ATE512140T1 (de) 2011-06-15
AU2008324172A1 (en) 2009-05-14
DOP2010000137A (es) 2010-08-15
IL205152A (en) 2013-10-31
WO2009060053A1 (en) 2009-05-14
US20130281499A1 (en) 2013-10-24
PT2368887E (pt) 2014-05-15
DK2207770T3 (da) 2011-09-12
EA201070588A1 (ru) 2010-10-29
EP2368887B8 (en) 2014-04-16
PL2207770T3 (pl) 2011-10-31
KR101577080B1 (ko) 2015-12-11
US9051281B2 (en) 2015-06-09
ZA201002596B (en) 2010-12-29
MY163126A (en) 2017-08-15
CR11482A (es) 2010-07-09
IL205152A0 (en) 2010-11-30
KR20100095574A (ko) 2010-08-31
MX2010005187A (es) 2010-05-27
CO6270331A2 (es) 2011-04-20
US20100297054A1 (en) 2010-11-25
UA107324C2 (uk) 2014-12-25
JP5491407B2 (ja) 2014-05-14
NZ584725A (en) 2012-05-25
US8486977B2 (en) 2013-07-16
HRP20140346T1 (hr) 2014-05-09
SI2368887T1 (sl) 2014-05-30
CY1112233T1 (el) 2015-12-09
BRPI0820471A2 (pt) 2015-06-16
EP2368887B1 (en) 2014-02-26
HK1160467A1 (en) 2012-08-17
EP2368887A1 (en) 2011-09-28
PL2368887T3 (pl) 2014-07-31
RS51918B (en) 2012-02-29
EP2207770A1 (en) 2010-07-21
CN101918376A (zh) 2010-12-15
GB0722077D0 (en) 2007-12-19
SI2207770T1 (sl) 2011-09-30
CA2705113A1 (en) 2009-05-14
DK2368887T3 (da) 2014-04-14
AU2008324172B2 (en) 2012-03-15
PT2207770E (pt) 2011-09-01
MA31801B1 (fr) 2010-10-01
JP2011503031A (ja) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2366422T3 (es) Derivados de 1,2,3-triazol para el uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa.
ES2575955T3 (es) Derivados de triazol como inhibidores de SCD
US20100120669A1 (en) Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase
US20100041696A1 (en) Compounds
US20100041590A1 (en) Compounds
US11851428B2 (en) Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels
WO2009010560A1 (en) Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
US20100022486A1 (en) Compounds
US20100048617A1 (en) Compounds
WO2009016216A1 (en) Triazole derivatives as scd inhibitors