EA016621B1 - Производные 1,2,3-триазола для применения в качестве ингибиторов стеароил-соа десатуразы - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к замещенным соединениям триазола формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. В частности, данное изобретение относится к соединениям для модулирования активности SCD.

Description

Данное изобретение относится к новому классу соединений, которые считаются ингибиторами стеароил-СоА десатуразы (80Ό). композициям, содержащим эти соединения, способам синтеза и применению таких соединений для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая заболевания, опосредованные ферментом 8ΟΌ, такие как заболевания, связанные с повышенным уровнем липидов, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, метаболический синдром, кожные расстройства, такие как акне, заболевания или состояния, связанные с раком, и лечения симптомов, связанных с образованием амилоидного бляшкообразующего Ав42 пептида, таких как болезнь Альцгеймера и подобные.

Уровень техники

Ферменты ацилдесатуразы катализируют образование двойных связей в жирных кислотах, полученных или из продуктов питания, или в результате бе ηονο синтеза в печени. Млекопитающие синтезируют по меньшей мере три десатуразы жирных кислот, отличающиеся длиной цепи, которые специфически катализируют увеличение количества двойных связей в положениях дельта-9, дельта-6 и дельта-5. Стеароил-СоА десатуразы (БСЭ) вводят двойную связь в положение С9-С10 насыщенных жирных кислот. Предпочтительными субстратами для ферментов являются пальмитоил-СоА (16:0) и стеароил-СоА (18:0), которые превращаются в пальмитолеоил-СоА (16:1) и олеоил-СоА (18:1), соответственно. Полученные мононенасыщенные жирные кислоты затем могут применяться для получения фосфолипидов, триглицеридов и сложных эфиров холестерина ίη νίνο.

Клонировано множество БСЭ генов млекопитающих. Например, два гена были клонированы из крыс (δΟΌ1, 8СЭ2) и четыре 8СЭ гена были выделены у мышей (δΟΌ1, 2, 3 и 4). Хотя основные биохимические роли БСЭ известны у крыс и мышей с 1970-х гг. (бейсоа!, В е! а1., ЕйеОег 8с1епсе (1984), νοί. 4, рр.85-112; бе Άηΐ^ηο, Кб, Ь1р1бк (1993), νοί. 28, Νο 4, рр.285-290), они только недавно были непосредственно вовлечены в болезненные процессы у человека.

Единственный 8СЭ ген, 8ΟΌ1, был охарактеризован у человека. 8СЭ1 описан в ВгслупНе е! а1., ХАО 01/62954. Вторая человеческая изоформа БСЭ была идентифицирована, и так как она имеет незначительную гомологичность последовательности с известными изоформами мыши или крысы, она была обозначена как человеческий 8ΕΌ5 или 1ι8ΕΌ5 (ХАО 02/26944).

Не желая быть связанными теорией, полагают, что ингибирование активности БСЭ ίη νίνο может применяться для облегчения и/или лечения одного или более заболеваний, таких как дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипербеталипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, наследственная гиперхолестеринемия, стенокардия, ишемия, сердечная ишемия, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, метаболический синдром; другие сердечно-сосудистые заболевания, например заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензия, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз; жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени.

БСЭ-опосредованное заболевание или состояние также включает расстройство полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), или кожное расстройство, такое как, но не ограниченное ими, экзему, акне, псориаз, старение кожи, образование келоидных рубцов или их профилактика, заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран, таких как мононенасыщенные жирные кислоты, восковые эфиры и подобные (И8 2006/0205713А1, XVО 2007/046868, XVО 2007/046867). Было показано, что БСЭ играет физиологическую роль в гомеостазе холестерина и бе ηονο биосинтезе сложных эфиров холестерина, триглицеридов и восковых эфиров, требуемых для нормального функционирования кожи и век, и поэтому может применяться для лечения акне и других кожных состояний (ΜαΕοΙο е! а1. I οί Νυ!ηΐίοη (2001), 131(9), 2260-2268, Ηπτίκοη е! а1. I οί Ιη\Ό5ΐίβ;·ιΙί\Ό ОегтаЮкду (2007) 127(6), 1309-1317).

БСЭ-опосредованное заболевание или состояние также включает, но не ограничено ими, заболевание или состояние, которое является, или связано с, раком, неоплазией, злокачественными образованиями, метастазами, опухолями (доброкачественными или злокачественными), карциногенезом, гепатомами и подобными (ЦБ 2006/0205713А1, АО 2007/046868, АО 2007/046867). Недавно δΟΌ-1 были идентифицированы как играющие роль в выживании опухолевой клетки человека и поэтому обладают потенциалом в качестве противоопухолевой цели (Мο^даη-^арре е! а1. 2007 Саг1сег Век. 67(9) 4390-4398).

Было показано, что чрезмерная экспрессия стеароил-СоА десатуразы (8СЭ) в человеческих клетках приводит к специфическому повышению образования амилоидного бляшкообразующего Λβ42 пептида и, наоборот, снижение δΟΌ активности в клетках человека в культуре приводит к специфическому снижению Ав42. Поэтому ингибиторы δΟΌ также могут быть полезны для лечения, задержки наступления симптомов или замедления развития умеренных когнитивных нарушений (УКН), болезни Альцгеймера (БА), церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) или слабоумия, связанного с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующимися образованием или аккумуляцией амилоидных бляшек, содержащих Αβ42 (И8 2007/0087363А1; Мупаб СемеНск).

В АО 2005/011657 описаны определенные производные пиперазина, применяемые для ингибирования активности δΟΌ.

- 1 016621

В данном изобретении представлено соединение формулы (I) для ингибирования активности 8СЭ

где

X является -СОИН-, -ИНСО- или -СН₂ИН-;

В¹ является -С_6-10арилом (таким как фенил), необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃ или -СН(СН₃)₂), -ОСН₃, -С_1-6галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор);

(b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор);

В² является водородом или -С_1-6алкилом (таким как -СН₃);

В³ является -С_6-1оарилом (таким как фенил), необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (a) -С_6-10алкила (такого как -СН₃), -С_1-6алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СН₃)₂),

-О(СН2)_тВ⁴, -(СН2)тОС(=О)В⁴, -(СН2УСО2В⁵, -(СН)пОС(=О)В⁵, -Со-балкилОН (такого как -СН2ОН, С(СН3)2ОН или -СН(СН3)ОН), -С(=О)ИНВ⁶, (С1 Β),ΝΙ 1С(О)В. -О(С11;)МГВ. -ОС1-балкилОН, -С1-6галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор);

(b) -С5гетероарила (такого как оксазол);

В⁴ является -С_6-10арилом (таким как фенил);

В⁵ является -Н или -С_1-6алкилом (таким как -СН₃);

В⁶ является -Н или -С_1-3алкилом (таким как -СН₃) или -С_1-3алкилОН;

В⁷ является -Н или -С_1-3алкилом (таким как -СН₃);

В⁸ является -Н или -С_1-3алкилом (таким как -СН₃);

В⁹ является -Н или -С_1-3алкилом (таким как -СН₃);

т равно 1-3; п равно 0-3;

р равно 0-3 и

с.| равно 1-3;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что соединение формулы (I) не является И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидом

И-[2-(5-метил-2-фуранил)фенил]- 1-[(4-метилфенил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидом

или И-фенил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидом.

Было обнаружено, что указанные соединения ингибируют активность 8ί.Ό и поэтому могут применяться для лечения 8СЭ-опосредованных заболеваний, таких как заболевания или состояния, вызванные или связанные с аномальным профилем липидов в плазме, включающие дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром; другие сердечно-сосудистые заболевания, такие как заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени; кожные расстройства, например экзему, акне,

- 2 016621 псориаз, старение кожи, образование или профилактику келоидных рубцов, и заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран; рак, неоплазию, злокачественные образования, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), карциногенез, гепатомы и подобные; умеренные когнитивные нарушения (УКН), болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) или слабоумие, связанное с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся образованием или аккумулированием амилоидных бляшек, содержащих Λβ42.

В одном аспекте данного изобретения X является -СОИН-. В другом аспекте данного изобретения X является -ИНСО-. В другом аспекте данного изобретения X является -СН₂ИН-. В другом аспекте данного изобретения X является -СОИН- или -СН₂ИН-.

В одном аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из:

(a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃ или -СН(СН₃)₂), -ОСН₃, -С_1-6галогеналкила (такого как -СБ₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСБ₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из:

(a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃ или -СН(СН₃)₂), -ОСН₃, -С_1-6галогеналкила (такого как -СБ₃) , -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСБ₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (b) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С_1-6алкила (такого как -СН₃ или СН(СН₃)₂), -ОСН₃, -С_1-6галогеналкила (такого как -СБ₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСБ₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -С_1-3алкила (такого как -СН₃ или -СН(СН₃)₂), ОСН₃, -С_1-3галогеналкила (такого как -СБ₃), -ОС_1-3галогеналкила (такого как -ОСБ₃) , -С_3-6циклоалкила, ОС3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С1-3алкила (такого как -СН3 или -СН(СН3)2), -ОСН3, -С1-3галогеналкила (такого как -СБ₃), -ОС_1-3галогеналкила (такого как -ОСБ₃), -С₃-₆циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -С_1-6алкила (такого как -СН₃ или СН(СН₃)₂) или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С1-6алкила (такого как -СН3 или -СН(СН3)2) или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -С1-3алкила (такого как -СН3 или СН(СН3)2) или галогена (такого как хлор, бром или фтор) или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -С1-3алкила (такого как -СН3 или -СН(СН3)2) или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -СН3, -СН(СН3)2 или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения Я¹ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из -СН₃, -СН(СН₃)₂ или галогена (такого как хлор, бром или фтор), или фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

- 3 016621

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным двумя группами, независимо выбранными из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным группой, независимо выбранной из галогена (такого как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным фенилом, необязательно замещенным галогеном (таким как хлор, бром или фтор).

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным фенилом.

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным двумя группами хлора.

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3, и положении пара, то есть положении 4, галогеном, например хлором.

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3 и положении 5, галогеном, например, хлором, например

С1

В другом аспекте данного изобретения К¹ является фенилом.

В одном аспекте данного изобретения К² является водородом. В другом аспекте данного изобретения К² является -С1-6алкилом. В другом аспекте данного изобретения К² является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения К² является -СН3 (метилом). В другом аспекте данного изобретения К² является водородом или -С1-3алкил.

В одном аспекте данного изобретения К³ является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃), -С_1-6алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СНз)2), -О(СН2)_тК⁴, -(СН2)тОС(=О)К⁴, -(СН2)пСО2К⁵, -(СН2)пОС(=О)К⁵, -Со-балкилОН (такого как -СН2ОН, -С(СНз)2ОН или -СН(СНз)ОН), -С(=О)ИНК⁶, (СНД\НС(О)К , -О(С1-ОС1-6алкилОН, -С1-6галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (b) -С₅гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из (a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃), -С_1-6алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СН₃)₂), О(СН2)тК⁴, (СН2)тОС(=О)К⁴, -(СН2)пСО2К⁵, -(СН2)пОС(=О)К⁵, -Со-6алкилОН (такого как -СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -СН(СН3)ОН), -С(=О)ИНК⁶, (СН;)..\НС( О)К , -О(С1 ΗΧΗ'ΙΑ -ОС1-балкилОН, -С^галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (b) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом, необязательно замещенным (ί) одной группой, независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С (=О)ЫНК⁶, и/или (й) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (а) -С_1-6алкила (такого как -СН₃), -С_1-6алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СН₃)₂), -О(СН₂)_тК⁴, -(СН2)тОС(=О)К⁴, -(СН2)_пОС(=О)К⁵, -С0-6алкилОН (такого как -СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -СН(СН3)ОН), -(СН2)РИНС(=О)К⁷, -О(СН2)_чИК⁸К⁹, -ОС_1-6алкилОН, -С_1-6галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС₃-₆циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (Ь) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом, необязательно замещенным (ί) одной группой, независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)ИНК⁶, и/или (ίί) одной или двумя группами, независимо выбранными из (a) -С_1-6алкила (такого как -СН₃), -С_1-6алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СН3)2), -О(СН2)тК⁴, (СН2)тОС(=О)К⁴, -(СН2)пОС(=О)К⁵, -С0-6алкилОН (такого как -СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -СН(СН³)ОН), -(СН2)РИНС(=О)К⁷, -О(СН2)_чИК⁸К⁹, -ОС_1-6алкилОН, -С_1-6галогеналкила (такого как -СР₃), -ОС_1-6галогеналкила (такого как -ОСР₃), -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор, бром или фтор), (b) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом, необязательно замещенным (ί) одной группой, независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)ИНК⁶, и/или (ίί) одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (а) -С_1-3алкила (такого как -СН₃), -С_1-3алкенила, -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или

- 4 016621

-ОС2Н4СН(СНз)2), -О(СН2)_тК⁴, (СН2)тОС(=О)К⁴, - (СН2)пОС ( О)К'. -Со-залкилОН (такого как -СН2ОН, -С(СН3)₂ОН или -СН(СН₃)ОН). -(СН₂)_рИНС(=О)К⁷. -О(С11;)\Ж'Н. -ОС_1-6алкилОН. -С_1-3галогеналкила (такого как -СР₃). -ОС_1-3галогеналкила (такого как -ОСР₃) . -С_3-6циклоалкила. -ОС₃-₆циклоалкила или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(Ь) -С₅гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)ИНК.⁶. и/или (ίί) одной или двумя группами. независимо выбранными из (a) -С_1-3алкила (такого как -СН₃). -С_1-3алкенила. -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС₂Н₄СН (СН3)2). -О(СН2)тК⁴. -(СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН;)..ОС(О)К'. -Со-3алкилОН (такого как -СН2ОН. -С(С11 ;);О11 или -СН(СН3)ОН). -(СН2)рИНС (=О)К⁷. -О(СН2)_ЧИК⁸К.⁹. -ОС_1-6алкилОН. -С_1-3галогеналкила (такого как -СР₃). -ОС_1-3галогеналкила (такого как -ОСР₃). -С_3-6циклоалкила. -ОС_3-6циклоалкила или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из - (СН₂)_пСО₂К⁵ или

-С(=О)ИНК.⁶. и/или (й) одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из (a) -С_1-3алкила (такого как -СН₃. -С_1-3алкенила. -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС2Н4СН(СН3)2). -О(СН2)тК⁴. (СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН2)пОС(=О)К⁵. -Со-3алкилОН (такого как -СН2ОН. -СН(СН3)2ОН или -СН(СН_;)ОН)-(СН_;). \НС( О)К . -О(С1 МХК'К. -ОС1-6алкилОН или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)ИНК.⁶. и/или (ίί) одной или двумя группами. независимо выбранными из (a) -С_1-3алкила (такого как -СН₃). -С_1-3алкенила. -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС2Н4СН(СН3)2). -О(СН2)тК⁴. (СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН2)пОС(=О)К⁵. -Со-3алкилОН (такого как -СН2ОН. -С(СН3)2ОН или -СН(СН3)ОН). -(СН_;).\НС( О)К . -О(СН_;).\К'К. -ОС^алкилОН или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) -С5гетероарила (такого как оксазол).

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)ИНК.⁶. и/или (ίί) одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из (a) -С_1-3алкила (такого как -СН₃). -С_1-3алкенила. -С_1-6алкокси (такого как -ОСН₃ или -ОС2Н4СН(СН3)2). -О(СН2)тК⁴. -(СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН2)пОС(=о)К⁵. -Со-3алкилОН (такого как -СН2ОН. -С(СН3)2ОН или -СН(СН3)ОН). -(СН2)рИНС(=О)К⁷. -О(СН;),\К'К. -ОС_1-6алкилОН или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) оксазола.

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из -СО₂Н. -СО₂СН₃. -СО₂С₂Н₅. -СН₂СО₂СН₃. -СН₂СО₂С₂Н₅. -С(=О)ИН₂. -С(=О)ИНСН₃. С(=О)ИНС₂Н₅ или -С (=О)ИНС₂Н₄ОН. и/или (й) одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из (a) -СН3. -С(=СН2)СН3. -ОСН3. -ОС2Н4СН(СН3)2. -ОСН2К⁴. -СН2ОС(=О)К⁴. -СН2ОС(=О)СН3. -СН2ОН. -С2Н4ОН. -СН(СН3)ОН. С(СН3)2ОН. -ОН. -СН_;\НС(=О)СН3. -\НС(О)СН_;. -ОС_;11А'(С1 ГУ. -ОС2Н4ОН или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) оксазола.

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным (ί) одной группой. независимо выбранной из -СО₂Н. -СО₂СН₃. -СО₂С₂Н₅. -СН₂СО₂СН₃. -СН₂СО₂С₂Н₅. -С(=О)ИН₂. -С(=О)ИНСН₃. С(=О)ИНС₂Н₅ или -С(=О)ИНС₂Н₄ОН. и/или (й) одной или двумя группами. независимо выбранными из (a) -СН3. -С(=СН2)СН3. -ОСН3. -ОС2Н4СН(СН3)2. -ОСН2К⁴. -СН2ОС(=О)К⁴. -СН2ОС(=О)СН3. -СН2ОН. -С2Н4ОН. -СН(СН3)ОН. С(СН3)2ОН. -ОН. -СН_;\НС(=О)СН3. ИНС(=О)СН3. -ОС/ 1А'(С113)2. -ОС2Н4ОН или галогена (такого как хлор. бром или фтор).

(b) оксазола.

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. необязательно замещенным одной или двумя группами -СН2ОН.

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. замещенным одной или двумя группами -СН₂ОН.

В другом аспекте данного изобретения К³ является фенилом. замещенным в положении мета. то есть в положении 3 и 5. -СН₂ОН. например

- 5 016621

В другом аспекте данного изобретения В¹ является фенилом, замещенным в положении мета, то есть в положении 3, и положении пара, то есть в положении 4, -СН₂ОН, например,

В другом аспекте данного изобретения В³ является фенилом, замещенным -СН₂ОН.

В одном аспекте данного изобретения В⁴ является фенилом.

В одном аспекте данного изобретения В⁵ является водородом. В другом аспекте данного изобретения В⁵ является -С1-балкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁵ является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁵ является -С2Н5 (этилом). В другом аспекте данного изобретения В⁵ является -СН3 (метилом).

В одном аспекте данного изобретения В⁶ является водородом. В другом аспекте данного изобретения В⁶ является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁶ является -С2Н₅ (этилом). В другом аспекте данного изобретения В⁶ является -СН3 (метилом). В другом аспекте данного изобретения В⁶ является -С1-3алкилОН. В другом аспекте данного изобретения В⁶ является -С2Н4ОН.

В одном аспекте данного изобретения В⁷ является водородом. В другом аспекте данного изобретения В⁷ является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁷ является -СН3 (метилом).

В одном аспекте данного изобретения В⁸ является водородом. В другом аспекте данного изобретения В⁸ является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁸ является -СН3 (метилом).

В одном аспекте данного изобретения В⁹ является водородом. В другом аспекте данного изобретения В⁹ является -С1-3алкилом. В другом аспекте данного изобретения В⁹ является -СН3 (метилом).

В одном аспекте данного изобретения т равно 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения т равно 2. В другом аспекте данного изобретения т равно 1.

В одном аспекте данного изобретения η равно 0, 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения η равно 3. В другом аспекте данного изобретения η равно 2. В другом аспекте данного изобретения η равно

1. В другом аспекте данного изобретения η равно 0.

В одном аспекте данного изобретения р равно 0, 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения р равно

2. В другом аспекте данного изобретения р равно 1. В другом аспекте данного изобретения р равно 0.

В одном аспекте данного изобретения с.| равно 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения с.| равно 2. В другом аспекте данного изобретения с.| равно 1.

Каждый из аспектов данного изобретения является независимым, если не указано иначе. Тем не менее, специалист в данной области техники поймет, что все преобразования описанных аспектов включены в объем данного изобретения. Таким образом, понятно, что данное изобретение охватывает все сочетания подходящих, удобных и представленных примерами групп, описанных здесь. Например, в одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I), где X является -ί'ΌΝΗ- и В² является -СН3.

Определенные соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, они могут содержать один или более асимметричных атома углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем данного изобретения. Данное изобретение также охватывает конформационные изомеры соединений формулы (I) и любые геометрические (цис и/или транс) изомеры указанных соединений. Также понятно, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, отличных от тех, которые показаны формулой, и они также включены в объем данного изобретения.

Понятно, что рацемические соединения формулы (I) необязательно могут быть разделены на индивидуальные энантиомеры. Такие разделения могут проводиться стандартными методами, известными в данной области техники. Например, рацемическое соединение формулы (I) может быть разделено препаративной ВЭЖХ с хиральной колонкой.

Также понятно, что соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в виде полиморфов и их смесей, включены в объем данного изобретения.

В данном описании термин алкил относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода. Например, С_1-6алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры алкила в данном описании включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, изопропил, трет-бутил и 1,1-диметилпропил. Однако, если группа определена как алкил, имеющий заместитель, должно быть понятно специалисту в данной области техники, что алкил может включать алкилен, например метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-) и пропилен (-СН2СН2СН2-).

- 6 016621

В данном описании термин алкилОН относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода и гидроксильную группу. Например, С1_балкилОН означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и ОН.

В одном аспекте данного изобретения термин алкилОН относится к прямым углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода и гидроксильную группу. Например, -С1-6алкилОН означает прямой алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и ОН. В одном аспекте данного изобретения алкильная цепь -С_1-6алкилОН представляет собой прямую углеводородную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода и гидроксильную группу.

В данном описании термин алкенил относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим определенное количество атомов углерода и одну или более двойные связи. Например, -С_1-6алкенил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенила в данном описании включают, но не ограничены ими, этенил, 1-метилэтенил, пропил-2-ен, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил или 3-гексенил.

В данном описании термин алкокси относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, содержащей определенное количество атомов углерода. Например, С_1-6алкокси означает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую по меньшей мере 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры алкокси в данном описании включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси. Местом присоединения может быть атом кислорода или углерода.

В данном описании термин галоген или гало относится к атому фтора (фтор), хлора (хлор), брома (бром) или йода (йод).

В данном описании термин галогеналкил относится к алкильной группе, содержащей один или более атомов углерода, и где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена, например, трифторметильной группе и подобным.

В данном описании термин циклоалкил относится к насыщенной циклической группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

В данном описании термин С_5-10гетероарил относится к ароматической циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов в кольце, 1, 2, 3 или 4 из которых являются гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и оставшиеся атомы в кольце являются углеродом, например бензотиофенил, индолил или тиенил. Это определение включает как моноциклические, так и бициклические кольцевые системы и бициклические структуры, по меньшей мере часть которых является ароматической, и другая часть является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной.

В данном описании термин арил означает ароматическую карбоциклическую группу. Определение включает моноциклические и бициклические кольцевые системы и бициклические структуры, по меньшей мере часть которых является ароматической, и другая часть является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной. Примеры ароматических арильных групп включают нафтил, антрил, фенантрил, инданил, инденил, азуленил, азуланил, флуоренил, фенил и нафтил, более предпочтительно фенил.

Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, бензотиофенил оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил.

В одном аспекте данного изобретения -С₅гетероарил является 5-членной ароматической циклической группой, содержащей 5 атомов в кольце, 1, 2 или 3 которых являются гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и оставшиеся атомы кольца являются углеродом, например оксазол.

В данном описании термин замещенный относится к замещению указанным заместителем или заместителями, причем возможно множество уровней замещения, если не указано иначе. Для избегания сомнений, термин независимо означает, что более одного заместителя выбирают из множества возможных заместителей, и такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В данном описании термин фармацевтически приемлемое означает соединение, которое подходит для фармацевтического применения.

Соли соединения формулы (I) , которые подходят для применения в медицине, включают такие, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли, имеющие не фармацевтически приемлемые противоионы, также включены в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны специалисту в данной области техники

- 7 016621 и включают, например, кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, яблочной, миндальной, уксусной, фумаровой, глутаминовой, молочной, лимонной, винной, бензойной, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой и нафталинсульфоновой кислотой. Другие, не фармацевтически приемлемые соли, например оксалаты, могут применяться, например, при выделении соединений формулы (I) и включены в объем данного изобретения. Ссылка: Вегде е! а1. 1. Рйагт. 8с1., 1977, 66, 1-19.

Определенные соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или более эквивалентами кислоты. Данное изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и не стехиометрические формы.

Сольваты соединений формулы (I) и сольваты солей соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.

В данном описании термин сольват относится к комплексу различной стехиометрии, образованной растворяемым веществом (в этом изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения не могут вмешиваться в биологическое действие растворяемого вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничены ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. В одном аспекте данного изобретения применяемый растворитель является фармацевтически приемлемым растворителем. В другом аспекте данного изобретения применяемым растворителем является вода, и сольваты также могут быть обозначены как гидраты.

Сольваты соединений формулы (I), которые подходят для применения в медицине, включают такие, где растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако сольваты, включающие не фармацевтически приемлемые растворители, также включены в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Пролекарства соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.

В данном описании термин пролекарство означает соединение, которое превращается в теле, например, гидролизом в крови, в его активную форму, которая оказывает медицинское действие. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны у Т. НщиеЫ апй V. 8!е11а, Ргойгидз аз Ыоуе1 Оейуету 8уз1етз, νοΐ.14 о£ Фе Л.С.8. 8утрозшт 8епез, и у Ей\тагй В. Восйе, ей., Вютеуетз1Ь1е Сатетз ίη Эгид Оез1дп, Лтепсап Рйаттасеи11са1 Аззоаайоп апй Регдатоп Ргезз, 1987 и у Ό. Р1е1зйпег, 8. Ратоп апй Н. ВагЬа 'Ттртоуей ога1 йгид йейуету: зо1иЬ11йу йтйаРопз оуетсоте Ьу 1йе изе о£ ргойгидз, Лйуапсей Эгид Оейуету Ке\зе\тз (1996) 19(2) 115-130. Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители, которые выделяют соединение структуры (I) ш у1уо, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства обычно получают модификацией функциональных групп таким образом, чтобы модификация отщеплялась ш утуо с получением исходного соединения. Пролекарства могут включать, например, соединения в соответствии с данным изобретением, где гидроксильная или аминовая группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту расщепляется с образованием гидрокси или аминовой групп. Таким образом, типовые примеры пролекарств включают (но не ограничены ими), фосфонат, карбамат, ацетат, формиат и бензоат гидрокси- и аминовой функциональных групп соединений формулы (I).

Фосфонаты, ацетаты, бензоаты и карбаматы могут быть активными сами по себе и/или гидролизоваться в условиях 1п у1уо в человеческом теле. Подходящие фармацевтически приемлемые ш у1уо гидролизуемые сложные эфирные группы включают такие, которые легко расщепляются в человеческом теле, высвобождая исходную кислоту или ее соль. Фосфонат получают реакцией с фосфорной (фосфоновой) кислотой способами, хорошо известными в данной области техники. Например, фосфонаты могут быть производными, такими как РР(О)(ОК)₂ и подобные. Ацетатом является сложный эфир уксусной кислоты. Бензоат является сложным эфиром бензолкарбоновой кислоты. Карбамат является сложным эфиром карбаминовой кислоты.

В одном аспекте данного изобретения представлено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, включающей

N-[3,4-бис(метилокси)фенил] - 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, N-[3,4-бис(метилокси)фенил] - 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-№{4-[(фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-№{4-[(фенилметил)окси] фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 5-метил-1-(фенилметил)-№{4-[(фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(2'-хлор-4-бифенилил)метил]-5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1-[(4-метилфенил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 5-метил-№{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1-{[4-(1-метилэтил)фенил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

- 8 016621

N-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-1-[(4-метилфенил)метил]- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-(2-бифенилилметил)-К-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

N-[3,4-бис(метилокси)фенил] - 1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-Ы-[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, метил 4-[({ 1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-3-(метилокси)бензоат,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№{3-[(метиламино)карбонил]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-Ы-{4-[(метиламино)карбонил]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, этил 3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоат,

N-[3 -(ацетиламино)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, №[4-(ацетиламино)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, метил 3 -[({1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4-(метилокси)бензоат,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, этил {4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}ацетат, метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2-(метилокси)бензоат, метил 5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2-гидроксибензоат, метил {3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}ацетат,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-(3 -гидроксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, метил 5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2-фторбензоат, №[5-(аминокарбонил)-2-(метилокси)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид, метил 4-хлор-3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоат, метил [3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)фенил]ацетат, метил 3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4-фторбензоат, №[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, №[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, №[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-К-[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, метил 3-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензоат,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-К-[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, №{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

Ц-|4-хлор-3 -(гидроксиметил)фенил] -1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, диметил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилат, метил 5-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2-фторбензоат, этил 4-[({1-[ (3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоат,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[4-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4- 9 016621 карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-[5-(2-гидроксиэтил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

Ы-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-Ы-[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-№[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3 -(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойная кислота,

3- [({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4-(метилокси)бензойная кислота,

5-({[5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}амино)-1,3-бензолдикарбоновая кислота,

4- [({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойная кисло- та,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{3-[(этиламино)карбонил] фенил})-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№(3-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№[5-[(метиламино)карбонил]-2-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид, {3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилацетат, {3-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилацетат, {3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилбензоат, {3-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилбензоат,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№[4-( 1 -метилэтенил)-2-(метилокси)фенил]- 1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил] -Ν-[4-{ [2-(диметиламино)этил]окси}-3-(гидроксиметил)фенил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{3-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид или {5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)амино]бензол-1,3диил}диметанол.

В другом аспекте данного изобретения представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, включающей

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,3-триазол-4карбоксамид,

1-[(3-хлорфенил)метил]-№[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

1-[(4-фторфенил)метил]-№[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид,

- 10 016621

1-[(3-хлорфенил)метил]-Ы-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(3-фторфенил)метил]-Ы-[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(4-фторфенил)метил]-Ы-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(3-фторфенил)метил]-Ы-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Ы-{3-(гидроксиметил)-5-[(метиламино)карбонил]фенил}-5-метил-1 Н-1, 2, 3-триазол-4-карбоксамид или

Ы-{1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-4-(гидроксиметил)бензамид.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность 8СЭ и поэтому могут применяться в регулировании уровней липидов, т.е. уровней липидов в плазме. Заболевания или состояния, вызванные или связанные с аномальными липидным профилем в плазме, для которых могут применяться соединения в соответствии с данным изобретением, включают дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет I типа, диабет II типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром. Другие сердечно-сосудистые заболевания, для которых применяются соединения в соответствии с данным изобретением, включают заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете и тромбоз. Другие заболевания и состояния включают жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть полезны при лечении кожных расстройств, например экземы, акне, псориаза, старения кожи, образования или предотвращения келоидных рубцов, и заболеваний, связанных с образованием или секрецией из мембран слизистой.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения рака, неоплазии, злокачественных образований, метастазов, опухолей (злокачественных или доброкачественных), карциногенеза, гепатом и подобных.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения умеренных когнитивных нарушений (УКН), болезни Альцгеймера (БА), церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) или слабоумия, связанного с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся образованием или аккумуляцией амилоидных бляшек, содержащих Λβ42 .

В контексте данного изобретения термины, описывающие применяемые здесь показания, классифицированы в Мегск Мапиа1 οί Όίαβηοδίδ апб Тйегару, 17'¹' Εάίίίοη и/или в 1п1сгпа11опа1 С1а55|Пса1юп οί Окса5С5 10¹¹' Εάίίίοη (1СЭ-10). Различные подтипы указанных здесь расстройств рассматриваются как часть данного изобретения.

В одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии.

В одном аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором 8СЭ.

В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза.

В другом аспекте в данном изобретении представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне.

В одном аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором 8СЭ у млекопитающего, включая человека.

В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза.

В другом аспекте в данном изобретении представлено соединение формулы (I) или его фармацев

- 11 016621 тически приемлемая соль для применения для лечения и/или профилактики акне.

В одном аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое может быть облегчено ингибитором 8ί.Ό. где способ включает введение пациенту, например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), где способ включает введение пациенту, например, млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, рака, дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, диабета 2 типа и/или жирового гепатоза, где способ включает введение пациенту, например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте, изобретение представляет способ лечения и/или профилактики акне, где способ включает введение пациенту, например млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Должно быть понятно, что определения лечение и терапия включают активное лечение или профилактику, а также облегчение установленных симптомов.

Так как соединения в соответствии с данным изобретением предназначены для применения в фармацевтических композициях, должно быть понятно, что каждое из них предпочтительно имеет практически чистую форму, например, по меньшей мере на 60% чистую, предпочтительно по меньшей мере на 75% чистую, предпочтительно по меньшей мере на 85% чистую, особенно, по меньшей мере на 98% чистую (% массовый по отношению к массе). Неочищенные продукты соединений могут применяться для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые продукты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5%, и предпочтительно от 10 до 59% соединения в соответствии с данным изобретением.

Способы получения соединений формулы (I) образуют следующий аспект данного изобретения. К¹, В², К³, К⁴, К⁵ К⁶, К⁷ и X такие, как определены выше, если не указано иначе. В описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д.

В определенных случаях конечные соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) методами, известными в данной области техники, например, заместители на основе карбоновой кислоты могут быть превращены в сложные эфиры или амиды обычными методами.

В общем способе соединения формулы (I), где X является -ΟΘΝΗ- и К³ является - где является -С_6-10арилом и Υ является -С_1-6алкилом, -С_1-6алкокси, -О(СН₂)_тК⁴, -С0-6алкилОН, (СН2)ПСО2К⁵, -(С=О)NΗК⁶, -(СН2^НС(=О)К⁷, -О(СН2)^NВ⁸К⁹, -С1-6галогеналкилом, -ОС_1-6галогеналкилом, -С_3-6циклоалкилом, -ОС₃-₆циклоалкилом, галогеном или -С₅гетероарилом (формула Да)), могут быть получены по схеме реакции 1 взаимодействием соединений формулы (II) и соединений формулы (III). Реакцию проводят в присутствии сочетающего агента, такого как ΗΑΤϋ или ЕЭС1 и НОВ!, и основания, такого как ДИПЭА или ΝΕ!₃ в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40°С).

Схема 1

Следовательно, в одном аспекте данное изобретение представляет способ получения соединений формулы Да) взаимодействием соединения формулы (II), где К¹ и К² такие, как определены выше, с со-

Соединения формулы (II) могут быть получены согласно схеме реакции 2 взаимодействием соединений формулы (^а) и соединений формулы ДШ). Реакцию подходящим образом проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ДМСО (предпочтительно при 40-80°С), и продолжают омылением соединений формулы (IV) в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол (до температуры кипения с обратным холодильником).

- 12 016621

Соединения формулы (II), где Я² является Н (формулы (11а)), могут быть получены по схеме реакции 3 взаимодействием соединений формулы (IV;) и этил 2-пропионата в подходящем растворителе, таком как этанол, до температуры кипения с обратным холодильником, и продолжают омылением соединений формулы (V) в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол (до температуры кипения с обратным холодильником).

Схема 3

Соединения формулы (IV;·!) могут быть получены по схеме реакции 4 взаимодействием бензилгалогенида хлора или брома (VI) с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 80°С).

Схема 4

Соединения формулы (I), где Я³ является ^Рия^-(С₁^_ал1[ил)~‘ОН

и такой, как определен выше, (формула (1Ь)), также могут быть получены согласно схеме реакции 5 восстановлением функционального сложного эфира (Υ = -(СН₂)_пСООЯ⁵) соединений формулы (VII) в присутствии П1ВАЬ-Н в растворе толуола. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как ТГФ, при комнатной температуре.

Следовательно, в другом аспекте данного изобретения I представлен способ получения соединений формулы (!Ь) восстановлением функционального сложного эфира ^=-(СН₂)_пСООЯ⁵) соединений фор-

мулы (VII), где Я¹, Я² и такие, как определены выше.

Соединения формулы (I), где Я³ является

такой, как определен выше, (формула Де)), могут быть получены по схеме реакции 6 омылением функционального сложного эфира (Υ = -(СН₂)_пСООЯ⁵) соединений формулы (VII) в щелочных условиях в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

- 13 016621

Следовательно, в другом аспекте данное изобретение представляет способ получения соединений формулы Дс) омылением функционального сложного эфира (У=-(СН₂)_пСООЯ⁵) соединений формулы 1 2 (Т) (VII), где Я , Я и +—-+ такие, как определены выше, в щелочных условиях.

Соединения формулы (I), где Я³ является

такой, как определен выше (формула (И)), могут быть получены согласно схеме реакции 7 взаимодействием соединений формулы Дс) и соединений формулы (VIII), где Я является Я⁶ или Я⁷, в присутствии сочетающего агента, такого как НАТи, НОВ! или ЕЭС1. и основания, такого как ДИПЭА или ΝΕΐ₃, в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40°С).

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений формулы (И) взаимодействием соединений формулы Дс), где Я¹, Я² и ше, с соединениями формулы (VIII), где

Я такой, как определен выше, в присутствии сочетающего агента. Соединения формулы (I), где Я³ является

, такие, как определены вы-

такой, как определен выше (формула Де)), могут быть получены согласно схеме реакции 8 взаимодействием соединений формулы (IX) и соединений формулы (II). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии сочетающего агента, такого как НАТИ, и основания, такого как ДИПЭА, в подходящем растворителе, таком как ДМФА (предпочтительно, при температуре от комнатной до 40°С), с последующим снятием защиты соединений формулы (X) с применением раствора концентрированной НС1 в АсОЕ1.

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений формулы Де) взаимодействием соединений формулы (II), где Я¹ и Я² такие, как определены выше, с со-

единениями формулы (IX), где такой, как определен выше, в присутствии сочетающего агента, с последующим снятием защиты соединений формулы (X).

Соединения формулы (I), где Я³ является

- 14 016621

такой как определен выше, и Υ является разветвленным -С_0-6алкилОН (таким как -С(СН)₃ОН) (формула (II)), могут быть получены согласно схеме реакции 9 взаимодействием соединений формулы (VII) в присутствии раствора бромида метилмагния в ТГФ (предпочтительно при комнатной температуре или 60°С).

Схема 9

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений

формулы (II), где и Υ такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (VII), где К¹ и К² такие, как определены выше, в присутствии бромида метилмагния.

Соединения формулы (I), где К³ является

такой как определен выше, и Υ является -С_1-6алкенилом (формула Цд)), могут быть получены согласно схеме реакции 10 взаимодействием соединений формулы (VII) в присутствии раствора бромида метилмагния в ТГФ (предпочтительно при комнатной температуре или при 60°С) .

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений

формулы (Щ), где и Υ такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (VII), где К¹ и К² такие, как определены выше, в присутствии бромида метилмагния.

Соединения формулы (I), где К³ является

такой как определен выше, и Υ является -(СН₂)_тОС(=О)К⁴ или -(СН₂)_ПОС(=О)К⁵ (формула (ΙΗ)). могут быть получены согласно схеме реакции 11 взаимодействием соединений формулы (1Ь) с соединениями формулы (XI), где К является К⁴ или К⁵, в подходящем растворителе, таком как смесь ДХМ и ТГФ (предпочтительно при комнатной температуре).

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений

формулы (Ш), где и Υ такие, как определены выше, взаимодействием соединений формулы (4Ь).

где К¹ и К² такие, как определены выше, с соединениями формулы (XI), где К такой, как определен выше.

Соединения формулы (I), где X является -ΝΗί,'ϋ- и К³ является

, где

и Υ такие, как

- 15 016621 определены выше, ((формула (Σι), могут быть получены согласно схеме реакции 12 взаимодействием соединений формулы (XII) и соединений формулы (XIII). Реакцию подходящим образом проводят в присутствии сочетающего агента, такого как НАТи, и основания, такого как ДИПЭА, в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА (предпочтительно при температуре от комнатной до 40°С).

Схема 12

и

Следовательно, в другом аспекте в данном изобретении представлен способ получения соединений γ ' где формулы И взаимодействием соединений формулы (XII), где В¹ и В² и В³ являются (арил)

Υ такие, как определены выше, с соединениями формулы (XIII) где ЮУ и Υ такие, как определены выше, в присутствии сочетающего агента.

Соединения формулы (XII), где В¹ и В² такие, как определены выше, могут быть получены согласно схеме реакции 13 взаимодействием соединений формулы ^Па) в присутствии брома и основания, такого как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода (предпочтительно при от 40 до 80°С).

Схема 13

Соединения формулы (ΥΠα), где В¹ и В² такие, как определены выше, могут быть получены согласно схеме реакции 14 взаимодействием соединений формулы (II), в присутствии тионилхлорида в хлороформе при комнатной температуре, с последующим взаимодействием с водным аммиаком в ацетонитриле на льду (например, от -5 до 5°С).

Схема 14

Соединения формул (III) (IУЬ), (VI), (VIII), (IX), (XI) и (XIII) являются коммерчески доступными соединениями или могут быть получены методами, известными в литературе, или методами, известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы (VII) могут быть получены согласно общей схеме реакции схема 1.

Другие детали получения соединений формулы (I) можно найти в разделе примеров ниже.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000 соединений, и более предпочтительно от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением комбинаторного принципа расщеплять и смешивать или многократного параллельного синтеза с применением либо жидкофазной, либо твердофазной химии, методами, известными специалистам в данной области техники. Таким образом, в другом аспекте представлена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере 2 соединения в соответствии с данным изобрете нием.

Специалист в данной области техники поймет, что при получении соединений формулы (I) и/или их сольватов может быть необходимо и/или желательно защищать одну или более чувствительных групп в молекуле или соответствующем промежуточном соединении для предотвращения нежелательных побочных реакций. Подходящие защитные группы для применения в соответствии с данным изобретением хорошо известны специалистам в данной области техники и могут применяться обычным способом. См., например, Рго1есИуе дгоирк ίη огдашс δνηΐΐιοδίδ Ьу Т.А. Сгсспс аиб Р.С.М. Аи1§ (Ιοίιη Абеу & 5ОН5 1991) или Рго1ес1тд Сгоирк Ьу Р.1. Косющкз (Сеогд ТЫете Усг1ад 1994). Примеры подходящих аминозащитных групп включают защитные группы на основе ацила (например, формил, трифторацетил, ацетил), защитные группы на основе ароматического уретана (например, бензилоксикарбонил (СЬ/) и замещенный СЬ/), защитные группы на основе алифатического уретана (например, 9флуоренилметоксикарбонил (Ртос), трет-бутилоксикарбонил (Вос), изопропилоксикарбонил, циклогек

- 16 016621 силоксикарбонил) и защитные группы на основе алкила или аралкила (например, бензил, тритил, хлортритил).

Различные промежуточные соединения, применяемые в описанных выше процессах, включают, но не ограничены ими, определенные соединения формул (IV), (V) и (X), составляющие следующий аспект данного изобретения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться в сочетании с другими терапевтическими агентами. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения представлена композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более другими терапевтическими агентами.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с другими терапевтическими агентами. Предпочтительные терапевтические агенты выбирают из перечня: ингибитор трансферазы холестеринового эфира (ингибиторы СЕТР), ингибитор НМС-СоА редуктазы, микросомальный белок переноса триглицерида, активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РРАК), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АцилСоА: ацилтрансферазы холестерина (ингибитор АСАТ), каннабиноидный 1 антагонист секвестранта желчной кислоты. Другие предпочтительные терапевтические агенты выбирают из списка: кортикостероид, производное витамина Ό3, ретиноид, иммуномодулятор, антиандроген, кератолитический агент, противомикробный агент, платиновый химиотерапевтический агент, антиметаболит, гидроксимочевина, таксан, митотический дезинтегратор, антрациклин, дактиномицин, алкилирующий агент и ингибитор холинэстеразы.

Если соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в сочетании со вторым терапевтическим агентом, доза каждого соединения может отличаться от дозы соединения, применяемого отдельно. Подходящие дозы легко определяются специалистом в данной области техники. Должно быть понятно, что количество соединения в соответствии с данным изобретением, требуемое для применения для лечения, будет меняться в зависимости от природы лечимого состояния и возраста и состояния здоровья пациента и будет определяться лечащим врачом или ветеринаром.

Указанные выше сочетания могут быть представлены для применения в виде фармацевтической композиции, и такие фармацевтические композиции, содержащие сочетание, такое как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель, составляют другой аспект данного изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний могут вводиться либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях любым подходящим путем.

При последовательном введении либо ингибитор 8СЭ, либо второй терапевтический агент может вводиться первым. При одновременном введении сочетание может вводиться либо в одной, либо в разных фармацевтических композициях.

При объединении в одну композицию должно быть понятно, что два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и с другими компонентами композиции. При отдельном составлении они могут быть представлены в любой удобной композиции, предпочтительно в той же, в которой данные соединения известны в данной области техники.

Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую одно или более соединений формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или более наполнителями.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в стандартных лекарственных формах, полученных объединением соединения в соответствии с данным изобретением со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями с применением стандартных методик, хорошо известных в данной области техники. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов подходящим образом для желаемой лекарственной формы.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены для введения любым путем и включают такие, которые адаптированы для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая человека.

Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких композиций, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.

Местные композиции в соответствии с данным изобретением могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных повязок и аэрозолей, и могут содержать подходящие обычные добавки, такие как консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарственного средства, и смягчители в мазях и кремах.

Кремы, лосьоны или мази могут быть приготовлены в форме смываемых или не смываемых продуктов, а также продуктов для двухступенчатого лечения для применения с другими композициями для очистки или ухода за кожей. Композиции могут вводиться в виде смываемого продукта с высокой концентрацией, такого как гель, и затем в виде не смываемого продукта с более низкой концентрацией для избегания раздражения кожи. Каждая из этих форм хорошо известна специалисту в данной области тех- 17 016621 ники, и такие лекарственные формы могут быть легко приготовлены для введения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением.

Мази представляют собой полутвердые композиции на основе углеводородов, содержащие растворенное или суспендированное лекарственное средство. Кремы и лосьоны представляют собой полутвердые эмульсионные системы, и данный термин применяется и к воде/маслу, и к маслу/воде. Гелевые композиции представляют собой полутвердые системы, в которых жидкая фаза удерживается в полимерной матрице.

В качестве неограничивающего примера мази могут содержать один или более гидрофобных носителей, выбранных из, например, белого мягкого парафина или других минеральных восков, жидкого парафина, неминеральных восков, длинноцепочечных спиртов, длинноцепочечных кислот и силиконов. Мазь может содержать, в дополнение к гидрофобным носителям, некоторые гидрофильные носители, выбранные из, например, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля в сочетании с подходящей системой поверхностно-активное вещество/со-поверхностно-активное вещество. Композиции носителей кремов или лосьонов обычно основаны на воде, белом мягком парафине и подходящей системе поверхностноактивное вещество/со-поверхностно-активное вещество, в сочетании с другими носителями/компонентами, выбранными из, например, пропиленгликоля, бутиленгликоля глицеринмоностеарата, ПЭГ-глицеринмоностеарата, сложных эфиров, таких как С_12-15алкилбензоат, жидкого парафина, неминеральных восков, длинноцепочечных спиртов, длинноцепочечных кислых силиконов, несиликоновых полимеров. Гели, например, могут быть составлены с применением изопропилового спирта или этилового спирта, пропиленгликоля и воды с применением гелеобразующего агента, такого как гидроксиэтилцеллюлоза, в сочетании с незначительными компонентами, например, одним или более из бутиленгликоля и смачивающего агента, такого как полоксамер.

Мазь, крем, лосьон, гель и подобные могут также содержать увлажняющий агент. Увлажняющим агентом может быть гидрофобный увлажняющий агент, такой как церамид, масло бурачника, токоферол, линолеат токоферола, диметикон или их смесь, или гидрофильный увлажняющий агент, такой как глицерин, гиалуроновая кислота, натрий пероксилинкарболовая кислота, протеин из пшеницы, аминокислоты кератина волос или их смесь.

Композиции в соответствии с данным изобретением также могут содержать обычные добавки и адъюванты для дерматологического применения, такие как консерванты, кислоты или основания, применяемые в качестве рН буферных наполнителей и антиоксидантов.

Данное изобретение охватывает введение через чрескожные пластыри или другие формы чрескожного введения. Подходящие композиции для чрескожного введения известны в данной области техники и могут применяться в способах в соответствии с данным изобретением. Например, подходящие композиции для чрескожного пластыря для введения фармацевтического соединения описаны, например, в патенте США № 4460372 СатрЬе11 с1 а1., патенте США № 4573996 К\\та1ск с1 а1., патенте США № 4624665 Миуаувег. патенте СшА № 4722941 Ескей е1 а1. и патенте США № 5223261 №кои е1 а1.

Один подходящий тип чрескожного пластыря для применения в способах в соответствии с данным изобретением включает подходящий чрескожный пластырь, имеющий защитный слой, который непроницаем, проницаемый поверхностный слой, адгезивный слой, практически полностью покрывающий проницаемый поверхностный слой, и резервуар, расположенный или проложенный между защитным слоем и проницаемым поверхностным слоем таким образом, чтобы защитный слой располагался вокруг краев резервуара и был присоединен к проницаемому поверхностному слою на краях проницаемого поверхностного слоя. Резервуар содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль отдельно или в сочетании и находится в жидком контакте с проницаемым поверхностным слоем. Чрескожный пластырь приклеивают к коже адгезивным слоем проницаемым поверхностным слоем вниз так, чтобы проницаемый поверхностный слой находился в практически постоянном контакте с кожей, когда чрескожный пластырь приклеен к коже. Пока чрескожный пластырь приклеен к коже пациента, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в резервуаре чрескожного пластыря, переносится через проницаемый поверхностный слой из резервуара, через адгезивный слой, на кожу пациента. Чрескожный пластырь также может необязательно включать один или более улучшающих проникание агентов в резервуаре, что улучшает проникновение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли через кожу.

Примеры подходящих материалов, которые могут составлять защитный слой, хорошо известны в области чрескожных пластырей, и любой обычный материал для защитного слоя может быть применен в чрескожном пластыре в соответствии с данным изобретением.

Подходящие улучшающие проникновение агенты хорошо известны в данной области техники. Примеры обычных улучшающих проникновение агентов включают алканолы, такие как этанол, гексанол, циклогексанол и подобные, углеводороды, такие как гексан, циклогексан, изопропилбензол; альдегиды и кетоны, такие как циклогексанон, ацетамид, И,И-ди(низший алкил)ацетамиды, такие как Ν,Νдиэтилацетамид, Ν,Ν-диметилацетамид, И-(2-гидроксиэтил)ацетамид, сложные эфиры, такие как Ν,Νди-низший алкилсульфоксиды; эфирные масла, такие как пропиленгликоль, глицерин, глицеринмонолаурат, изопропилмиристат и этилолеат, салицилаты и смеси любых из представленных выше.

- 18 016621

Таблетки и капсулы для перорального введения могут являться стандартной формой для однократного применения и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие агенты для таблеток, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, или двуокись кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой с применением методов, известных в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие композиции могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухих продуктов для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные съедобные жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, масляные зфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота и, при желании, обычные вкусовые добавки или красители.

Композиции для перорального введения подходящим образом могут быть составлены с получением контролируемого/замедленного выделения активного соединения.

Суппозитории содержат обычные основы для суппозиториев, например масло какао или другие глицериды.

Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы готовят с применением соединения и стерильного носителя, предпочтительно воды. Соединение, в зависимости от носителя и применяемой концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано на фильтре перед заполнением в подходящий флакон или ампулу и укупоривания.

Предпочтительно агенты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения во флакон с удалением воды в вакууме. Сухой лиофилизированный порошок затем укупоривают во флаконе и к нему прилагают флакон с водой для инъекций для восстановления жидкости перед применением. Парентеральные суспензии получают практически таким же методом за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть проведена фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано обработкой этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно поверхностно-активное вещество или смачивающий агент включают в композицию для способствования равномерному распределению соединения.

Композиции могут содержать от 0,1 мас.%, предпочтительно 10-60 мас.%, к активному ингредиенту, в зависимости от способа введения. Если композиции имеют стандартную лекарственную форму, каждая форма предпочтительно содержит 50-500 мг активного ингредиента. Доза, применяемая для лечения взрослого человека, предпочтительно составляет от 100 до 3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки, в зависимости от способа и частоты введения. Такая доза соответствует от 1,5 до 50 мг/кг в сутки. Предпочтительно доза составляет от 5 до 20 мг/кг в сутки.

Специалисту в данной области техники понятно, что оптимальное количество и разделение отдельных доз соединения в соответствии с данным изобретением определяется природой и длительностью лечимого состояния, формой, путем и местом введения, и конкретным лечимым млекопитающим, и что такие оптимумы могут быть определены обычными методами. Также специалисту в данной области техники понятно, что оптимальный курс лечения, например количество доз соединения в соответствии с данным изобретением в сутки в течение определенного количества дней, может быть определен специалистом в данной области техники с применением обычных тестов для определения подходящего курса лечения.

Изобретение также охватывает новые промежуточные соединения, описанные здесь, применяемые для получения соединений формулы (I) или его солей.

Далее представлен список применяемых сокращений:

ЛРТ8 - паратолуолсульфоновая кислота

ЛсОЕ1 - этилацетат

ДХМ - дихлорметан

ИШАЕ-Н - раствор гидрида диизобутилалюминия

ДИПЭА - диизопропилэтиламин

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан

ДМФА - диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ЕИС1 - 1,3-пропандиамин, №-(этилкарбонимидоил)-№,№-диметил-, гидрохлорид

ΝΕΐ₃ - триэтиламин

- 19 016621

ЕЮН - этанол

НАТИ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония

НС1 - хлористо-водородная кислота

НОВ! - 1-гидроксибензотриазол №ЮН - гидроксид натрия

ΝΉ₄α - хлорид аммония

РВгз - трибромин фосфора

Ρά тетракис - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

Ρά/С - палладий(О) на угле

КТ - комнатная температура

ТГФ - тетрагидрофуран.

Независимо от того, как получение соединений представлено в данном описании, не может быть сделан вывод, что определенные партии (или смеси двух или более партий) промежуточных соединений используют на следующей стадии получения. Примеры и промежуточные соединения предназначены для иллюстрации методов синтеза, подходящих для их получения, чтобы помочь специалисту в данной области техники понять данное изобретение.

Если есть указание на применение подобной методики, как понятно специалисту в данной области техники, такая методика может включать незначительные вариации, например температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки.

Аналитические методы ЖХ-МС

Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке К-1егга М8 С18 (2,5 мкм 3x30 мм вд), элюируя 0,01М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 100% ацетонитриле с применением следующего градиента элюирования: от 0 до 4 мин, от 5 до 100% В; от 4 до 5 мин, 100% В при скорости потока 1,1 мл/мин при температуре 40°С.

Масс-спектр (МС) записывают на микромассовом масс-спектрометре ΖΟ-ЬС с применением положительной ионизации электрораспылением [ЭР+уе с получением МН⁺ молекулярного иона] или отрицательной ионизации электрораспылением [ЭР-уе с получением (М-Н)^- молекулярного иона].

Аналитические методы ЖХ-МСВР

Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке ирйкрйеге-йкс (3 мкм 30x3 мм вд), элюируя 0,01М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 100% ацетонитрилом (растворитель В) с применением следующего градиента элюирования: от 0 до 0,5 мин, 5% В; от 0,5 до 3,5 мин, от 5 до 100% В; от 3,5 до 4 мин, 100%В; от 4 до 4,5 мин, от 100 до 5% В; от 4,5 до 5,5 мин, 5% В со скоростью потока 1,3 мл/мин при температуре 40°С.

Масс-спектр (МС) записывают на микромассовом масс-спектрометре ЬСТ с применением положительной ионизации электрораспылением [ЭР+уе с получением МН⁺ молекулярного иона] или отрицательной ионизации электрораспылением [ЭР-уе с получением (М-Н)^- молекулярного иона].

Аналитический метод ГХ-МС

Аналитическую ГХ проводят на колонке ЭВ-1 пъ (Адйеп! Тесйпо1од1е8), 0,1 мкм 10 мх0,1 мм вд) , элюируя потоком гелия со скоростью 0,5 мл/мин и при давлении 3,4 бар, с градиентной температурой: от 0 до 0,35 мин, 100°С; от 0,35 мин до 6 мин, от 100 до 250°С (шаг 80°С/мин).

Масс-спектр (МС) записывают на масс-спектрометре Адйеп! Тес11по1още5 С5 973 с применением ионизации электронными импульсами.

Примеры и промежуточные соединения

Данное изобретение далее иллюстрировано не ограничивающими примерами, описанными ниже.

Промежуточное соединение 1. 1-[(2'-Хлор-4-бифенилил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота

К раствору 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,67 ммоль) в ДМЭ (10 мл) добавляют (2-хлорфенил)бороновую кислоту, (0,137 г, 0,88ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг, 10% моль/моль) и 2М раствор карбоната натрия (1,34 мл, 4 экв.). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 48 ч. После выпаривания ДМЭ добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x40 мл) . Водную фазу доводят до рН=7 добавлением раствора 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (117 мг, 40%). МСВР рассчитано для С₁₇Н₁₄СШ₃О₂ (М+Н)⁺ 328,0853, найдено: 328,0865, Ву (время удерживания): 2,04 мин.

- 20 016621

Промежуточное соединение 2. 2-Бифенилилметилазид

К раствору 2-(бромметил)бифенила (1,5 г, 6 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляют азид натрия (0,59 г, 9 ммоль) и каталитическое количество йодида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. После концентрирования при пониженном давлении остаток разбавляют этилацетатом.

Органический слой промывают насыщенным раствором соли (2x60 мл), сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,1 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, м.д.) δ: 7,56-7,38 (м, 9Н), 4,37 (с, 2Н).

Промежуточное соединение 3. (3,4-Дихлорфенил)метилазид

Смесь 3,4-дихлорбензилхлорида (10 г, 0,05 ммоль), азида натрия (5 г, 0,08 моль) в ДМСО (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3).

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают дистилляцией с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (14 г, количественный выход). ЖХ/МС: т/ζ 203 (М+Н)⁺, Ву: 2,26 мин.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3.

Таблица 1

Соединение	Сфрукфура	Ид	Физические данные
Промежуточное соединение 4: (3, 5-дихлорфенил)метилазид	СК Т Г 3 С1	3,4- дихлорбензилхлорида	Не выделено
Промежуточное соединение 5: (3-хлорфенил)метилазид	с,ЧХМз	3-хлорбензилхлорида	ЖХ/МС: πι/ζ 168 (М+Н)*, Ву: 2,54 мин

Промежуточное соединение 6. Метил 1-(2-бифенилилметил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат

К раствору 2-бифенилилметилазида (промежуточное соединение 2) (1,1 г, 5,2 ммоль) и метилацетоацетата (0,9 г, 7,8 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют карбонат калия (2,9 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 48 ч. После охлаждения добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя ДХМ и ДХМ/МеОН: 98/2 с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,1 г, 68,7%). ЖХ/МС: т/ζ 308 (М+Н)⁺, Ву: 3,14 мин.

Промежуточное соединение 7. Метил 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат

К суспензии измельченного карбоната калия (38,7 г, 0,28 моль) в ДМСО (100 мл) добавляют (3,4дихлорфенил)метилазид (промежуточное соединение 3) (14 г, 0,07 моль) и метилацетоацетат (12,1 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 40°С в течение 48 ч. Смесь выливают в смесь льда и воды (100 мл). Воду экстрагируют этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом на

- 21 016621 трия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают дистилляцией с получением указанного в заголовке соединения в виде белых твердых кристаллов (14 г, 67%). ЖХ/МС: т/ζ 301 (М+Н)⁺, Ву: 1,97 мин.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 7.

Таблица 2

Соединение	Структура	из	Физические данные
Промежуточное соединение 8: Метил 1-[(3,5- дихлорфенил)метил]-5-метил1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилат	С1 С1 о	(3,5-дихлорфенил)метилазида (промежуточное соединение 4)	ЖХ/МС: т/ζ 300 (М+Н)+, Ву: 3,01 мин
Промежуточное соединение 9: Метил 1-[(3- хлорфенил)метил]-5-метил1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат	О	(3-хлорфенил)метилазида (промежуточное соединение 5)	А ямр (зоо мгц, ДМСО, м.д.) δ: 7,39 (дд, 2Н) , 7,3 (с, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН) .

Промежуточное соединение 10. 1-(2-Бифенилилметил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

о

К раствору метил 1-(2-бифенилилметил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 6) (1,1 г, 3,58 ммоль) в метаноле добавляют водный раствор гидроксида натрия (7,2 мл, 6 ммоль). Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрации при пониженном давлении добавляют раствор 1н. НС1 (8 мл). Полученный твердый продукт фильтруют, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (810 мг, 77%). ЖХ/МС: т/ζ 294 (М+Н)⁺, Ву: 2,23 мин.

Промежуточное соединение 11. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота

К смеси метил 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (9 г, 0,03 моль) в метаноле (200 мл) добавляют №1ОН (2,4 г) и воду. Смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют ДХМ (дважды). Водную фазу доводят до рН=2 раствором 2н. НС1. Полученный осадок фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (7,29 г, 84%). ЖХ/МС: т/ζ 287 (М+Н)⁺, Ву: 2,52 мин.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 11.

Таблица 3

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 12: 1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновая кислота	νΑ С1 О	Метил 1- [ (3,5дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилата (промежуточное соединение 8)	ЖХ/МС: т/ζ 286 (М+Н)*, Ву: 2,22 мин
Промежуточное соединение 13: 1- [ (3-хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновая кислота	ςπν С1 о	Метил 1-((3хлорфенил)метил]-5-метил1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилата (промежуточное соединение 9)	ГН ЯМР (300 МГц, ДМСО, м.д.) 5; 7,37-7,27 (дд, 2Н) , 7,11 (с, 1Н), 5,63 (с, 2Н) , 2,44 (с, ЗН)

- 22 016621

Промежуточное соединение 14. Диметил 5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-

Смесь 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) (0,4 г, 1,3 ммоль), диметил 5-амино-1,3-бензолдикарбоксилата (0,29 г, 1 экв.), ΗΑΤϋ (0,69 г, 1,3 экв.) и ДИПЭА (0,34 мл, 1,3 экв. ) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 45°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 95%) после перекристаллизации из ацетонитрила. ЖХ/МС: т/ζ 477 (М+Н), Ву: 3,81 мин.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14.

Таблица 4

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 15: Диметил 5-({[5-метил-1- (фенилметил)-1Н-1, 2,3триазол-4- ил]карбонил}амино)-1,3бензолдикарбоксилат	У'' ι рттг» ° Ν=Ν	5-метил-1-(фенилметил)-ΙΗ- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и диметил 5-амино- 1,З-бензслдикарбоксилата	ЖХ/МС; т/ζ 409 (М+Н)+, Ву: 3,34 МИН
Промежуточное соединение 16: диметил 5-[ ({1-Ц 3- хлорфенил)метил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино}-1,3бензолдикарбоксилат	ΙχΉ0 “''/ΥγΉ 0 Ν=Ν	1-[(3-хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, З-триазсл-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13) и диметил 5-амино-1,3бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 443 (М+Н)*, Ву: 3,54 мин

Промежуточное соединение 17. 2-({2-[(4-Нитрофенил)окси]этил}окси)тетрагидро-2Н-пиран

К раствору 2-[(4-нитрофенил)окси]этанола (1 г, 5,4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют 3,4дигидро-2Н-пиран (1,5 мл) и АРТ8 (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Темный раствор затем концентрируют и очищают флэш-хроматографией с применением ДХМ/циклогексана 30/70 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла (1,33 г, 92%). ЖХ: Ву: 3,12 мин.

Промежуточное соединение 18. 4-{[2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]окси}анилин

К раствору 2-({2-[(4-нитрофенил)окси]этил}окси)тетрагидро-2Н-пирана (промежуточное соединение 17) (1,33 г, 5 ммоль) в Е!ОН (50 мл) добавляют Рб/С (каталитическое количество) и формиат аммония (0,9 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают до 40°С в течение 2 ч. После фильтрации на целите растворитель выпаривают и остаток выливают в воду, экстрагируют простым эфиром и сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла темного цвета (0,8 г, 68%). ЖХ/МС: т/ζ 238 (М+Н)⁺, Ву: 2,38 мин.

Промежуточное соединение 19. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-№(4-{[2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил]окси}фенил)-1Н-1, 2, 3-триазол-4-карбоксамид

- 23 016621

Смесь 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) (0,3 г, 1 ммоль), 4-{[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]окси}анилина (промежуточное соединение 18) (0,28 г, 1,2 экв.), НАТИ (0,8 г, 2 экв.) и ΝΕΐ₃ (440 мкл, 3 экв.) в ДМФА перемешивают при 45°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой и экстрагируют смесью простого эфира и этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение применяют на следующей стадии без очистки и выделения.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14.

Таблица 5

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 20: Диметил 4 - ({[5-метил-1(фенилметил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]карбонил}амино)1,2-бензолдикарбоксилат	юф: Ν=Ν	5-метил-!-(фенилметил)-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и диметил 4-амино- 1,2-бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 407 (М+Н) +, Ву: 2,74 мин
Промежуточное соединение 21: Диметил 5-[({1-[(4фторфенил)метил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-1,3бензолдикарбоксилат	I А о / !	1“ ( (4-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и диметил 5-амино-1,3бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС; т/ζ 427 (М+Н) +, Ву: 3,44 мин
Промежуточное соединение 22: Диметил 4-[({1-[(3хлорфенил) метил] -5-метил-1Н1,2,3-триазол-4ил}карбонил амино] -1,2 бензолдикарбоксилат		1-[ (3-хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13) и диметил 4-амино-1,2бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 443 (М+Н)+, Ву: 3,36 мин
Промежуточное соединение 23: Диметил 4- [ ({1-[ (4фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилат	1 ογοο·^	1—] (4-фторфенил)метил]-5~ метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновой кислоты и диметил 4-амино-1,2бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 427 (М+Н)\ Ву: 3,22 мин

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3.

Таблица 6

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 24: (З-фгорфенил)метилазид		3-фторбензилбромида	Не выделено

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 7.

Таблица 7

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 25: Метил 1-[(3фторфенил)метил]-5-метил1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксилат		(3фторфенил)метил азида (промежуточное соединение 24)	ЖХ/МС: т/ζ 250 (М+Н)+, Ву: 2,61 мин

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного со- 24 016621 единения 11.

Таблица 8

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 26; 1 -[(3-фторфенил)метил]-5 метил-1 Η-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота	/^г<0Н Р О	Метил 1-[(3фторфенил)метил]-5метилИН-1,2,3триазол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 25)	ЖХ/МС: ш/ζ 236 (М+Н)+, Ву: 1,56 мин

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14.

Таблица 9

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 27: Диметил 5-[({1-[(3фторфеиил)метил]-5-метил- 1Н-1,2,3 -триазо л-4ил} карбонил)амино]-1,3бензолдикарбоксилат		1-[(3-фторфенил)метил]5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и диметил 5-амино-1,3бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 427 (М+Н)\ Ву: 3,35 мин
Промежуточное соединение 28: Диметил 4-{( {1-((3фторфенил)метил]-5-метил- 1 Н-1,2,3-триазол-4ил} карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилат	№ АА Ν=Ν	1 -[(3-фторфеиил )метил]- 5-метил-1Н-1,2Дтриазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и диметил 5-амино-1,2бензолдикарбоксилата	ЖХ/МС: т/ζ 427 (М+Н)\ Ву: 3,21 мин

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 19.

Таблица 10

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 29: Метил 3- [(метиламино)карбонил]-5нитробензоат	1 °х° о	3- [(метилокси)карбонил)- 5-бензойной кислоты и метиламина	ЖХ/МС: ш/ζ 239 (М+Н)+, Ву: 2,26 мин.

Промежуточное соединение 30. Метил 3-амино-5-[(метиламино)карбонил]бензоат

К раствору метил 3-[(метиламино)карбонил]-5-нитробензоата (промежуточное соединение 29) (1,33 г, 5,59 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (3,52 г, 1 экв.) и Ρά/С (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. После фильтрации на целите растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,56 г, 48,3%). ЖХ/МС: т/ζ 209 (М+Н)⁺, Ву: 1,50 мин.

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14.

- 25 016621

Таблица 11

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 31: Метил 3-[({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)карбонил)амино]-5[(метиламино)карбонил]бензоат	ΐ υΑα	1-1(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и метил 3амино-5[(метиламино)карбонил]бензоата (промежуточное соединение 30)	ЖХ/МС: т/ζ 476 (М+Н)\ Ву:3,15 мин

Промежуточное соединение 32. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) (14 г, 48,93 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляют тионилхлорид (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрируют в вакууме. Затем смесь растворяют в ацетонитриле (50 мл) и добавляют водный аммиак (50 мл) при 0°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (12,7 г, 91,1%).

ЖХ/МС: т/ζ 285 (М+Н)⁺, Ву: 2,53 мин.

Промежуточное соединение 33. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-амин

К раствору гидроксида калия (10,96 г, 195,8 ммоль) в воде (50 мл), охлажденному на ледяной солевой бане, добавляют бром (6,3 г, 32,16 ммоль) и при 0°С добавляют 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (промежуточное соединение 32) (9,3 г, 32,63 ммоль) в течение 4 ч при энергичном перемешивании. Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 дней и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и очищают ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г, 41,14%). ЖХ/МС: т/ζ 257 (М+Н)⁺. Ву: 2,25 мин.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 14.

Таблица 12

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Промежуточное соединение 34: Метил 4-[({ 1-[(3,4дих лорфени л )метил} - 5метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил}амино)карбонил]бензоат	СОСМе 0 Ск н }— ΥΊι ν/Ч ЬГ	1-1(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1 Η-1,2,3-триазол-4амииа(промежуточное соединение 33) и 4[(метокси)карбонил]бензойной кислоты	ЖХ/МС: ш/ζ 419(М+Н)+, Ву: 3,11 мин

- 26 016621

Пример карбоксамид

1. Л-[3,4-бис(Метилокси)фенил]-1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-

Смесь 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,8 5 ммоль), 3,4-бис(метилокси)анилина (0,156 г, 1,2 экв.), НАТИ (0,485 г, 1,5 экв. ) и ДИПЭА (240 мкл, 1,5 экв.) в ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой, фильтруют и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя ДХМ с получением, после осаждения из простого эфира, указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 57%). МСВР рассчитан для С₁₉Н₁₉ЕЛ₄О₃ (М+Н)⁺ 371,1519, найдено: 371,1500, Ву: 2,78 мин. Т.пл.: 119,7°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 1.

Таблица 13

	Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 2: Ν- [3,4- бис(метилокси)фенил]-1- [(4-бромфенил)метил]-5- метил-1Н-1,2,З-триазол-4- карбоксамид	^ттТО	1—[(4-бромфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбонсвой кислоты и 3,4бис(метилокси)анилина	МСВР рассчитан для СхдНгдВгМ^Оз теор. : 431,0719, найдено: 431,0684, Ву: 2,93 мин. Т.пл.: 173°Ο
Пример 3: 1-[(4-бромфенил)метил]-5метил-Ν-{4- [(фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол- 4-карбоксамид Пример 4: 1“[(4-фторфенил)метил]-5метил-Ν-{4- [(фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол- 4-карбоксамид	_,СГ''	1—((4-бромфенил)метил)-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и 4- [(фенилметил)окси]анилина 1—[(4-бромфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и 4- [(фенилметил)окси]анилина	МСВР рассчитан для теор.: 477,0926, найдено: 477,0963, Ву: 3,49 мин. Т.пл,: 168,7°С МСВР рассчитан для Сг^НгхГЩОг теор. : 417,1727, найдено: 417,1768, Ву: 3,32 мин. Т.пл.: 139,4°С
Пример 5: 1-[ (4-фторфенил)метил]-5метил-Ν-{4-((3метилбутил)окси]фенил}1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид		1-[(4-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и 4- [ сз- метилбутил)окси]анилина	МСВР рассчитан для СггНгзП^Ог теор. : 397,2040, найдено: 397,2061, Ву: 3,58 мин. Т.пл.: 114°С
Пример 6: 1-[(4-бромфенил)метил]-5метил-Ν-{4-[(3метилбутил)окси]фенил)1Н-1,2, З-триазол-4карбоксамид		1-[ (4-бромфенил)метил]-5метил-1Н-1,2 3-триазол-4карбоновсй кислоты и 4- 1 (3- метилбутил)окси]анилина	МСВР рассчитан для С22Н25ВдЩО2 теор. : 457,1239, найдено: 457,1256, Ву: 3,76 мин. Т.пл.: 137°С
Пример 7: 5-метил-1-(фенилметил)-Ν(4- [ (фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2, 3-триазол- 4-карбоксамид		5-метил-1-(фенилметил)-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 4- [(фенилметил)окси]анилина	МСВР рассчитан для 024^22^^02 теор*: 399,1821, найдено: 399,1819, Ву: 3,34 мин. Т.пл.: 12 5°С
Пример 8: 5-метил-М-{ 4-[(3метилбутил)окси]фенил}-1(фенилметил)-14-1,2,3триазол-4-карбоксамид	а.®.....Ύ	5-метил-1-(фенилметил)-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 4-((3- метилбутил)окси]анилина	МСВР рассчитан для СггНгбЩОг теор. : 379,2134, найдено: 379,2165, Ву: 3,55 мин. Т.пл.: 124°С

- 27 016621

Пример 9: 1-[ (2'-Хлор-4- бифенилил)метил]-5-метил- Ν-{4-[(3- метилбутил)окси]фенил}1Н-1,2, З-триазол-4карбоксамид		1- [ (2' -хлор-4^ бифенилил)метил]-5-метил1Н-1,2, З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и 4- [ (3метилбутил)окси]анилина	МСВР рассчитан для 628Η29Ο1Ν4Ο2 теор. : 489,2057, найдено: 489,2104, Ву: 3,99 мин. Т.пл.: 125°С (разложение)
Пример 10: 5-метил-И-{4-[(3метилбутил)окси]фенил}-1( (4-метилфенил)метил]-1Н1,2,З-триазол-4карбоксамид		5-метил-1-[(4- метилфенил)метил]-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 4-СО- ме тил бутил) окси]анилина	МСВР рассчитан для теор. : 393,2290, найдено: 393,2285, Ву: 3,70 мин . Т . пл . : Ю5°С
Пример 11: 5-метил-М-{4- [ (3метилбутил)окси]фенил}-1{ [4-(1метилэтил)фенил]метил}1Н^1,2,3—гриазол-4карбоксамид		5-метил-1-{[4-(1метилэтил)фенил]метил}-1Н1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 4-((3метилбутил)окси]анилина	МСВР рассчитан для СгзНзгМзОз теор.: 421,2603, найдено: 421,2585, Ву: 3,93 мин. Т.пл.: 114°С (разложение)

Пример 12: Ν- (3,4- бис(метилокси)фенил]-5- метил-1-((4- метилфенил)метил]-1Н- 1,2,З-триазол-4- карбоксамид		5-метил-1-[(4метилфенил)метил]-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 3,4бис (метилокси)анилина	МСВР рассчитан для СгоН^^Оз теор. : 367,1770, найдено: 367,1751, Ву: 2,88 мин. Т.пл.: 156°С (разложение)
Пример 13: 1- (2-бифенилилметил)-Ν- Ο,4- бис(метилокси)фенил]-5- метил-1Н-1,2,З-триазол-4- карбоксамид	ν) ύ о о-	1-(2-бифенилилметил)-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10} и 3,4- бис (метилокси)анилина	МСВР рассчитан для 625^2^463 теор. : 429,1927, найдено: 429,1937, Ву: 3,2 мин. Т.пл.: 121°С
Пример 14: N-[3,4- бис(метилокси)фенил]-1- [(4-фторфенил)метил]-1Н- 1,2,З-триазол-4карбоксамид	Р	1-[ (4-фторфенил)метил]-1Н- 1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты и 3,4бис (метилокси)анилина	МСВР рассчитан для СнвНпЩОз теор. : 357,1363, найдено: 357,1355, Ву: 2,55 мин. Т.пл.: 197,8°С

- 28 016621

Пример 15: 1-ί (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-Ν-(4-(1,3-оксазол- 2-ил)фенил]-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамид	а I й Ах, > М=П сг	1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и 4-(1,З'ОКсазол-2ил)анилина	МСВР рассчитан для С2оН15С12Ы50з теор.: 428,0681, найдено: 428,0716, Ву: 3,14 мин. Т.пл.: 218°С
Пример 1б: 1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-Ν-(4(гидроксиметил)фенил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид	0	1-[ <3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и 4- (аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для С18Н16С12М40з теор. : 391,0728, найдено: 391,0755, Ву: 2,77 мин. Т.пл.: 183°С
Пример 17: Метил 4-[ ({1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-3(метилокси)бензоат	“γΐγ'-'-Λ у а .Ца, О	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и метил 4-амино-З(метилокси)бензоата	МСВР рассчитан для С2сЕ18С12Й4О4 теор.: 449,0783, найдено: 449,0813, Ву: 3,42 мин. Т.пл.: 212°С

Пример 18: 1-1(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-Ν-{3-((метиламино)карбонил]фенил}-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	0	Ме тил 1 - (2 - бифенилилметил)-5-метил1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилат (промежуточное соединение 6) и З-амино-Νметилбензамида	МСВР рассчитан для С19Н17С12К5О2 теор. : 418,0837, найдено: 418,0851, Ву; 2,74 мин. Т.пл.: 203,9°С
Пример 19: 1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-Ν-{4-[(метиламино)карбонил)фенил)-1Н-1,2, 3триазол-4-карбоксамид	Хгу о 0	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ТСД гб|Г.НПВС.Й УЛСПЛТН ---£---------- —------- (промежуточное соединение 11) и 4-амино-Иметилбензамида	МСВР рассчитан для С19Н17С12И5О2 теор.: 418,0837, найдено: 418,0839, Ву: 2,71 мин. Т.пл.: 183,7°С
Пример 20: Этил 3— [ ({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]бензоат	ΟΟΟΕί	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и этил 3-аминобензоата	МСВР рассчитан для С2оН1бС12Н403 теор.: 433,0834, найдено: 433,0797, Ву: 3,38 мин. Т.пл.: 131,8°С

- 29 016621

Пример 21: Ν-[3-(ацетиламино)фе нил]- 1-[ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид		1-[ (3,4’ дихлорфенил)ме тил}-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и Ν-(3аминофенил)ацетамида	МСВР рассчитан для С1дН17С12И5О2 теор. : 418,0837, найдено: 418,0830, Ву: 2,78 мин. Т.пл.: 203,4°С
Пример 22: Ν- [4- (ацетиламино)фенил]- 14 (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид		1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и Ν-(4аминофенил)ацетамида	МСВР рассчитан для Οΐ9Ήΐ7θ12Ν5θ2 теор. : 418,0837, найдено; 418,0840, Ву: 2,72 мин. Т.пл.: 202,4°С
Пример 23: 1-((3,4дихлорфенил)метил]-Ν-[3(гидроксиметил)-2метилфенил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4карбоксамид	С|АЭ “=	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-ΙΗ-Ι,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и (З-амино-2метилфенил)метанола	МСВР рассчитан для С19Н15С12Н4О2 теор.: 405,0885, найдено: 405,0878, Ву: 2,78 мин. Т.пл.: 174,3°С

Пример 2 4: 1-1 (3,4- дихлорфенил)метил]-Ν-[3(гидроксиметил)фенил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид		1-[<3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и (3аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для С18Н16С12М4О2 теор.: 391,0728, найдено: 391,0695, Ву: 2,78 мин. Т.пл.: 185,2°С
Пример 2 5: Метил 3-((-(1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2 З-триазол-4ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензоат	л/п	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и метил З-амино-4(метилокси)бензоата	МСВР рассчитан для Сго-НтзСТгЩО^ теор. : 449,0783, найдено: 449,0802, Ву: 3,36 мин. Т.пл.: 203°С
Пример 26: 1-((3,4- дихлорфенил)метил]-Ν-[4гидрокси-3- (гидроксиметил)фенил]-5- метил-1Н-1,2 З-триазол-4карбоксамид	А. 4 н=я/ СГ 17	1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и 4-аминс-2- (гидроксиметил)фенола	МСВР рассчитан для С1&Н1бС12^4О3 теор.: 407,0677, найдено: 407,0683, Ву: 2,57 мин. Т.пл.: 175,6°С

- 30 016621

Пример 21: Этил {4-[ ( [1- [ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-		1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2 3-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и этил (4аминофенил)ацетат	МСВР рассчитан для С21НгоС12Ы40з теор. : 44“7,09 90, найдено: 447,0975, Ву: 3,25 мин. Т.пл.: 139°С
фенил)ацетат
Пример 28:	I 1	1-((3,4-	МСВР рассчитан для
Метил 4-[ ((1-[(3,4-	АХ ХУ'’	дихлорфенил)метил]-5-	<320Ηι8Ο12Ν4Ο4 теор.:
дихлорфенил)метил]-5-		метил-1Н-1г2,З-триазол-4-	449,0783, найдено:
метил-1Н-1,2,З-триазол-4-		карбоновой кислоты	449,0787, Ву: 3,1
ил]карбонил)амино]-2-		(промежуточное соединение	мин, Т,пл.: 175, 9°С
(метилокси)бензоат		11) и метил 4-амино-2-
		(метилокси)бензоата
Пример 29:		1-1(3,4-	МСВР рассчитан для
Метил 5-[({1-[(3,4-		дихлорфенил)метил]-5-	СхэНлбСХгТАСЦ теор.:
дихлорфенил)метил]-5-	метил-1Н-1,2 З-триазол-4-	435,0 627, найдено:
метил-1Н-1,2,З-триазол-4-		карбоновой кислоты	435,0638, Ву: 3,2
ил}карбонил)амино]-2-		(промежуточное соединение	мин. Т.пл.: 180°С
гидроксибензоат		11) и метил 5-амино-2-
		гидроксибензоата
	Пример 30:	αγνΥη%ιι	1-((3,4-	МСВР рассчитан для
	Метил (3-(((1-((3,4-	М ητΌΑΑ	дихлорфенил)метил]-5-	теор. :
	дихлорфенил)метил]-5-	метил-1Н-1г2,З-триазол-4-	433,0834, найдено:
	метил-1Н-1,2,З-триазол-4-		карбоновой кислоты	433,0825, Ву: 3,14
	ил}карбонил)амино]фенил}-		(промежуточное соединение	мин. Т.пл.: 116°С
	ацетат		11) и метил (3-
			аминофенил)ацетата
	Пример 31:	Υγν4	1-((3,4-	МСВВ рассчитан для
	1-((3,4-	АУ ΧγΝτΉ	дихлорфенил)метил]-5-	С17Н14С12Ы4О2 теор. :
	дихлорфенил)метил]-Ν-(3-	ϋ и	метил-1Н-1,2,З-триазол-4-	377,0572, найдено:
	гидроксифенил)-5-метил-	он	карбоновой кислоты	377,0593, Ву: 2,86
	1Н-1,2,З-триазол-4-		(промежуточное соединение	мин. Т.пл.: 192,5°С
	карбоксамид		11) и 3-аминофенола
			1-((3,4-	МСВР рассчитан для
	Пример 32:	ΎΤ О „ 8
		дихлорфенил)метил]-5-	С19Н15С12М4О3 теор.:
	Метил 5- [ ({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-		метил-1Н-1г2 гЗ-триазол-4-	437,0583, найдено:
		карбоновой кислоты	437,0544, Ву: 3,22
метил-1Н-1,2,З-триазол-4-
		(промежуточное соединение И) и метил 5-амино-2-	мин. Т.пл.: 169,8°С
ил}карбонил)амино]-2-
	фторбензоат		фторбензоата

- 31 016621

Пример 3 3: Ν-[5-(аминокарбонил)-2(метилокси)фенил]-Ι- Ε (3,4-дихлорфенил)метил]- 5-метил-1Н-1,2,3-триазол- 4-карбоксамид	г	1-Е (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2 З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и З-амино-4(метилокси)бензамида	МСВР рассчитан для С19Н17С12М50з теор.: 434,0786, найдено: 434,0773, Ву: 2,77 мин. Т.пл.: 218,2°С
Пример 34: Метил 4-хлор-З-[({Ι- Ε (3, 4-дихлорфенил)метил]- 5-метил-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил)карбонил)амино]- бензоат	:хиХ·	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н—1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и метил З-амино-4хлорбензоата	МСВР рассчитан для СхэН^СТзИдОз теор. : 453,0288, найдено: 453,0330, Ву: 3,59 мин. Т.пл.: 206,4°С
Пример 3 5: Метил [3-[({1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил)карбонил)амино]-4(метилокси)фенил]ацетат	О 0 δ*	1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и метил [З-амино-4(метилокси)фенил]ацетата	МСВР рассчитан для С21Н20С12ЩО4 теор.: 463,0940, найдено: 463,0985, Ву: 3,29 мин. Т.пл.: 133°С

Пример 3 6: Не тил 3- [ ({1 -[(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-4фторбензоат	=ι·γ2·	\ о~- о .Ν χΝ	О О	1-Е (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1#2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и. метил З-амино-4фторбензоата	МСВР рассчитан для С19Н15С12Е744Оз теор.:
437,0583, 437,0624, мин. Т.пл.	найдено: Ву: 3,37 : 195,7°С
Пример 3 7:		о О-	Он	5-метил-1-(фенилметил)-1Н-	МСВР рассчитан для
Ν- [3- (гидроксиметил)-				1,2,З-триазол-4-карбоновой	С1бН]_8М4О2	теор.:
фенил]-5-метил-1-	чА,			кислоты (коммерчески	323,1508,	найдено:
(фенилметил)-1Н-1,2,3-				доступна) и (3-	323,1529,	Ву: 2,45
триазол-4-карбоксамид				аминофенил)метанола	МИН. Т.пл.	: 105,8°С
Пример 38:			ζ—он	5-метил-1-(фенилметил)-1Н-	МСВР рассчитан для
Ν- [4-		у-К		1,2,З-триазол-4-карбоновой		теор.:
(гидроксиметил)фенил]-5-	сх			кислоты (коммерчески	323,1508,	найдено:
метил-1-(фенилметил)-1Н-				доступна) и (4-	323,1504,	Ву: 2,42
1, 2,З-триазол-4-				аминофенил)метанола	МИН. Т.ПЛ.	: 149,1°С
карбоксамид
Пример 39:		о О		5-метил-1-(фенилметил)-1Н-	МСВР рассчитан для
Ν-[3-(гидроксиметил)-2-				1,2,3-триазол-4-карбоновой	С1дН2о№д02	теор.:
метилфенил]-5-метил-1-	сх			кислоты (коммерчески	337,1664,	найдено:
(фенилметил)-1Н-1,2, 3-				доступна) и (З-амино-2-	337,1654,	Ву: 2,44
триазол-4-карбоксамид				метилфенил)метанола	МИН. Т.пл	. : 157°С

- 32 016621

Пример 4 0: 1-((3,5- дихлорфенил)метил]-Ν-[3- (гидроксиметил)фенил]-5 метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид	С1	1-((3,5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и 3- (аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для С18Н16С12Ы,О2 теор.: 391,0728, найдено: 391,0726, Ву: 2,84 мин. Т.пл.: 15 9°С
Пример 41: Метил 3-[({1-[(3,5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-4- (метилокси)бензоат		1-((3,5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1, 2,3-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и метил З-амино-4(метилокси)бензоата	МСВР рассчитан для СгоН^С^Ы^ теор. : 449,0783, найдено: 449,0783, Ву: 3,44 мин. Т.пл.: 213°С
Пример 42: 1-((3,5- дихлорфенил)метил]-Ν-[3(гидроксиметил)-2метилфенил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4карбоксамид	С1	1-((3,5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триаэол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12} и (З-амино-2метилфенил)метанола	МСВР рассчитан для 019Ηι8012Ν4θ2 теор.: 405,0885, найдено: 405,0860, Ву: 2,83 мин. Т.пл.: 185°С

Пример 43: N-{3- [(Ацетиламино)метил]фенил)-1[(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид	к >	1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и Ν-Ι(3- аминофенил)метил]ацетамида	МСВР рассчитан для 020^19012^02 теор. : 432 г 0994, найдено: 432,1003, Ву: 2,83 мин. Т.пл.: 188,4°С
Пример 44: 1-((3,4дихлорфенил)метил]-Ν- [3(1-гидроксиэтил)фенил]-5метил-1Н-1,2 З-триазол-4карбоксамид	Γ4~Ν С1 он	1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и 1-(3аминофенил)этанол	МСВР рассчитан для С1дН1&С1гМ4О2 теор.: 405,0885, найдено: 405,0869, Ву: 2,97 мин. Т.пл.: 145°С
Пример 45: Ν- [4-хлор-З' (гидроксиметил)фенил]-1- [(3,4-дихлорфенил)метил]- 5-метил-1Н-1,2,3-триазол- 4-карбоксамид	X. I .он ν=ν И	1-0(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и (5-амино-2хлорфенил)метанола	МСВР рассчитан для Οι&ΗΙ5Ν4Ο2 теор.: 425,0339, найдено: 425,0315, Ву: 3,12 мин. Т.пл.: 190,3°С

- 33 016621

Пример 4 6: Диметил 4-[ ({1-[ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, З-триазол-4ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилат		1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и диметил 4-амино-1,2бензолдикарбоксилата	МСВР рассчитан для С21Н18С12И4О5 теор.: 477,0732, найдено: 477,0703, Ву: 3,23 мин. Т.пл.: 148°С
Пример 4 7: Метил 5-[({1-[(3, 5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил}карбонил)амино]-2фторбензоат		1-[(3,5- дихлорфенил) метил] -5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и метил 5-амино-2фторбензоата	МСВР рассчитан для С19Н15С12М40з теор.: 437,0583, найдено: 437,0562, Ву: 3,29 мин. Т.пл.: 191°С
Пример 48: Этил 4-[ {{14 (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил]карбонил)амино]бензоат		1- [ (3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, З-триазсл-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 11) и этил 4-аминобензоата	МСВР рассчитан для С2оН18С12Н4Оз теор.: 433,0834, найдено: 433,0830, Ву: 3,37 мин. Т.пл.: 187°С

Пример 49. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-Ы-[4-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-

1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил}карбонил)амино]-3-(метилокси)бензоата (пример 17) (0,1 г, 0,2 ммоль) в ТГФ добавляют 1М раствор ΌΙΒΆΒ-Η в ТГФ (800 мкл, 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют твердый N^0, затем воду и раствор 1н. НС1. Водную фазу экстрагируют простым эфиром и ΛοΘΕΐ. сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из ацетонитрила получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 35%). МСВР рассчитан для С|₉Н|₈С.ТМ|О₃, (М+Н)⁺ 421,0834, найдено: 421,0834, Ву: 2,94 мин.

Т.пл.: 136°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 49.

Таблица 14

Соединение	Структура	ИЗ	Физические данные
Пример 50: 1-[ (3,4- дихлорфенил)метил]-Ν-[4(2-гидроксиэтил)фенил]5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид		Этил {4-[({1- [ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]фенил}- ацетата (пример 27)	МСВР рассчитан для С1?Н18С1Ы4О2 теор. : 405,0885, найдено: 405,0885, Ву: 2,79 мин. Т.пл.: 14 4°С.
Пример 51: 1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-Ν-[5(гидроксиметил)-2(метилокси)фенил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамид	ντίϊ г ДА Η-Λ ^он	Метил 3-1 ({1~[ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензоата (пример 25)	МСВР рассчитан для С1эН18С12М4О3 теор. : 421,0834, найдено: 421,0794, Ву: 2,91 мин. Т.пл.: 19 8 °С.

- 34 016621

Пример 52.

триазол-4-карбоксамид

N-[3.5-бис(Гидроксиметил)фенил] -1-[(3.4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1.2.3-

К раствору диметил 5-[({1-[(3.4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1.2.3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-1.3-бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 14) (0.65 г. 1.3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют 1М раствор ΌΙΒΆΕ-Н в толуоле (10 мл. 7 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют твердый ΝΉ₄α и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Водную фазу экстрагируют простым эфиром и ЛсОЕ1. сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из ацетонитрила получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (240 мг. 44%). МСВР рассчитан для С₁₉Н₁₈С1₂^О₃ (М+Н)⁺ 421.0834. найдено: 421.0833. Ву: 2.51 мин. Т.пл.: 194.5°С.

Следующие соединения получают по методике. аналогичной методике получения примера 49.

Таблица 15

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 53: 1-1 (3,4дихлорфенил)метил]-Ν[4-фтор-З(гидроксиметил)фенил]5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	СГ N	Метил 5-[({!-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-2-фторбензоата (пример 32)	МСВР рассчитан для С1вН15С12ГН4О2 теор.: 409,0634, найдено: 409,0617, Ву: 2,87 мин. Т.пл.: 189,7°С
Пример 54: 1-[(3,4дихлорфенил)метил]-Ν[5-(2-гидроксиэтил)-2- (метилокси)фенил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	“ΧλνΧ ААа/ >	Метил [3—[ ({1—[ (3,4— дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4- ил]карбонил)амино]-4(метокси)фенил]ацетата (пример 35)	МСВР рассчитан для теор. : 435,0991, найдено: 435,0975, Ву: 3,01 мин. Т.пл,: 138°С
Пример 5 5: 1-((3,4дихлорфенил)метил]-Ν- [2-фтор-5- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид		Метил 3- [ ({1-[{3,4- дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-4-фторбензоата (пример 36)	МСВР рассчитан для Οι&Ηι5012ΓΝ4θ2 теор.: 409,0634, найдено: 409,0624, Ву: 2,92 мин. Т.пл.: 210,5°С

- 35 016621

Пример 56: Ν-[2-хлор-5- (гидроксиметил)фенил]- 1-[¢3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	С1- сг		С|- кх-	V Ϋ—N ,Ν	Метил 4-хлор-З-[({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]бензоата (пример 3 4)	МСВР рассчитан для ХдНиСХзЩОг теор.: 425,0339, найдено: 425,0339, Ву: 3,11 мин. Т.пл.: 220°С
Пример 57:				Г	Метил 3-[({1-[(3 5-	МСВР рассчитан для
1-[ (3,5-	СК	/у		V?	дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-	СхдЩбСХЩОз теор. :
дихлорфенил)метил]-Ν-		и	\_/	X	1,2,З-триазол-4-	421,0834/ найдено:
[5-(гидроксиметил)-2-		с,			ил}карбонил)амино]-4-	421,0807, Ву: 2,99
(мегилокси)фенил]-5-					(метилокси)бензоата (пример 41)	мин. Т.пл.: 214 °С
метил-1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамид
Пример 58:				1X0 «	Диметил 4- [ ({1-[ (3,4-	МСВР рассчитан для
N-[3,4-	ак.	СХ	-и.		дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-	СхдЩаСЪЩОз теор.:
бис{гидроксиметил)-					1,2,З-триазол-4-	421,0834, найдено:
фенил]-1-[(3,4-					ил}карбонил)амино]-1,2-	421,0875, Ву: 2,60
дихлорфенил)метил]-5-					бензолдикарбоксилата (пример 46)	мин. Т.пл.: 203°С
метил-1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамид
Пример 5 9:	СК				Метил 5- [ ({1- [(3,5-	МСВР рассчитан для
1-[(3,5-		ХУ	аа		дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-	СхдН^СХгЕЩОг теор.:
дихлорфенил)метил]-Ν-		а			1,2,З-триазол-4-	409,0634, найдено:
[4-фтор-З-				Ή	ил}карбонил)амино]-2-фторбензоата	409,0630, Ву: 2,92
(гидроксиметил)фенил]-					(пример 47)	мин. Т.пл.: 178°С
5-метил-1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамид
Пример 60:				,ΟΗ	Диметил 5-({(5-метил-1-	МСВР рассчитан для
N-[3,5-				А	(фенилметил)-1Н-1,2г З-триазол-4-	ХдНгоИ^Оз теор. :
бис(гидроксиметил)-				»АХ	ил]карбонил}амино)-1,3-	353,1613, найдено:
фенил]-5-метил-1-					бензолдикарбоксилата	353,1628, Ву: 2,21
(фенилметил)-1Н-1 2,3-	(		\_т		(промежуточное соединение 15)
триазол-4-карбоксамид
Пример 61:				г	Диметил 5-[({1-[(3-	МСВР рассчитан для
N-[3,5-				[А	хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-	СхэХзСХ^Оз теор.:
бис(гидроксиметил}-					1,2,З-триазол-4-	387,1224, найдено:
фенил]-1-[(3-		ГТ		-ч	ил)карбонил)амино]-1,3-	387,1198, Ву: 2,37
хлорфенил)метил]-5-					бензолдикарбоксилата	мин. Т.пл.: 192,7°С
метил-1Н-1,2,3-					(промежуточное соединение 16)
триазол-4-карбоксамид
Пример 62:	О-		5Λ,		Метил {3-[ ({1-[(3,4-	МСВР рассчитан для
1-[ (3,4-	с				дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-	С19Н1ЙС12М4О2 теор.:
дихлорфенил)метил]-Ν-			о	ГХ'”	1,2,З-триазол-4-	405,0885, найдено:
[3-(2-					ил]карбонил)амино]фенил]ацетата	405,0869, Ву: 2,84
гидроксиэтил)фенил]-5-					(пример 30)	мин. Т.пл.: 142°С
метил-1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамид						|

Пример 63. 3-[({ 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойная кислота

Смесь этил 3-[({ 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоата (пример 20) (0,06 г, 0,138 ммоль) и раствора 1н. ΝαΟΗ (2 мл, 2 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивают при 40°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток подкисляют раствором 1н. НС1. Выпавший осадок фильтруют и сушат. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого ве- 36 016621 щества белого цвета (53 мг, 96%). МСВР рассчитан для С₁₈Н₁.-|С1_;М-|О₅ (М+Н)⁺: 405,0521, найдено: 405,0520, Ву: 2,23 мин. Т.пл.: 267,6°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 63. Таблица 16

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 64: 3-[ ({1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-4- (метилокси)бензойная кислота	1	Метил 3-(((1-((3,4- дихлорфенил)метил] -5метил-1Н-1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-4- (метилокси)бензоата (пример 25)	МСВР рассчитан для Οι^ΗίβΟΐ^ΝήΟ^ теор.: 435,0627, найдено: 435,0630, Ву; 2,41 мин. Т.пл.: 243,9°С
Пример 65: 5-({[5-метил-1- (фенилметил)-1Н-1,2,3триазол-4- ил]карбонил}амино)-1,3бензолдикарбоновая кислота	, ,χνθΗ №14	Диметил 5-({[5-метил-1- (фенилметил)-1Н-1,2,3триазол-4- ил]карбонил}амино)-1,3бенэолдикарбоксилата (промежуточное соединение 15)	МСВР рассчитан для С19Н16Ы4О5 теор.: 381,1199, найдено: 381,1231, Ву: 1,59 мин. Т.пл.: 307,2°С
Пример 66: 4-(((1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]бензойная кислота	ΎΎ ιΝ ' Ά,. О	Этил 4-[({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4ил]карбонил)амино]бензоата (пример 48}	МСВР рассчитан для 6]_δΗ^ϋ12ΝήΟ3 теор. : 405,0521, найдено: 405,0531, Ву: 2,33 мин. Т.пл.: >260°С

Пример 67. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-№{3-[(этиламино)карбонил]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид

Смесь 3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойной кислоты (пример 63) (0,143 г, 0,35 ммоль), этиламина в ТГФ, 2М раствор (1,75 мл, 0,35 ммоль), НАТи (0,199 г, 0,52 ммоль) и ДИПЭА (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ДМФА перемешивают при 40°С в течение 1 недели. Растворитель выпаривают, остаток промывают водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают после перекристаллизации из ацетонитрила в виде твердого вещества белого цвета (49 мг, 32%). МСВР рассчитан для С₂₀Н1дС1₂^О₂ (М+Н)⁺ 432,0994, найдено: 432,0957, Ву: 2,82 мин.

Т.пл.: 192,2°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 67.

Таблица 17

Соединение	Структура	из	Физические данные
Пример 68: 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]- Ν- (3-{[ (2гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4-карбоксамид		3-[ ({1-[ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил}карбонил)амино]бензойной кислоты (пример 63) и 2аминоэтанола	МСВР рассчитан для С2оН19С12Н5Оз теор.: 448,0943, найдено: 448,0940, Ву: 2,57 мин. Т.пл.: 190,7°С
Пример 69: 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]5-метил-К-[5- [(метиламино)карбонил]-2- (метилокси)фенил]-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамид		3-(((1-((3,4- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензойной кислоты (пример 64) и метиламина	МСВР рассчитан для С2оН19С1гМ50з теор. : 448,0943, найдено: 448,0935, Ву: 2,87 мин. Т.пл.: 222,2°С

- 37 016621

Пример 70.

но]фенил}метилацетат {3-[({1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)ами-

К раствору 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (пример 24) (0,1 г, 0,25 ммоль) в смеси ДХМ/ТГФ добавляют ΝΕ!3 (75 мкл, 2 экв.) и ацетилхлорид (25 мкл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета после перекристаллизации из изопропилового эфира (пара капель ДХМ) (60 мг, 54,5%). МСВР рассчитано для С₂₀Н₁₈С1^₄О₃ (М+Н)⁺ 433,0834, найдено: 433,0812, Ву: 3,14 мин. Т.пл.: >70°С (липкое).

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 70. Таблица 18

Соединение	Структура	ИЗ	Физические данные
Пример 71: ί3-[ ({1-[ (3,5дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил}карбонил)амино]фенил}метилацетат	ά	1-[(3,5-дихлорфенил)метил]Ν-[3- (гидроксиметил)фенил]5-метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамида (пример 40)	МСВР рассчитан для С2оНцзС12ЩОз теор.: 433,0834, найдено: 433,0801, Ву: 3,24 мин. Т.пл.; 12 4 °С
Пример 72: {3-[ ((1-[ (3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил]карбонил)амино]фенил}метилбензоат	№»Ι О	1-[ (3,4-дихлорфенил)метил]Ν-[3- (гидроксиметил)фенил]5-мётил-1Н-1г2г З-триазол-4карбоксамида (пример 24) и бензоилхлорида	МСВР рассчитан для 625^20612^403 теор. : 495,0991, найдено: 495,0982, Ву: 3,58 мин. Т.пл.: 140°С
Пример 73: {3-[ ({1-[ (3,5- дихлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил}карбонил)амино]фенил}метилбензоат		1-[(3,5-дихлорфенил)метил]Ν-[3-(гидроксиметил)фенил]5**-метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамида (пример 40) и бензоилхлорида	МСВР рассчитан для С25Н2оС12К403 теор.: 495,0991, найдено: 495,1003, Ву: 3,71 мин. Т.пл.: 85-95°С

Пример 74. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-№{4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид

К раствору неочищенного 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№(4-{[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил]окси}фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (промежуточное соединение 19) в метаноле добавляют насыщенный раствор НС1 в этилацетате. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 18 ч. После выпаривания получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета после перекристаллизации из метанола (0,23 г, 54% из промежуточного соединения 6). МСВР рассчитан для ВДдаД (М+Н)⁺ 421,0834, найдено: 421,0837, Ву: 2,76 мин. Т.пл.: 140°С.

Пример 75. 1 -[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-№[4-( 1-метилэтенил)-2-(метилокси)фенил]-1Н-1,

2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил}карбонил)амино]-3-(метилокси)бензоата (пример 17) (0,2 г, 0,45 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют 1М раствор бромида метилмагния в ТГФ (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и нагревают до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду, затем раствор 1н. НС1 и соединение экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

- 38 016621

После очистки флэш-хроматографией с элюированием ДХМ и ДХМ/МеОН 92/8 получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 10%). МСВР рассчитан для С_;4Г С1_;%О_; (М+Н)⁺ 431,1042, найдено: 431,1028, Ву: 3,69 мин.

Т.пл.: 170°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 75.

Таблица 19

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 76: 1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-М-[3(1-ГИДрОКСИ-1мети лэти л)ф енил]-5 -м ети л1 Н-1,2,3-трназол-4карбоксамид		Этил 3-[((1-[(3,4дихлорф ен ил)метил] - 5метил-1Н-1,2,3триазол-4ил)карбоннл)амино)бензоата (пример 20)	МСВР рассчитан для С20Н20С12Т44О2 теор.; 417,0885, найдено: 417,0886, Ву: 2,95 мин, Т.пл.: 58°С.

Пример 77. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-К-[4-{[2-(диметиламино)этил]окси}-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1, 2, 3-триазол-4-карбоксамид

К раствору 1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамида (пример 26) (0,1 г, 0,245 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют карбонат калия (0,07 г, 2 экв.) и гидрохлорид (2-хлорэтил) диметиламина (0,07 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 3 дней. После выпаривания остаток разбавляют ДХМ, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией с элюированием ДХМ/МеОН (90/10) и перекристаллизации из этанола получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 16%). МСВР рассчитан для С₂₂Н₂₅С1₂К₅О₃ (М+Н)⁺ 478,1413, найдено: 478,1435, Ву: 2,47 мин. Т.пл.: 163,1°С.

Пример 78. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-К-{3-[(2-идроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид

К раствору 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-К-(3-гидроксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (пример 31) (0,1 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и пары капель ДМФА добавляют 2[(2-бромэтил)окси]тетрагидро-2Н-пиран (0,09 мкл, 2 экв.) и карбонат калия (0,08 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 1 недели. После выпаривания остаток растворяют в ДХМ, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После очистки флэш-хроматографией с элюированием ДХМ/МеОН, 98/2, неочищенное соединение растворяют в МеОН и добавляют несколько капель раствора НС1 в ЛсОЕ1, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После выпаривания соединение перекристаллизовывают (дважды) из метанола и промывают смесью простого эфира и пентана. Указанное в заголовке соединение получают в виде зеленого твердого вещества (45 мг, 36%). МСВР рассчитан для С1₉Н₁₈С1₂К₄О₃ (М+Н)⁺ 421,0834, найдено: 421,0804, Ву: 2,87 мин. Т.пл.: 144,9°С.

Пример 79. {5-[({ 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)амино]бензол-

1,3-диил } диметанол

Это соединение получают в качестве побочного продукта восстановления диметил 5-[({1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино] - 1,3-бензолдикарбоксилата (про- 39 016621 межуточное соединение 14) при получении Ы-[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (пример 52). Его получают в виде твердого вещества белого цвета (5%) через перекристаллизацию из ацетонитрила. МСВР рассчитан для С1₉Н₂₀С1₂Ы₄О₂ (М+Н)⁺ 407,1042, найдено: 407,1022, Ву: 2,40 мин. Т.пл.: 120°С.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 49. Таблица 20

Соединение	Структура	из	Физические данные
Пример 80: N-[3,4- бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил“1(фенилметил)-1Н-1,2, 3триазол-4-карбоксамид	СО, - Н=м	Диметил 4-({[5-метил-1- (фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-ил]карбонил}амино)-1,2бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 20)	МСВР рассчитан для СгдНгоМ^Оз теор.: 353,1613, найдено: 353,1593, Ву: 2,23 мин. Т.пл.: 171,4 °С
Пример 81; N-[3,5- бис (гидроксиметил)фенил]-1-[(4фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, 3триазол-4-карбоксамид	д.	Диметил 5-[({1-[(4- фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4ил)карбонил)амино]-1,3бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 21)	МСВР рассчитан для С1дН1дЕМ40з теор. : 371,1519, найдено: 371,1537, Ву: 2,22 мин. Т.пл.: 180,3°С
Пример 82: N-[3,4- бис(гидроксиметил)фенил]-1-[ (3— хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	О	Диме тил 4- [ ({1-[ 3хлорфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 22)	МСВР рассчитан для С19ЕГдС1Ы40з теор. : 387,1224, найдено: 387,1223, Ву: 2,41 мин. Т.пл.: 157°С
Пример 83: N-[3,4- бис (гидроксиметил)фенил]-1-[(4фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	Ао	Диметил 4 - [ ({1-[(4- фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-1,2- бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 23)	МСВР рассчитан для С^ЩдНАОз теор.: 371,1519, найдено: 371,1544, Ву: 2,29 мин. Т.пл.: 175,5°С
Пример 84: Ν- [3,5- бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3~ фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	N=1*	Диметил 5-[({1-[(3фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триаэол-4ил}карбонил)амино]-1,3бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 27)	МСВР рассчитан для С^Н^ЕТ^Оз теор. : 369,1363, найдено: 369,1342, Ву: 2,20 мин, Т.пл.: 173,1°С
Пример 85: Ν- [3,4- бис(гидроксиметил)фенил]—1- [(3фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	А- ХГСГ4	Диметил 4-[({1-[(3фторфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилата (промежуточное соединение 28)	МСВР рассчитан для С^НхэГЙ^Оз теор.: 371,1519, найдено: 371,1533, Ву: 2,15 мин. Т.пл.: 157,2^0

Следующие соединения получают по методике, аналогичной методике получения примера 1.

- 40 016621

Таблица 21

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 86: 1-[(З-хлорфенил)метил]- N-[3- {гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	.он Ц А	1-[ (З-хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13) и (3-аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для теор. : 355,0962, найдено: 355,0927, Ву: 2,64 мин. Т.пл,: 151,9°С
Пример 87: 1- [ (4-фторфенил)метил]- Ν- ГЗ- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамид	ГТ'''ХХ° Σ' Ν=Ν	1-[ (4-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и (3аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для <Χ8Ηΐ7ΓΝ4Ο2 теор.: 339,1257, найдено: 339,1264, Ву: 2,67 мин. Т.пл.: 142,1аС
Пример 8 8: 1- [ (3-хлорфенил)метил]- Ν- [4- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамид	'ΎΎΉτ41 XX Ν=Ν	1-[(3-хлорфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13) и (4-аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для С^Н^СИ^Ог теор. : 357,1118, найдено: 357,1109, Ву: 2,74 мин. Т.пл.: 13 6,2°С
Пример 8 9: 1- [ (З-фторфенил)метил]- Ν- [3- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамид	.ОН . аХ	1-[(3-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2, З-триазол-4карбоноБой кислоты (промежуточное соединение 26) и (3-аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для С18Н1?ЕЩО2 (М-Н) + теор.: 339,1257, найдено: 339,1272, Ву: 2,64 мин. Т.пл.: 124,7^6
Пример 90: 1”[(4-фторфенил)метил]- Ν- [4- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид	ХГ	1-[(4-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновой кислоты и (4аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для СхеНиЕЫвОг теор. : 341,1414, найдено: 341,1434, Ву: 2,61 мин. Т.пл.: 145,6°С
Пример 91: 1- [ (3-фторфенил)метил]- N-[4- (гидроксиметил)фенил]- 5-метил-1Н-1,2, 3- триазол-4-карбоксамид		1”[(3-фторфенил)метил]-5метил-1Н-1г2 3-триазол-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и (4-аминофенил)метанола	МСВР рассчитан для ΟιβΗΐ7?Ν4θ2 теор.: 341,1414, найдено: 341,1427, Ву: 2,57 мин. Т.пл.: 134,3°С

Пример 92. 1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-№{3-(гидроксиметил)-5-[(метиламино)карбонил]фенил}5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору метил 3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-5-[(метиламино)карбонил]бензоата (промежуточное соединение 31) (0,206 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют 1М раствор Ь1А1Н₄ в ТГФ (0,65 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и соединение экстрагируют АсОЕЬ сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После растирания с горячим метанолом, фильтрации и сушки получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,03 г, 15,8%). МСВР рассчитан для С₂₀Н1₉С1₂^О₃ (М+Н)⁺ 448,0943, найдено: 448,0910, Ву: 2,66 мин. Т.пл.: 223-225°С.

Следующее соединение получают по методике, аналогичной методике получения примера 49.

- 41 016621

Таблица 22

Соединение	Структура	Из	Физические данные
Пример 93: Ν-{ 1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1 И-1,2,3 -триазол-4ил}-4(гидроксиметил)бензамид		Метил 4-[({1-((3,4дихлорфенил)метил]-5метил-1 Η-1,2,3-триазол-4ил}аиино)карбонил]бензоата (промежуточное соединение 34)	МСВР рассчитан для теор.: 391,0728, найдено: 391,0740, Ву: 2,47 мин. Т.пл.: 160°С.

Биологический анализ

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть анализированы ίη νίΐτο на 8СЭ активность с применением анализа на основе вырабатывания [³Н]Н2О, которая выделяется во время катализированного ферментами образования мононенасыщенного жирного ацил СоА продукта. Анализ проводят в 96-луночных фильтрационных планшетах. Титрованный субстрат, применяемый в анализе, является [9,10-³Н] стеароил Коферментом А. После инкубирования в течение 6 мин 8СЭ-содержащих микросом крыс (2 мкг белка) и субстрат (1 мкм), меченые виды жирной кислоты ацил-СоА и микросом абсорбируют с активированным углем и отделяют от [³Н]Н2О центрифугированием. Образование [³Н]Н₂О применяют в качестве меры активности 8ί.Ό. Соединения в концентрациях, начиная от 10 мкм до 0,1 нМ, или носитель (ДМСО) предварительно инкубируют в течение 5 мин с микросомами перед добавлением субстрата. Кривые концентрация-реакция приводят в соответствие с сигмоидальными кривыми с получением значений 1С₅₀.

Было обнаружено, что все примеры синтеза 1-93, тестированные с применением описанного выше ίη νίΐτο анализа для определения 8СЭ активности, демонстрируют среднее значение р1С₅₀ более 5,5.

Представленные ниже соединения также получают и тестируют с применением описанного выше ίη νίΐΓο анализа 8СЭ активности и обнаруживают, что они демонстрируют среднее значение р1С₅₀ менее 5.

Наименование	Структура
1- (4-бифенилметил)-Б-метил-Ν- (4-[(3-метилбутил)окси]фенил}- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Ν-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5метил-1-([4 — (1 — метилэтил)фенил]метил}—1Н— 1,2,З-триазол-4-карбоксамид
Метил 5-[({1-[(3,4- дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н- 1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-2- (метилокси)бензоат	1 °Υ° 1 χοΑ

- 42 016621

Диметил 5-({[5-метил-1-		ж
(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-				7	Ή
4-ил 1 карбонил)амино)-1,3-			1 ϊ		Ύ°
бензолдикарбоксилат					0
			Ν=Ν
Диметил 5-[({1-[(3-				Υ	Α-.,
хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-
1,2,З-триазол-4-					ν
ил)карбонил)амино]-1,3-			Оу	^0	0
бензолдикарбоксилат			№Ν
5-[({1-[(3-хлорфенил)метил]-5-					V- он
метил-1Н-1,2,З-триазол-4-					и
ил}карбонил)амино]-1,3-	С		ОХч	Ν—	ν)
бензолдикарбоновая кислота			1 /	Ο	у-он
					Ο
Метил 3-[ ({1- [ (3,4-			1		Γ
дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-		ГГ		Ό	Υτ°·
1,2,З-триазол-4-	С1Х		Ν=Μ		1 К
ил}карбонил)амино]-2-
метилбензоат
Диметил 5-[<{1-((3,4-				0	У'А
дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-			я	ί
1,2,З-триазол-4-	С1х		У?		•О
ил}карбонил)амино]-1,3-	сА	ΚΛ.	/\ ΝΧ		II 0
бензолдикарбоксилат
5-[<{1-[(3,4-					ο4 ν-Ν
дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-
1,2,З-триазол-4-		О		-ΓΗ ./
ил]карбонил)амино]-Ν,Ν'-			Ν-Ν	0	0
диметил-1,3-
бензолдикарбоксамид

Диметил 4-({ [5-метил-1(фенилметил)-1Η-1,2,3-триазол- 4-ил]карбонил}амино)-1,2бензолдикарбоксилат	г го' о Ν=N
Диметил 5-[((1-[(4фторфенил)метил]-5-метил-1Н1,2,З-триазол-4- ил}карбонил)амино]-1,3- бензолдикарбоксилат	Ν=Ν 0
1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5метил-Ν-{2-метил-З- [(метиламино)карбонил]фенил}1Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамид	С!'. /х, ζ3 33 33x3^. С(/М Ν=Ν 1 ο

Представленные ниже соединения также получают и тестируют с применением описанного выше ш νίΐτο анализа 8СЭ активности и обнаруживают, что они демонстрируют среднее значение р1С₅₀ от 5 до 5,5.

- 43 016621

Наименование	Структура
1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-Ы(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

Claims (26)

1. Соединение формулы (I)

К²

Ν=Ν (I) где X является -ΓΌΝΕ-. -ΝΕίΌ- или -СН₂NН-;

К¹ является -С6-10арилом. необязательно замещенным одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из:

(a) -С_1-6алкила. -ОСН₃. -С_1-6галогеналкила. -ОС_1-6галогеналкила. -С_3-6циклоалкила. -ОС_3-6- циклоалкила или галогена;

(b) фенила. необязательно замещенного одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из галогена;

К² является -С_1-6алкилом;

К³ является -С_6-10арилом. необязательно замещенным одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из:

(a) -С1-6алкила. -С1-6алкенила. -С1-6алкокси. -О(СН2)тК⁴. -(СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН2)пСО2К⁵.

-(СН2)пОС(=О)К⁵. -(‘..алкилОН. С(О)Х'ИК'. -(С11ЖНС(О)К . -О(СН_;).ЖТ. -ОС1-6алкилОН.

-С1-6галогеналкила. -ОС1-6галогенгалкила. -С3-6циклоалкила. -ОС3-6циклоалкила или галогена;

(b) оксазола;

К⁴ является -С6-10арилом;

К⁵ является -Н или -С1-6алкилом;

К⁶ является -Н или -С_1-3алкилом или -С_1-3алкилОН;

К⁷ является -Н или -С_1-3алкилом;

К⁸ является -Н или -С_1-3алкилом;

К⁹ является -Н или -С1-3алкилом;

т равно 1-3;

п равно 0-3;

р равно 0-3 и

с.| равно 1-3;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1. где X является -^N4- или -Ο^ΝΉ-.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2. где К¹ является фенилом. необязательно замещенным одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из:

(а) -С1-6алкила. -ОСН3. -С1-6галогеналкила. -ОС1-6галогеналкила. -С3-6циклоалкила. -ОС3-6циклоалкила или галогена;

(Ь) фенила. необязательно замещенного одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из галогена.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3. где К² является -С1-3алкилом.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4. где К³ является фенилом. необязательно замещенным одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из:

(a) -С_1-6алкила. -С_1-6алкенила. -С_1-6алкокси. -О(СН₂)_тК⁴. (СН2)тОС(=О)К⁴. -(СН2)_пСО₂К⁵. -(СН2)пОС(=О)К⁵. -С0-6алкилОН. С(=О)1ХНК⁶. -(С11;)р\ИС( О)К . -О(СН2)^⁸К⁹. -ОС1-6алкилОН. -Слалогеналкила. -ОС₁.₆галогеналкила, -С_3-6циклоалкила. -ОС_3-6циклоалкила или галогена;

(b) оксазола.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4. где К³ является фенилом. необязательно замещенным:

(ί) одной группой. независимо выбранной из -(СН₂)_пСО₂К⁵ или -С(=О)NНК⁶. и/или (ίί) одной. двумя или тремя группами. независимо выбранными из:

- 44 016621 (a) -С1_-6алкила, -С1_-6алкенила, -С1_-6алкокси, -О(СН₂)_тК⁴, -(СН2)тОС(=О)К⁴, -(СН2)_пОС(=О)К⁵, -С0-6алкилОН, -(СН2)рЛНС(=О)К⁷, -О(СН2)_чЛК⁸К⁹, -ОС1_-6алкилОН, -С1_-6галогеналкила, -ОС_и,галогсналкила. -С_3-6циклоалкила, -ОС_3-6циклоалкила или галогена;

(b) оксазола.

7. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из

N-[3,4-бис(метилокси)фенил] - 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

N-[3,4-бис(метилокси)фенил] - 1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-Л-{4-[(фенилметил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-Л-{4-[(фенилметил)окси] фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(4-бромфенил)метил]-5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

5-метил-1 -(фенилметил)-Л-{4-[(фенилметил)окси] фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси] фенил}-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(2'-хлор-4-бифенилил)метил]-5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1-[(4-метилфенил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

5-метил-Л-{4-[(3-метилбутил)окси]фенил}-1-{[4-(1-метилэтил)фенил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

Л-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-1-[(4 -метилфенил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-(2-бифенилилметил)-Л-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-Л-[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-3(метилокси)бензоата,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-Л-{3-[(метиламино)карбонил]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-Л-{4-[(метиламино)карбонил]фенил}-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, этил 3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоата,

N-[3 -(ацетиламино)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

Л-[4-(ацетиламино)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Л-[3 -(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Л-[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, метил 3 -[({1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензоата,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Л-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, этил {4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино] фенил}ацетата, метил 4-[({ 1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2(метилокси)бензоата, метил 5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2гидроксибензоата, метил {3-[({ 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил}карбонил)амино] фенил}ацетата,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-Л-(3 -гидроксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, метил 5-[({ 1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2фторбензоата,

Л-[5-(аминокарбонил)-2-(метилокси)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида, метил 4-хлор-3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоата, метил [3 -[({1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)фенил]ацетата, метил 3 -[({1 -[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4фторбензоата,

Л-[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

- 45 016621 №[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, №[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-№[3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, метил 3 -[({1 -[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4(метилокси)бензоата,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-№[3-(гидроксиметил)-2-метилфенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №{3-[(ацетиламино)метил]фенил}-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3 -(1-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №[4-хлор-3 -(гидроксиметил)фенил] -1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, диметил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-1,2бензолдикарбоксилата, метил 5-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-2фторбензоата, этил 4-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензоата,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[4-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[5-(2-гидроксиэтил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил] -1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-№[5-(гидроксиметил)-2-(метилокси)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-№[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3 -(2-гидроксиэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

3- [({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]-4- (метилокси)бензойной кислоты,

5-({[5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}амино)-1,3-бензолдикарбоновой кислоты,

4- [({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{3-[(этиламино)карбонил] фенил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№(3-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№[5-[(метиламино)карбонил]-2-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамида, {3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилацетата, {3-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилацетата,

- 46 016621 {3-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-Ίриазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилбензоата. {3-[({1-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}карбонил)амино]фенил}метилбензоата, 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-№[4-(1-метилэтенил)-2-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3-триазол4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[4-{[2-(диметиламино)этил]окси}-3-(гидроксиметил)фенил]-5метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида,

1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{3-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида и {5-[({1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)амино]бензол-1,3диил}диметанола или их фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1-(фенилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]- 1-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида, №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

N-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3-фторфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида,

1-[(3-хлорфенил)метил]-№[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(4-фторфенил)метил]-№[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(3-хлорфенил)метил]-№[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(3-фторфенил)метил]-№[3 -(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(4-фторфенил)метил]-№[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(3-фторфенил)метил]-№[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№{3-(гидроксиметил)-5-[(метиламино)карбонил] фенил}-5-метил-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамида и №{1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}-4-(гидроксиметил)бензамида или их фармацевтически приемлемых солей.

9. Соединение формулы (I) по п.1, которое является №[3,5-бис(гидроксиметил)фенил]-1-[(3,4дихлорфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

10. Соединение формулы (I) по п.1, которое является 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-№[4(гидроксиметил)фенил]-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой солью.

11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность 8СЭ, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем и/или наполнителем.

12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в терапии.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, чувствительного к облегчению ингибитором 8ί.Ό.

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.13 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний или состояний, вызванных или связанных с аномальным профилем липидов в плазме, включая дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет 1 типа, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром; заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени; экзему, акне, псориаз, старение кожи, образование келоидных рубцов или их профилактику, заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран; рак, неоплазию, злокачественные обра

- 47 016621 зования, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), карциногенез, гепатомы и подобные; умеренные когнитивные нарушения (УКН), болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) или слабоумие, связанное с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся образованием или аккумулированием амилоидных бляшек, содержащих Ав42.

15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.13 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза, и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.13 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики акне.

17. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, чувствительного к облегчению ингибитором 8ί.Ό.

18. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.17 для лечения и/или профилактики заболеваний или состояний, вызванных или связанных с аномальным профилем липидов в плазме, включая дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет 1 типа, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром; заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени; экзему, акне, псориаз, старение кожи, образование келоидных рубцов или их профилактику, заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран; рак, неоплазию, злокачественные образования, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), карциногенез, гепатомы и подобные; умеренные когнитивные нарушения (УКН), болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) или слабоумие, связанное с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся образованием или аккумулированием амилоидных бляшек, содержащих Λβ42.

19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.17 для лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза, и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.17 для лечения и/или профилактики акне.

21. Способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, чувствительного к облегчению ингибитором 8СЭ, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.

22. Способ лечения и/или профилактики заболеваний или состояний по п.21, вызванных или связанных с аномальным профилем липидов в плазме, включая дислипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, наследственную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, атеросклероз, ожирение, диабет 1 типа, диабет 2 типа, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и метаболический синдром; заболевание периферийных сосудов, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения при диабете, тромбоз, жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и другие заболевания, связанные с аккумуляцией липидов в печени; экзему, акне, псориаз, старение кожи, образование келоидных рубцов или их профилактику, заболевания, связанные с образованием или секрецией из слизистых мембран; рак, неоплазию, злокачественные образования, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), карциногенез, гепатомы и подобные; умеренные когнитивные нарушения (УКН), болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию (ЦАА) или слабоумие, связанное с синдромом Дауна (СД), и другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся образованием или аккумулированием амилоидных бляшек, содержащих Ав42, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

23. Способ по п.21 лечения и/или профилактики акне, псориаза, старения кожи, дислипидемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, жирового гепатоза и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ лечения и/или профилактики акне по п.21, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

- 48 016621

25. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных ферментом 8ί.Ό. содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 в сочетании с одним или более активными агентами, выбранными из ингибитора трансферазы холестеринового эфира (ингибиторов СЕТР), ингибитора НМС-СоА редуктазы, микросомального белка переноса триглицерида, активатора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РРАВ), ингибитора повторного поглощения желчных кислот, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора синтеза холестерина, фибрата, ниацина, ионообменной смолы, антиоксиданта, ингибитора АцилСоА: ацилтрансферазы холестерина (ингибитора АСАТ), каннабиноидного 1 антагониста секвестранта желчной кислоты.

26. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных ферментом содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 в сочетании с одним или более активными агентами, выбранными из кортикостероида, производного витамина Ό3, ретиноида, иммуномодулятора, антиандрогена, кератолитического агента, противомикробного агента, платинового химиотерапевтического агента, антиметаболита, гидроксимочевины, таксана, митотического дезинтегратора, антрациклина, дактиномицина, алкилирующего агента и ингибитора холинэстеразы.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2