JP2007500720A - ピペラジン誘導体および治療剤としてのその用途 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、一般的に、ピペラジン誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害剤、および、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(stearoyl-CoA desaturase)(SCD)、好ましくは、SCD1が介在する疾患、殊に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などを含む、様々なヒトの疾患を処置および/または予防する際のこうした化合物の用途の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(Acyl desaturase enzymes)によって、食物源または肝臓における新規合成(de novo synthesis)に由来する脂肪酸の二重結合の形成が触媒される。哺乳類では、デルタ−9、デルタ−6およびデルタ−5の位置で二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも三つの脂肪酸デサチュラーゼが合成される。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCDs)によって、飽和脂肪酸のC9−C10の位置で二重結合が導入される。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。その結果生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルに組み込まれる基質である。
PCT公開特許出願WO03/075929、WO03/076400およびWO03/076401は、ヒストンデアセチラーゼ阻害酵素活性を有する化合物を開示している。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(ステアリン酸CoA脱飽和酵素)活性を調節するピペラジン誘導体を提供する。ステアリン酸CoAデサツラーゼ活性を調節するためのこのような誘導体の使用方法およびこのような誘導体を含んでなる医薬組成物もまた包含される。
[式中、
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
G、J、LおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=(ただし、G、J、LおよびMのうち少なくとも二つは、−N=であり、且つ、GおよびJが両方とも−C(R4)=である場合は、LおよびMは、両方とも−N=であることはありえない、そしてLおよびMが両方とも−C(R4)=である場合は、GおよびJは、両方とも−N=であることはありえない)から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
R10は、水素またはC1−C3アルキルであり;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含んでなる方法を提供する。
[式中、
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
JおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
R10は、水素またはC1−C3アルキルであり;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
を有する式(I)の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−または−OC(O)N(R1)−であり;
GおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、オキソ基を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される]
を有する式(I)の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−または−OC(O)N(R1)−であり;
GおよびLは、それぞれ、−C(R4)=であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、オキソ基を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される]
を有する式(I)の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−または−S(O)2N(R1)−であり;
G、J、LおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=(ただし、G、J、LおよびMのうち少なくとも二つは、−N=であり、且つ、GおよびJが両方とも−C(R4)=である場合は、LおよびMは、両方とも−N=であることはありえない、そしてLおよびMが両方とも−C(R4)=である場合は、GおよびJは、両方とも−N=であることはありえない)から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
を有する式(I)の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。
定義
本明細書中で命名されたある種の化学基は、指示された化学基中に見出される総炭素原子数を示す簡潔な表記によって始められている。たとえば;C7−C12アルキルは、下記に述べるように、7〜12個の総炭素原子を有するアルキル基を表し、そして、C4−C12シクロアルキルアルキルは、下記に述べるように、4〜12個の総炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。この簡潔な表記中の総炭素原子数には、記載されている基の置換基中に存在しうる炭素は含まれない。
“メトキシ”は、−OCH3基を意味する。
“シアノ”は、−CN基を意味する。
“ニトロ”は、−NO2基を意味する。
“トリフルオロメチル”は、−CF3基を意味する。
“オキソ”は、=O置換基を意味する。
“チオキソ”は、=S置換基を意味する。
(i)特に、哺乳類が異常の傾向があるが、まだそれを有するものとして診断されていない場合に、疾患または異常が哺乳類で起こることを予防すること;
(ii)疾患または異常を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること;または
(iii)疾患または異常を軽減すること、すなわち疾患または異常の消失(regression)をもたらすこと。
は、本明細書中で、4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸フェネチル−アミドとして命名されている。
において、Wは、たとえば、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、または−N(R1)C(O)N(R1)−であると説明されており;Vは、−C(O)−、−C(S)−、または−C(R10)−であると説明されている。この記述は、W基は、R2基と次のように結合していることを説明していることを意図しており、:R2−N(R1)C(O)−、R2−C(O)N(R1)−またはR2−N(R1)C(O)N(R1)−;そして、V基は、R3基と次のように結合していることを説明していることを意図している;−C(O)−R3、−C(R10)−R3、または−C(S)−R3。換言すれば、WおよびV結合基の説明は、上記に示されているように式(I)の図式に関して、左から右まで読み取ることが意図されている。
本発明の一つの実施態様では、本発明の概要中に上述されている式(II)の化合物は、xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、化合物を対象とする。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトSCD(hSCD)が介在する疾患、好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に血漿中の高脂質レベルに関連する疾患、殊に心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などを、こうした処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤、特に阻害剤を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬剤組成物並びにこの化合物および薬剤組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書に開示される本発明化合物を含む薬剤組成物に関する。一つの実施態様では、本発明は、本発明化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、且つ、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトの患者に投与されるとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含んでなる組成物に関する。こうした組成物の一つの実施態様では、本発明の上記化合物を投与する前は、患者は高トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、そして、本発明化合物は上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在している。
次の記述において、置換基の組み合わせおよび/または描かれた式の変数(variables)は、このような提案(contributions)が、安定な化合物をもたらすことになる場合にのみ許容されるものと理解される。
DCM中の化合物14の攪拌溶液に、トリエチルアミンの存在下で、しかるべきカルボン酸クロリド、クロロホルマートまたはスルホニルクロリドを加える。この結果生じる混合物を攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相をH2O、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、所望の生成物15が提供される。
ピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成
A.ジクロロメタン(50mL)中の1−Boc−ピペラジン(1.96g,10.5mmol)の攪拌溶液に、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(2.09g,10.0mmol)をジクロロメタンの溶液として、トリエチルアミン(3mL)の存在下で0℃で加えた。この結果生じる混合物を周囲温度で18時間攪拌して、次いで水(25mL)でクエンチした。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の固体として得たが、これは、更に精製することなく、次の工程の反応に使用された。
B.トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの1:4混合液50mL中の上記で得られた化合物(10mmol)の溶液を周囲温度で5時間攪拌した。真空で濃縮後、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次に1NのNaOH(10mL)、水、飽和NaClで順次、洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、ピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを淡黄色の油状物として得た。この油状物は、エーテルおよび100mLの無水エーテル中の10mLの2N HClを10mLのジクロロメタン中の化合物の溶液に加えることによってHCl塩に変換した。形成された白色固体を濾過し、乾燥してHCl塩を得た。
4−トリフルオロメチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
A.20−mLの丸底フラスコに、アンバーリストA−21イオン交換樹脂(0.836g,0.011mmol)、3−メチルブチルアミン(0.340g,4.0mmol)および酢酸エチル(42mL)を入れた。酢酸エチル2.5mL中の2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボニルクロリド(1.00g,4.0mmol)の溶液を加えた。この混合物を20分攪拌した。水(0.2mL)をこの混合物に加え、攪拌を更に5分間継続した。濾過後の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物は、更に精製することなく、次の工程の反応に使用された(0.846g、収率70%)。
B.アセトニトリル(25mL)中の上記で得られた2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.320g,1.10mmol)とピペリジン(0.280g,3.20mmol)の混合物を、2時間、加熱・還流した。この反応混合物を冷却し、水で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。得られた生成物は、更に精製することなく次の工程の反応に使用された(0.323g,収率86%)。
C.ジクロロメタン(20mL)中の2−ピペラジン−1−イル−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.323g,0.935mmol)の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.242mL,1.40mmol)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、その後5mLのジクロロメタン中の2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.175g,0.842mmol)を加えた。攪拌を更に15分間、継続した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、続いて水を添加することによってクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、次に、有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が76%の収率で生成された(0.225g,0.435mmol)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.59, 7.73-7.71, 7.64-7.51, 7.35-7.33, 5.76, 4.09-3.74, 3.44-3.37, 3.26-3.22, 1.68-1.59, 1.48-1.41, 0.09.
MS (ES+) m/z 518.2 (M+1).
次の化合物が、実施例1に述べられた合成手順によって合成された:
2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド。
MS (ES+) m/z 450 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68, 7.74, 7.71-7.54 (m, 2H), 7.34, 6., 3.97-3.80, 3.46-3.39, 3.25-3.23, 1.65-1.46, 1.45-1.43, 0.93.
4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸ペンチルアミドの合成
カリウムtert−ブトキシド(0.112g,1.00mmol)を、マイクロウェーブオーブンの5mLリアクターの中のアミルアミン(2.5mL)と4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル(0.258g,0.65mmol)の予混合物(premixed mixture)に加えた。この反応混合物に、120℃で10分間、攪拌しながら、照射した(irradiated)。この反応が終わりしだい、混合物を水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。この有機層を、10%HCl溶液、水および水酸化ナトリウム溶液で順次、洗浄し、次いで分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると標題化合物が68%の収率で生成された(0.200g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85, 7.97, 7.74, 7.63, 7.56, 7.49, 7.36, 4.05-4.00, 3.89-3.82, 3.78-3.73, 3.70-3.61, 3.44-3.40, 3.33-3.31, 2.16, 1.63-1.58, 1.37-.134.
次の化合物が、実施例2に述べられた合成手順によって合成された:
4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸フェネチルアミド;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84, 7.93, 7.67, 7.62-7.53, 7.36-7.21, 4.00, 3.88-3.63, 3.32, 2.92;
MS m/z 484.3 (M+1);
4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(3−フェニルプロピル)アミド;
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65, 8.21, 3.81, 7.73-7.65, 7.49, 7.25-7.12, 3.90, 3.72, 3.42-3.28, 2.69-2.64, 1.93-1.88;
MS m/z 498.4 (M+1);
4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84, 7.95, 7.73, 7.62-7.55, 7.44, 7.35, 4.02-3.99, 3.90-3.63, 3.49-3.42, 3.34-3.30, 1.71-1.47, 0.95;
MS m/z 450.1 (M+1);
4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83, 7.93, 7.73, 7.62-7.52, 7.35, 7.24-7.15, 6.97-6.94, 4.01-3.99, 3.89-3.63, 3.32, 2.89;
MS m/z 502.3 (M+1).
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボン酸(3−フェニルプロピル)アミドの合成
A.3mLの水の中のシアン化ナトリウム(0.27g,5.43mmol)およびDABCO(0.087g,0.80mmol)を含んでいるバイアルに、窒素雰囲気下でDMSO(3mL)を加え、続いて、DMSO(3mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.00g,5.17mmol)を加えた。この反応混合物は、徐々に2時間にわたり褐色になった。それを酢酸エチル(75mL)で希釈し、水、1N HCl、飽和NaHCO3溶液および塩水で順次、洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色固体としての生成物が生成された(0.843g、収率89%)。
MS m/z 183.9 (M+1).
B.無水NMP20mL中の上記で得られた5−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(0.86g,4.6mmol)、炭酸セシウム(CsCO3)(6.0g,18mmol)およびピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン(1.35g,4.6mmol)の混合物を、80℃に一晩加熱した。溶媒を除去後、その残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、これを、1N HCl、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、次いで、無水MgSO4で乾燥した。溶媒除去後に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリルが、収率38%(0.63g)で得られた。
MS m/z 362.2 (M+1).
C.1,2−ジメトキシエタン(0.2mL)中の、上記で得られた5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル(0.050g,0.14mmol)、3−フェニルプロピルアミン(0.040mg,0.28mmol)、水(5μL,0.28mmol)、およびジクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(4mg,0.004mmol)の混合物を、3日間、160℃に加熱する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで酢酸エチル:ヘキサン=4:1を用いて展開する分取薄層クロマトグラフィープレートに装填し、粗化合物を得た。イソプロピルアルコールから再結晶した後、純粋な化合物が収率5%(3.2mg)で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39, 7.80, 7.75, 7.68-7.53, 7.38-7.15, 4.15-3.90, 3.59-3.38, 3.25, 2.70, 1.99.
MS m/z 497.6 (M).
次の化合物が、実施例3に述べられた合成手順によって合成された:
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボン酸フェネチルアミド。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.83-7.31 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 7H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.48-3.25 (m, 6H), 2.96-2.91 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 484 (M+1).
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボン酸ヘキシルアミド。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39, 7.81-7.72, 7.69-7.52, 7.39-7.36, 4.16-3.88, 3.71-3.21, 1.65-1.58, 1.42-1.22, 0.95-0.91.
MS (ES+) m/z 464 (M+1).
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39, 8.15, 7.68, 7.45-7.62, 7.29-7.21, 4.65-4.62, 4.18-3.95, 3.46-3.21
MS (ES+) m/z 470 (M+1).
上記に述べられた合成方法によって、次の化合物が合成された:
4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(2−フェノキシ−エチル)−アミド;
4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド;および
4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド。
マウス肝臓ミクロソームを用いる試験化合物のステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明化合物の特定化は、SCD酵素およびブラウンリらの(Brownlie et al)、PCT公開特許出願、WO01/62954に記述されているミクロソームアッセイ手順を用いて容易になされた。
少量のハロタン(鉱油中15%)麻酔の下で、高炭水化物、低脂肪飼料で生存している雄性ICRマウスを、酵素活性が高い間に放血によって殺す。肝臓を速やかに冷0.9%NaCl溶液でリンスし、重さを量り、はさみでミンスする。手順のすべては,特に別途明記しない限り4℃でおこなう。肝臓を、ポターエルベジェム組織ホモジナイザー(Potter-Elvehjem tissue homogenizer)4往復運動(4 strokes)を用いて、0.25Mショ糖、62mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、0.15M KCl、1.5mM N−アセチルシステイン(N-acetylcysteine)、5mM MgCl2、および0.1mM EDTAを含んでいる溶液(1:3w/v)中でホモジナイズする。ホモジネートを10,400×gで20分間遠心し、ミトコンドリアと細胞残屑を取り除く。上清を3層の寒冷紗(cheesecloth)によって濾過し、次に、105,000×gで60分間遠心する。このミクロソームペレットを、小さなガラス/テフロンホモジナイザーを用いて、同じホモジナイズ溶液中で穏やかに再懸濁し、−70℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。蛋白濃度を標準品としてのウシ血清アルブミンを用いて測定する。
42mM NaF、0.33mMナイアシンアミド、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0.1mM 補酵素Aおよび10μM濃度の試験化合物を含んでいる、1.5mlのホモジナイズ溶液中、33.3μMの終濃度で基質である脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)0.20μCiを含むプレインキュベート管(pre-incubated tubes)に、2mgのミクロソーム蛋白を加えることによって反応が開始される。この管を激しく攪拌混合(vortexed)し、次に、振とう水浴(37℃)中で15分のインキュベーションの後、この反応を停止させ、脂肪酸を分析する。
Claims (51)
- ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法であって、hSCD源を式(I):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
G、J、LおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=(ただし、G、J、LおよびMのうち少なくとも二つは、−N=であり、且つ、GおよびJが両方とも−C(R4)=である場合は、LおよびMは、両方とも−N=であることはありえない、そしてLおよびMが両方とも−C(R4)=である場合は、GおよびJは、両方とも−N=であることはありえない)から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
R10は、水素またはC1−C3アルキルであり;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含んでなる方法。 - 哺乳類における、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の式(I):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
G、J、LおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=(ただし、G、J、LおよびMのうち少なくとも二つは、−N=であり、且つ、GおよびJが両方とも−C(R4)=である場合は、LおよびMは、両方とも−N=であることはありえない、そしてLおよびMが両方とも−C(R4)=である場合は、GおよびJは、両方とも−N=であることはありえない)から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
R10は、水素またはC1−C3アルキルであり;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを投与することを含んでなる方法。 - 哺乳類がヒトである請求項2に記載の方法。
- 疾患または異常が、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、肥満症、異脂肪血症および代謝症候群並びにこれらの任意の組み合わせから成る群より選択される請求項3に記載の方法。
- 疾患または異常が、II型糖尿病である請求項4に記載の方法。
- 疾患または異常が、肥満症である請求項4に記載の方法。
- 疾患または異常が、代謝症候群である請求項4に記載の方法。
- 疾患または異常が、脂肪肝である請求項4に記載の方法。
- 疾患または異常が、非アルコール性脂肪性肝炎である請求項4に記載の方法。
- 式(II):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
JおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
R10は、水素またはC1−C3アルキルであり;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグ。 - xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2N(R1)−、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R1)−または−C(R10)H−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項10に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、1であり;
それぞれのR4は、水素であり;そして、
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、水素である、
請求項12に記載の化合物。 - R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、アリールであり;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、
請求項13に記載の化合物。 - R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリルアルキルまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルである;そして、
R3は、所望により、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキルおよびC1−C6トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、
請求項14に記載の化合物。 - R2が、所望により、ハロまたはC1−C6トリハロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、C7−C12アラルキルである、請求項15に記載の化合物。
- 下記:
(1)5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド;
(2)5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;および
(3)5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド、
から成る群より選択される請求項16に記載の化合物。 - R2が、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキルまたはC2−C12ヒドロキシアルケニルである、請求項15に記載の化合物。
- 具体的に、5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボン酸ヘキシルアミドである請求項18に記載の化合物。
- xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−C(O)N(R1)−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)N(R1)−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−O−、−N(R1)−または−S(O)t−(ここで、tは0、1または2である)であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)S(O)2−または−S(O)2N(R1)−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−C(O)−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、独立して、1、2または3であり;
Wは、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−であり;
JおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
R1は、水素またはC1−C12アルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - xおよびyは、それぞれ、1であり;
それぞれのR4は、水素であり;そして、
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、水素である、
請求項20、請求項21、請求項22、請求項23、請求項24および請求項25のいずれか一つに記載の化合物。 - 哺乳類における、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の請求項10に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 薬学的に許容される賦形剤と治療的に有効な量の請求項10に記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 式(III):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−または−OC(O)N(R1)−であり;
GおよびMは、それぞれ、−C(R4)=であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、オキソ基を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグ。 - Wが、−N(R1)C(O)−である請求項29に記載の化合物。
- xおよびyは、それぞれ、1であり;
R1は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、水素であり;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、水素であり;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、
請求項30に記載の化合物。 - R2は、所望により、−OR12によって置換される、C2−C12アルケニルまたはC1−C12アルキルから独立して選択される;
R3は、所望により、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキルおよびC1−C6トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり;そして、
R12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである、
請求項31に記載の化合物。 - 下記:
(1)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
(2)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(2−フェノキシ−エチル)−アミド;および
(3)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸ペンチルアミド、
から成る群より選択される請求項32に記載の化合物。 - R2は、所望により、ハロ、C1−C6アルキルおよびC1−C6トリハロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、C7−C12アラルキルであり;そして、
R3は、所望により、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキルおよびC1−C6トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、
請求項31に記載の化合物。 - 下記:
(1)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸フェネチル−アミド;
(2)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;
(3)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
(4)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド;および
(5)4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミド、
から成る群より選択される請求項34に記載の化合物。 - 哺乳類における、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の請求項29に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 薬学的に許容される賦形剤と治療的に有効な量の請求項29に記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 式(IV):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−または−OC(O)N(R1)−であり;
GおよびLは、それぞれ、−C(R4)=であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、オキソ基を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグ。 - Wが、−N(R1)C(O)−である請求項38に記載の化合物。
- xおよびyは、それぞれ、1であり;
R1は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニル(但し、R3は、所望により置換されたチエニルで置換されるフェニルではない)であり;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、水素であり;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、
請求項39に記載の化合物。 - R2は、独立して、C2−C12アルケニルまたはC1−C12アルキルから選択される;
R3は、所望により、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキルおよびC1−C6トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり;そして、
R12は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである、
請求項40に記載の化合物。 - 下記:
(1)4−トリフルオロメチル−2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;および
(2)2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド、
から成る群より選択される請求項41に記載の化合物。 - R2は、所望により、ハロ、C1−C6アルキルおよびC1−C6トリハロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、C7−C12アラルキルであり;そして、
R3は、所望により、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキルおよびC1−C6トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、
請求項40に記載の化合物。 - 哺乳類における、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の請求項38に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 薬学的に許容される賦形剤と治療的に有効な量の請求項38に記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 式(Ia):
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Wは、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)2−、−S(O)2−N(R1)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)2−または−S(O)2N(R1)−であり;
G、J、LおよびMは、それぞれ、独立して、−N=または−C(R4)=(ただし、G、J、LおよびMのうち少なくとも二つは、−N=であり、且つ、GおよびJが両方とも−C(R4)=である場合は、LおよびMは、両方とも−N=であることはありえない、そしてLおよびMが両方とも−C(R4)=である場合は、GおよびJは、両方とも−N=であることはありえない)から選択される;
それぞれのR1は、独立して、水素、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキルおよびC7−C19アラルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
または、R3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい;
それぞれのR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5およびR5aは一緒になって、またはR6およびR6aは一緒になって、またはR7およびR7aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になって、オキソ基であり(但し、Vが−C(O)−である場合は、R6およびR6aは一緒になって、またはR8およびR8aは一緒になってオキソ基を形成しない)、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;
または、R5、R5a、R6、およびR6aの一つは、R7、R7a、R8およびR8aの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルから選択される;そして、
それぞれのR9は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグ。 - Wが−N(R1)C(O)N(R1)−であり、Vが−C(O)−である請求項46に記載の化合物。
- xおよびyは、それぞれ、1であり;
それぞれのR1は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから成る群より選択される;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
それぞれのR4は、水素であり;そして、
それぞれのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、水素である、
請求項47に記載の化合物。 - R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリルアルキルおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される;
R3は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R12)2、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり;そして、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、
請求項48に記載の化合物。 - 哺乳類における、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の請求項46に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 薬学的に許容される賦形剤と治療的に有効な量の請求項46に記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
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