ES2963111T3 - Derivados de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) para el tratamiento de infecciones E.G - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente aceptables, un uso farmacéutico de los mismos y un método para prepararlos. Según la presente invención, los nuevos compuestos, sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad inhibidora de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) y son eficaces para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con HDAC6, que comprenden enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades de los ojos y de sus anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) para el tratamiento de infecciones E.G
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol que tienen una actividad inhibidora de histona desacetilasa 6 (HDAC6), isómeros ópticos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dichos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades, y un método para preparar los mismos.
Técnica antecedente
En las células, una modificación postraduccional tal como la acetilación sirve como un módulo regulador muy importante en el centro de los procesos biológicos y también está estrictamente controlada por una serie de enzimas. Como proteína central que constituye la cromatina, la histona funciona como un eje alrededor del cual se enrolla el ADN y, por lo tanto, ayuda a la condensación delADN. También, el equilibrio entre la acetilación y la desacetilación de histonas desempeña una función muy importante en la expresión genética.
Como una enzima para eliminar un grupo acetilo del residuo de lisina de la proteína histona, que constituye la cromatina, se sabe que las histonas desacetilasas (HDAC) están asociadas con el silenciamiento de genes e inducen una detención del ciclo celular, inhibición angiogénica, inmunorregulación, apoptosis, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). También, se informa que la inhibición de las funciones de la enzima HDAC induce a las células cancerosas a cometer apoptosis por sí mismas al reducir la actividad de los factores relacionados con la supervivencia de las células cancerosas y activar los factores relacionados con la muerte de las células cancerosas in vivo (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
Para los humanos, se conocen 18 HDAC y se clasifican en cuatro clases de acuerdo con su homología con las HDAC de levadura. En ese momento, once HDA<c>que utilizan zinc como cofactor se pueden dividir en tres clases: Clase I (HDAC1,2, 3, 8), Clase II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) y Clase IV (HDAC11). Además, siete HDAC de la Clase III (SIRT 1-7) utilizan NAD+ como cofactor en lugar de zinc (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Varios inhibidores de HDAC se encuentran ahora en un estadio de desarrollo clínico o preclínico, pero sólo los inhibidores de HDAC no selectivos se conocen como agentes anticancerígenos. Vorinostat (SAHA) y romidepsina (FK228) han obtenido la aprobación como agentes terapéuticos para el linfoma cutáneo de células T, mientras que panobinostat (LBH-589) ha obtenido la aprobación como un agente terapéutico para el mieloma múltiple. Sin embargo, se sabe que los inhibidores de HDAC no selectivos generalmente provocan efectos secundarios tales como fatiga, náuseas y similares en dosis altas (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Se informa que dichos efectos secundarios son causados por la inhibición de las HDAC de clase I. Debido a dichos efectos secundarios, etc., los inhibidores de HDAC no selectivos han estado sujetos a restricciones en el desarrollo de fármacos en otros campos además de los agentes anticancerígenos (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
Mientras tanto, se informa que la inhibición selectiva de las HDAC de Clase II no mostraría toxicidad, lo que ha ocurrido en la inhibición de las HDAC de Clase I. En caso de desarrollar inhibidores selectivos de HDAC, es probable que se resuelvan los efectos secundarios tales como la toxicidad, etc., causados por la inhibición no selectiva de las HDAC. De acuerdo con lo anterior, subsiste la posibilidad de que los inhibidores de HDAC selectivos se puedan desarrollar como un agente terapéutico eficaz para diversas enfermedades (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Se sabe que la HDAC6, una de las HDAC de clase IIb, está presente principalmente en el citoplasma y contiene una proteína tubulina, por lo que participa en la desacetilación de una serie de sustratos diferentes histona (HSP90, cortactina, etc.) (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). La HDAC6 tiene dos dominios catalíticos, en los que un dominio de dedo de zinc del terminal C se puede unir a una proteína ubiquitinada. Se sabe que la HDAC6 tiene una serie de proteínas diferentes de histonas como sustrato y, por lo tanto, desempeña una función importante en diversas enfermedades tales como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurológicas, trastornos neurodegenerativos y similares (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Una característica estructural que tienen en común varios inhibidores de HDAC consiste en un grupo protector, un ligador y un grupo de unión a zinc (ZBG), como se muestra en la siguiente estructura de vorinostat. Muchos investigadores han realizado un estudio sobre la actividad inhibidora y la selectividad con respecto a las enzimas mediante una modificación estructural del grupo protector y del ligador. De esos grupos, se sabe que el grupo de unión al zinc desempeña una función más importante en la actividad inhibidora y la selectividad de la enzima (Wiest et al., J. Org. Chem. 201378: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
La mayor parte de dicho grupo de unión a zinc consiste en ácido hidroxámico o benzamida, de los cuales los derivados del ácido hidroxámico muestran un fuerte efecto inhibidor de HDAC, pero tienen el problema de una baja biodisponibilidad y una actividad fuera del objetivo grave. La benzamida contiene anilina y, por lo tanto, tiene el problema de que puede producir metabolitos tóxicos in vivo (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicación en línea).
El documento WO 2017/222951 A1 describe 5-trifluorometil oxadiazoles sustituidos con 3-arilo y heteroarilo como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6).
El documento EP 3327019 A1 describe un compuesto heterocíclico que tiene una acción inhibidora de HDAC y su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias, enfermedad de injerto contra huésped, cánceres, enfermedades del sistema nervioso central que incluyen enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y similares, y un medicamento que comprende el compuesto.
El documento WO 2013/080120 A1 describe derivados de trifluorometil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.
El documento US8981084 B2 describe inhibidores de HDAC de oxadiazol.
El documento US8901156 B2 describe compuestos que inhiben las enzimas de histona desacetilasa (HDAC), la preparación de estos compuestos, el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones mejoradas mediante la inhibición de la actividad de HDAC y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Baijika, P et al.: “Synthesis and biological activities of 1, 3, 4-oxadiazole derivatives: a review of literature”, Int. J. Adv. Res., vol. 6, no. 1, January 2018, pages 1114-1122, describe varios métodos para la síntesis de derivados del núcleo de 1, 3, 4-oxadiazol y la evaluación de diversas actividades biológicas.
El documento WO 2017/222952 A1 describe 5-trifluorometil oxadiazoles sustituidos con 3-heteroarilo como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6).
El documento WO 2017/065473 A1 describe compuestos derivados de oxadiazol amina como inhibidores de la histona desacetilasa 6, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
De acuerdo con lo anterior, a diferencia de los inhibidores no selectivos que tienen efectos secundarios, subsiste la necesidad de desarrollar un inhibidor selectivo de HDAC6, que tenga un grupo de unión al zinc con biodisponibilidad mejorada, sin causar efectos secundarios para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurológicas, trastornos neurodegenerativos y similares.
[Divulgación de la invención]
[Problema técnico]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol que tiene una actividad inhibidora selectiva de HDAC6, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol que tiene una actividad inhibidora selectiva de HDAC6, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de HDAC6, que contienen compuestos derivados de 1,3,4 oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un componente efectivo.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en la preparación de un fármaco para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la actividad de HDAC6.
Más aún todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos para uso en un método para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de HDAC6, que incluyen una etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Solución al problema
Los presentes inventores han encontrado compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol novedosos que tienen una actividad inhibidora de una histona desacetilasa 6 (HDAC6) y se han utilizado para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de HDAC6, completando de esta manera la presente invención.
Se proporcionan en el presente documento compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la siguiente fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que,
X, Y y Z son cada uno independientemente CR3 o N;
L es -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- se puede sustituir con arilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo o -NR4R5, en el que al menos un H de arilo o heteroarilo se puede sustituir con - alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -haloalquilo C1-C6, -aminoalquilo C1-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, halo, nitro, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-Rs o -S(=O)2-Rg;
R2 es -CF2H o -CF3;
R3 es hidrógeno, halo o -alquilo C1-C6;
R4 a R7 son cada uno independientemente H o -alquilo C1-C6; y
R8 y R9 son cada uno independientemente H, OH o -alquilo C1-C6.
También se proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 enfermedades, que comprende los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un ingrediente activo, en la que las enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 son al menos una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades oculares y de los anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica.
También se proporcionan compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6, en los que las enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 son al menos una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades oculares y de los anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica.
Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol
De acuerdo con dichos objetivos, la presente invención proporciona compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la siguiente fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que,
X, Y y Z son cada uno independientemente CR3 o N;
L es -(alquileno C-i-Ca)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-Ca)-, -(alquenileno C2-Ca)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- se puede sustituir con arilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo o -NR4R5, en el que al menos un H de arilo o heteroarilo se puede sustituir con - alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -haloalquilo C1-C6, -aminoalquilo C1-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, halo, nitro, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-Rs o -S(=O)2-Rg;
R2 es -CF2H o -CF3;
R3 es hidrógeno, halo o -alquilo C1-C6;
R4 a R7 son cada uno independientemente H o -alquilo C1-C6; y
R8 y R9 son cada uno independientemente H, OH o -alquilo C1-C6.
De acuerdo con un aspecto de realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmula I anterior, en el que:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR3 o N;
L es -(alquileno C1-Ca)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-Ca)-, -(alquenileno C2-Ca)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- se puede sustituir con arilo;
R1 es hidrógeno, -alquilo C1-Ca, -alquenilo C2-Ca, heterocicloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo o -NR4R5, en el que al menos un H de arilo o heteroarilo se puede sustituir con -alquilo C1-Ca, -alcoxi C1-Ca, halo, nitro, -CF3 o -S(=O)2-R9; R2 es -CF2H o -CF3;
R3 es hidrógeno o halo;
R4 a R5 son cada uno independientemente -alquilo Ci-C6; y
R9 es cada uno independientemente -alquilo C1-C6.
También, de acuerdo con un aspecto de realización específico de la presente invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmula I anterior, en el que:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR3;
L es -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- se puede sustituir con arilo;
R1 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6,
bencilo, fenilo, naftilo,
o -NR4R5, en el que al menos un H de fenilo, naftilo,
se puede sustituir con - alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, halo, nitro, -CF3 o -S(=O)2-R9;
R2 es -CF2H o -CF3;
R3 es hidrógeno;
R4 a R5 son cada uno independientemente -alquilo Ci-C4; y
R9 es cada uno independientemente -alquilo C1-C4.
De acuerdo con un aspecto de realización más específico de la presente invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmula I anterior, en la que:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR3;
L es -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-( alquileno Ci-C2)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(<c>=<o>)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)- y - O(C=O)-(alquileno C1-C2)- se puede sustituir con arilo;
R1 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6,
fenilo, naftilo,
en el que al menos un H de fenilo, naftilo,
se puede sustituir con -alcoxi C1-C6, halo, nitro o -CF3;
R2 es -CF2H; y
R3 es hidrógeno.
De acuerdo con un aspecto de realización más específico de la presente invención, una fórmula estructural de los compuestos representados por la fórmula I de la presente invención es la misma que se representa en la siguiente Tabla 1.
[Tabla 1]
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�� En la presente invención, los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en los compuestos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 y 58, y más preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en los compuestos 1, 2, 5, 14, 15, 28 y 56.
Los compuestos representados por la fórmula I de la presente invención pueden incluir al menos un carbono asimétrico y, por tanto, pueden estar presentes como racemato, mezcla racémica, enantiómero único, mezcla de diastereómeros y respectivos diastereómeros de los mismos. Como dichos isómeros ópticos, los compuestos representados por la fórmula I se pueden separar al dividir ellos mismos de acuerdo con la técnica relacionada, por ejemplo, con la ayuda de una cromatografía en columna, HPLC o similar. Asimismo, los respectivos estereoisómeros de los compuestos representados por la fórmula I pueden sintetizarse estereoespecíficamente con una serie conocida de materiales de partida y/o reactivos ópticamente puros.
En la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables significan las sales utilizadas convencionalmente en una industria farmacéutica, por ejemplo, sales de iones inorgánicos preparadas a partir de calcio, potasio, sodio, magnesio y similares; sales de ácidos inorgánicos preparadas a partir de ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yódico, ácido perclórico, ácido tartárico, ácido sulfúrico y similares; sales de ácidos orgánicos preparadas a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido yodhídrico, etc.; sales de ácido sulfónico preparadas a partir de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares; sales de aminoácidos preparadas a partir de glicina, arginina, lisina, etc.; sales de amina preparadas a partir de trimetilamina, trietilamina, amoniaco, piridina, picolina, etc.; y similares, pero los tipos de sales a que se refiere la presente invención no se limitan a las sales enumeradas. En la presente invención, las sales preferibles incluyen ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido brómico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
En el presente documento, un grupo “sustituido” es uno en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con al menos un grupo que no es un átomo de hidrógeno, pero se requiere que se cumplan los requisitos de valencia del mismo y que se genere un compuesto químicamente estable del mismo a partir de la sustitución. En las presentes especificaciones, se interpretará que todos los sustituyentes se pueden sustituir o no sustituidos, a menos que se describan explícitamente como “no sustituidos” en el presente documento. Cada sustituyente de Ri y R2 de los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol de acuerdo con la presente invención se pueden sustituir nuevamente con al menos uno de los sustituyentes definidos anteriormente.
El término “alquilo” generalmente significa grupos de hidrocarburo saturados lineales y ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono). Los ejemplos de un grupo alquilo comprenden, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares. El alquilo se puede adherir a un grupo original o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia. Asimismo, el grupo alquilo o alquenilo puede comprender al menos un sustituyente distinto de hidrógeno, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia.
El “cicloalquilo” se refiere a anillos hidrocarbonados monocíclicos y policíclicos saturados que generalmente tienen el número especificado de átomos de carbono con un anillo (es decir, cicloalquilo C3-10 se refiere a un ciclo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10). átomos de carbono como miembro del anillo). El “heterocicloalquilo” se refiere a heteroanillos monocíclicos y policíclicos que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterocicloalquilo comprenden, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y similares. El cicloalquilo y el heterocicloalquilo se pueden adherir a un grupo original o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que sus adhesiones violen los requisitos de valencia. Asimismo, el cicloalquilo y el heterocicloalquilo pueden comprender al menos un sustituyente distinto de hidrógeno, a menos que sus adhesiones violen los requisitos de valencia.
El “arilo” se refiere a grupos aromáticos monovalentes que incluyen grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o policíclicos. El arilo incluye además anillos policíclicos fusionados con un anillo aromático y cicloalquilo, tales como tetrahidronaftalenilo o dihidroindenilo. El “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos heteroaromáticos monovalentes en los que uno o más de los grupos aromáticos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo incluye anillos policíclicos fusionados con arilo y heterocicloalquilo o fusionados con un grupo cíclico heteroaromático y cicloalquilo.
Ejemplos de un grupo arilo monocíclico y un grupo heteroarilo comprenden, sin limitación, fenilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, naftilo, etc. Ejemplos de un grupo arilo policíclico y un grupo heteroarilo comprenden, sin limitación, isoquinolinilo, naftilo, bifenilo, antracenilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, furinilo, indolizinilo. etc. Ejemplos más específicos de grupo arilo y heteroarilo comprenden fenilo, naftilo,
etc. El grupo arilo anteriory el grupo heteroarilo pueden estar adheridos a un grupo original o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que sus adhesiones violen los requisitos de valencia. Asimismo, el grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden comprender al menos un sustituyente distinto de hidrógeno, a menos que sus sustituciones violen los requisitos de valencia. El sustituyente distinto de hidrógeno del grupo arilo y el grupo heteroarilo también se puede sustituir con un sustituyente distinto de hidrógeno adicional.
El -C(O)R’ es un grupo carbonilo. En las presentes especificaciones, el (O) significa que el oxígeno se liga a un átomo como el carbono o el azufre por medio de un doble enlace. En el presente documento, R’ es un sustituyente distinto de hidrógeno tal como alquilo inferior, alcoxi inferior, etc. Los ejemplos del grupo carbonilo comprenden, sin limitación, 2-metoxioxoetilo, 3-metoxioxopropilo, etc. El carbonilo se puede adherir a un grupo original o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia. Asimismo, el grupo carbonilo puede comprender al menos un sustituyente distinto de hidrógeno, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia. El “alcoxi” se refiere a alquil-O-, en el que el alquilo se definió anteriormente. Los ejemplos del grupo alcoxi comprenden, sin limitación, metoxi, etoxi, etc. El alcoxi se puede adherir a un grupo original o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia. Asimismo, el grupo alcoxi puede comprender al menos un sustituyente distinto de hidrógeno, a menos que su adhesión viole los requisitos de valencia. El “alquileno” es un grupo funcional divalente de “alcano” como radical alifático saturado.
El “alquenileno” es un grupo funcional divalente de “alqueno” como hidrocarburo insaturado que incluye un doble enlace entre dos átomos de carbono.
También, los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol de la Fórmula 1 anterior pueden comprender un racemato de los mismos o un compuesto de una forma isomérica.
Método para preparar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol.
La presente invención proporciona un método para preparar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente invención, un método preferible para preparar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es el que se muestra en las siguientes fórmulas de reacción 1 a 5, e incluso un método de preparación modificado a un nivel evidente para aquellos expertos en la técnica también se incluye en la misma.
X, Y, Z, Ri, L, R2, R4 y R5 representados en las fórmulas de reacción 1 a 5 son los mismos que se definieron anteriormente.
La [fórmula de reacción 1] anterior es un método para preparar compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, en el que un compuesto de fórmula 1-3 se prepara mediante una reacción de sustitución entre un compuesto de fórmula 1-1 y un compuesto de fórmula 1-2, luego se somete a reacción con hidrazina para preparar un compuesto de fórmula 1-4, y luego se somete a reacción con anhídrido difluoroacético o anhídrido trifluoroacético para preparar un compuesto de fórmula 1-5 (por ejemplo, Compuesto 1).
La [fórmula de reacción 2] anterior es otro método para preparar un compuesto 1-5, que se puede preparar mediante la [fórmula de reacción 1], en la que el compuesto de fórmula 1-1, que se utiliza en la fórmula de reacción 1 , se somete a reacción con hidrazina para preparar un compuesto de fórmula 2-1, y luego se somete a reacción con anhídrido difluoroacético o anhídrido trifluoroacético para preparar un compuesto de fórmula 2-2. Después de eso, el compuesto de fórmula 1-5 se prepara por medio una reacción de sustitución entre el compuesto de fórmula 2-2 y el compuesto de fórmula 1-2.
En la presente invención, como un compuesto preparado por medio de la fórmula de reacción anterior, están los compuestos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 y similares.
La [fórmula de reacción 3] anterior es un método para sintetizar un compuesto que tiene una estructura de 1,3,4-oxadiazol con un derivado de amida incluido en el mismo, en el que un compuesto de fórmula 3-2 (por ejemplo, Compuesto 43) se prepara por medio de una reacción de sustitución entre el compuesto de fórmula 2-2 y un compuesto de fórmula 3-1, y luego se somete a una reacción de hidrólisis para preparar un compuesto de fórmula 3-3. Después de eso, un compuesto de fórmula 3-6 (por ejemplo, Compuesto 46) se prepara por medio una reacción de acoplamiento de amida con un compuesto de fórmula 3-5.
La [fórmula de reacción 4] anterior es un método para preparar un compuesto que tiene una estructura de 1,3,4-oxadiazol con un derivado de amida incluido en el mismo, en el que un compuesto de fórmula 4-3 se prepara por medio de una reacción de acilación entre un compuesto de fórmula 4-1 y un compuesto de fórmula 4-2, después de lo cual se prepara un compuesto de fórmula 4-4 por medio de formaldehído. Después de eso, se prepara un compuesto de fórmula 4-5 a través de una reacción de bromación, después de lo cual se prepara un compuesto de fórmula 4-6 a través de una reacción de sustitución con el compuesto de fórmula 2-2. Un compuesto de fórmula 4-7 se prepara a través de una reacción de hidrogenación con el compuesto de fórmula 4-6, después de lo cual se prepara un compuesto de fórmula 4-8 (por ejemplo, compuestos 44 y 45) se prepara a través de un acoplamiento de amida con un compuesto de fórmula 3-5.
[Fórmula de Reacción 5]
La [fórmula de reacción 5] anterior es un método para preparar un compuesto que tiene una estructura de 1,3,4-oxadiazol con un derivado de urea incluido en el mismo, en el que un compuesto de fórmula 5-2 se prepara por medio de una reacción de bromación con un compuesto de fórmula 5-1, después de lo cual se prepara un compuesto de fórmula 5-3 a través de una reacción de sustitución con el compuesto de fórmula 2-2. Se elimina un grupo protector de amina (PG) del compuesto de fórmula 5-3 para preparar un compuesto de fórmula 5-4, después de lo cual se elimina un compuesto de fórmula 5-5 (por ejemplo, compuestos 57 y 58) se prepara por medio de una reacción de acoplamiento de amida con el compuesto de fórmula 3-5.
Uso farmacéutico de compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol.
La presente invención proporciona un uso farmacéutico de compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la siguiente fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con un aspecto de realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6, que contiene compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la siguiente fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como un componente eficaz:
La fórmula I anterior es la misma que la definida anteriormente.
La composición farmacéutica de la presente invención inhibe selectivamente la histona desacetilasa 6, mostrando de esta manera un efecto notable en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6.
En la presente invención, las enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 incluyen al menos una seleccionada de enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades oculares y de los anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las mismas que se describen en las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula I de la presente invención.
Para su administración, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además al menos un portador farmacéuticamente aceptable, además de los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como portador farmacéuticamente aceptable, se puede utilizar lo siguiente: solución salina, agua esterilizada, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y una mezcla de al menos un componente de los mismos, y también se puede utilizar con la adición de otros aditivos convencionales tales como antioxidante, solución tampón, agente bacteriostático, etc., si es necesario. También, dicha composición farmacéutica se puede formular en una forma de dosificación inyectable tal como solución acuosa, suspensión, emulsión, etc., píldora, cápsula, gránulo o comprimido con una adición suplementaria de diluyente, agente dispersante, tensioactivo, aglutinante y lubricante. Por tanto, la composición de la presente invención puede ser un parche, medicamento líquido, píldora, cápsula, gránulo, comprimido, supositorio, etc. Dichas preparaciones se pueden preparar por medio de un método convencional utilizado para formulación en el campo o un método divulgado en Remington's Pharmaceutical Science (última edición), Merck Publishing Company, Easton PA, y dicha composición se puede formular en varias preparaciones de acuerdo con cada enfermedad o componente.
La composición de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, aplicarse por vía intravenosa, hipodérmica, intraperitoneal o local) de acuerdo con un método previsto, y una dosificación de la misma tiene varios rangos dependiendo del peso, edad, género, estado de salud, dieta, tiempo de administración, método de administración, tasa de excreción, gravedad de una enfermedad del paciente y similares. Una dosificación diaria de los compuestos representados por la fórmula I de la presente invención es de aproximadamente 1 a 1000 mg/kg, preferiblemente de 5 a 100 mg/kg, y se puede administrar una vez al día o dividirse en varias veces al día.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además al menos un componente eficaz, que muestra el mismo o similar efecto medicinal, además de los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona compuestos para uso en un método para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6, que incluye una etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se utiliza en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de los compuestos representados por la fórmula I anterior, que es eficaz para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6.
También, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para inhibir selectivamente HDAC6 al administrar los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en mamíferos, que incluyen humanos.
Los compuestos para uso en un método para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 de acuerdo con la presente invención abarcan no sólo tratar las enfermedades mismas antes de la expresión de sus síntomas, sino también inhibir o evitar dichos síntomas al administrar los compuestos representados por la fórmula I anterior. En el manejo de enfermedades, una dosis preventiva o terapéutica de un determinado componente activo puede variar dependiendo de la naturaleza y gravedad de las enfermedades o afecciones y de la ruta de administración del componente activo. Una dosis y una frecuencia de la misma pueden variar dependiendo de la edad, el peso y las reacciones de un paciente individual. Los expertos en la técnica pueden seleccionar fácilmente una dosis y un uso adecuados, teniendo en cuenta naturalmente dichos factores. También, los compuestos para uso en un método para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 de acuerdo con la presente invención pueden incluir además una etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional, que es útil en el tratamiento de las enfermedades, junto con los compuestos representados por la fórmula I anterior, en los que el agente activo adicional puede mostrar un efecto sinérgico o un efecto aditivo junto con los compuestos de la fórmula I anterior.
La presente invención también pretende proporcionar compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6. Los compuestos representados por la fórmula I anterior para uso en la preparación de un fármaco se pueden combinar con un adyuvante, diluyente, portador aceptable, etc., y se pueden preparar en una preparación compleja junto con otros agentes activos, teniendo de esta manera una acción sinérgica de los componentes activos.
Las cuestiones mencionadas en el uso, composición y método terapéutico de la presente invención se aplican igualmente, si no son contradictorias entre sí.
[Efectos ventajosos de la invención]
De acuerdo con la presente invención, los compuestos representados por la fórmula I anterior, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden inhibir selectivamente HDAC6, teniendo de esta manera un efecto notablemente excelente de prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6.
[Modo de la invención]
En adelante, la presente invención se describirá con más detalle a través de los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales. Sin embargo, los siguientes ejemplos, etc. se proporcionan solo con el fin de ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1: Compuesto 1, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(naftaleno-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
[Etapa 1] Síntesis de 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo (1.730 g, 11.297 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.678 g, 16.945 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-(bromometil)naftaleno (2.498 g, 11.297 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 30 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (2.800 g, 84.5 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 2] Síntesis de 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carbohidrazida
Se disolvieron en etanol 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo (0.560 g, 1.909 mmol) preparado en la etapa 1 y monohidrato de hidrazina (1.856 ml, 38.184 mmol). (10 ml) a 80 °C, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y luego se finalizó la reacción al bajar la temperatura a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se utilizó el producto obtenido sin un proceso de purificación adicional (compuesto del título, 0.560 g, 100.0 %, sólido blanco).
[Etapa 3] Síntesis del compuesto 1
Se disolvieron 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carbohidrazida (0.500 g, 1.705 mmol) preparada en el etapa 2, anhídrido 2,2-difluoroacético (0.636 ml, 5.114 mmol) e imidazol (0.348 g, 5.114 mmol) en diclorometano (10 ml) a 45 °C, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y luego se finalizó la reacción al bajar la temperatura a temperatura ambiente. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.440 g, 73.1 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.89 ~ 7.84 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.56 ~ 7.51 (m, 3H), 4.45 ~ 7.41 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 354.3 (M+ 1).
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 2, 1-bencil-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
[Etapa 1] Síntesis de 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carbohidrazida
Se disolvieron 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo (1.000 g, 6.530 mmol) y monohidrato de hidrazina (6.347 ml, 130.599 mmol) en etanol (20 ml) a 80 °C, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y luego se finalizó la reacción al bajar la temperatura a temperatura ambiente. Se filtró un sólido precipitado, luego se lavó con hexano y luego se secó para obtener el compuesto del título (1.000 g, 100.0 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 2] Síntesis de 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvieron 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbohidrazida (1.000 g, 6.530 mmol) preparada en el etapa 1, anhídrido 2,2-difluoroacético (2.435 ml, 19.590 mmol) e imidazol (1.334 g, 19.590 mmol). en diclorometano (30 ml) a 45 °C, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y luego se finalizó la reacción al bajar la temperatura a temperatura ambiente. Se filtró un sólido precipitado, luego se lavó con hexano y luego se secó para obtener el compuesto del título (1.100 g, 79.0 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 3] Síntesis del compuesto 2
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) preparada en la etapa 2 en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó (bromometil)benceno (0.084 ml, 0.704 mmol) en la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 56.2 %) en forma de sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.48 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.30 (m, 6H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H). LRMS (ES) m/z 304.3 (M+ 1).
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 3, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) en la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-feniletano-1-ona (0.140 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.090 g, 57.9 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.46 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 332.4 (M+ 1).
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 4, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó yodometano (0.044 ml, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.070 g, 65.7 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.63 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 228.3 (M+ 1).
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 5, 1-cinamil-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó (E)-(3-bromoprop-1-en-1-il)benceno (0.139 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 64.7 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.35 ~ 7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 15.8Hz, 1H),4.79 (dd, J = 6.6, 1.0Hz,2H).; LRMS (ES) m/z 330.4 (M+ 1).
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 6, 1-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(2-bromoetil)-1H-pirazol (0.123 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto deseado (0.070 g, 48.6 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.60 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.62 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J =2.2, 2.0 Hz, 1H), 4.58 ~ 4.54 (m, 2H), 4.51 ~ 4.47 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ 1).
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 7, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(naftaleno-2-il)-2-oxoetil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(naftaleno-2-il)etano-1-ona (0.175 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 44.7 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 58.61 (s, 1H), 8.05 - 6.61 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.1,0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.79 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 382.4 (M+ 1). Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 8, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3,5-dimetoxifenetil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(2-bromoetil)-3,5-dimetoxibenceno (0.173 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.050 g, 28.2 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.37 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ 1).
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto 9, 1-(2-(1,3-dioxano-2-il)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (0.137 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 52.1 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.79 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (t, J = 108.0 Hz, 1H), 4.12 ~ 4.06 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 2.10 -1.99 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ 1).
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto 10, 1-(2,5-difluorobencil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno (0.146 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 50.3 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.22 ~ 7.18 (m, 1H), 7.10 ~ 6.98 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.88 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.17 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ 1).
Ejemplo 11: Síntesis del compuesto 11, 1-(2-(dietilamino)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletano-1-amina (0.184 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 75.1%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 ~ 2.74 (m, 2H), 2.56 ~ 2.50 (m, 4H), 0.96 ~ 0.90 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 313.4 (M++ 1).
Ejemplo 12: Síntesis del compuesto 12, 1-(2-clorobencil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-2-clorobenceno (0.145 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 69.4 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.34 ~ 7.30 (m, 1H), 7.29 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ 1).
Ejemplo 13: Síntesis del compuesto 13, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,4,5-trifluorobencil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-2,4,5-trifluorobenceno (0.158 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.130 g, 77.6 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.42 (m, 1H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 ~ 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.14 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ 1).
Ejemplo 14: Síntesis del compuesto 14, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (0.133 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 66.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.48 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.32 (m, 2H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.19 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ 1).
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 15, 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)acetato de bencilo
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromoacetato de bencilo (0.161 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 59.0 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.31 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ 1).
Ejemplo 16: Síntesis del compuesto 16, benzoato de 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)etilo
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó benzoato de 2-bromoetilo (0.161 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 59.0 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.37 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 ~ 8.05 (m, 2H), 7.60 ~ 7.56 (m, 2H), 7.48 ~ 7.43 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.78 ~ 4.68 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ 1).
Ejemplo 17: Síntesis del compuesto 17, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0.133 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 66.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.61 ~ 7.59 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 ~ 7.34 (m, 1H), 7.28 ~ 7.27 (m, 1H), 7.18 ~ 7.08 (m, 2H), 7.06 (s,0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J = 7.1,2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.18 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322.3 (M+ 1).
Ejemplo 18: Síntesis del compuesto 18, 1-(2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)etano-1-ona (0.189 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 42.6 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.13 ~ 8.12 (m, 1H), 7.90 ~ 7.86 (m, 1H), 7.65 ~ 7.61 (m, 1H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ 1).
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 19, 1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(4-clorofenil)etano-1-ona (0.164 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 58.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58.02 ~ 7.97 (m, 2H), 7.54 ~ 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 366.3 (M+ 1).
Ejemplo 20: Síntesis del compuesto 20, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxoetil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etano-1-ona (0.182 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 59.9 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 392.4 (M+ 1).
Ejemplo 21: Síntesis del compuesto 21 ,4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((2.3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) metil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 6-(bromometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0.181 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.090 g, 49.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.36 (s, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ 1).
Ejemplo 22: Síntesis del compuesto 22, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etano-1-ona (0.161 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 59.0 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ 1).
Ejemplo 23: Síntesis del compuesto 23, 1-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)etano-1-ona (0.187 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 58.9 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.32 ~ 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ 1).
Ejemplo 24: Síntesis del compuesto 24, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(2,5-dimetoxifenil)-2-oxoetil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(2,5-dimetoxifenil)etano-1-ona (0.182 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.130 g, 70.8 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1,3.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 392.3 (M+ 1).
Ejemplo 25: Síntesis del compuesto 25, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(4-nitrofenil)-2-oxoetil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etano-1-ona (0.172 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 45.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.43 ~ 8.32 (m, 2H), 8.28 ~ 8.13 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.25H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 377.3 (M+ 1).
Ejemplo 26: Síntesis del compuesto 26, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(4-nitrobencil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-4-nitrobenceno (0.152 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 61.2 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.28 ~ 8.20 (m, 2H), 7.53 ~ 7.46 (m, 3H), 7.34 ~ 7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 349.3 (M+ 1).
Ejemplo 27: Síntesis del compuesto 27, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-etilbutil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 3-(bromometil)pentano (0.116 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.090 g, 64.5 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7.42 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1,2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 ~ 1.85 (m, 1H), 1.40 ~ 1.33 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H).; LRMS (ES) m/z 298.4 (M+ 1).
Ejemplo 28: Síntesis del compuesto 28, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilo )piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (0.163 g, 0.704 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.120 g, 70.4 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 364.3 (M+ 1).
Ejemplo 29: Síntesis del compuesto 29, 2-(4-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)butil)isoindolina-1,3-diona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-(4-bromobutil)isoindolin-1,3-diona (0.172 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.067 g, 34.5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.84 ~ 7.82 (m, 2H), 7.72 ~ 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 ~ 1.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415.5 (M+ 1).
Ejemplo 30: Síntesis del compuesto 30, 1-(2,4,5-trifluorobencil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-2,4,5-trifluorobenceno (0.127 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.029 g, 17.9 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.61 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.40 (m, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 6.98 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376.4 (M+ 1).
Ejemplo 31: Síntesis del compuesto 31, 1-(3-fluorobencil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (0.106 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.041 g, 27.9 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.48 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.36 ~ 7.30 (m, 2H), 7.11 ~ 7.09 (m, 1H), 7.02 ~ 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340.4 (M+ 1).
Ejemplo 32: Síntesis del compuesto 32, 1-(2-fluorobencil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0.106 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.047 g, 32.0 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 ~ 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 ~ 7.06 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340.3 (M+ 1).
Ejemplo 33: Síntesis del compuesto 33, 1-(2,5-difluorobencil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno (0.116 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.050 g, 32.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 ~ 7.26 (m, 1H), 7.21 ~ 7.17 (m, 1H), 7.09 ~ 6.87 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.1,2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 0.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ 1).
Ejemplo 34: Síntesis del compuesto 34, 1-(2-(4-dorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(4-clorofenil)etano-1-ona (0.131 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.088 g, 53.0 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 384.3 (M+ 1).
Ejemplo 35: Síntesis del compuesto 35, 1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etano-1-ona (0.156 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.084 g, 45.4 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.11 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428.3 (M++ 1).
Ejemplo 36: Síntesis del compuesto 36, 1-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °Cy se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etano-1-ona (0.115 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.118 g, 76.8 %) en una forma sólida de color marrón.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.91 (dd, J = 3.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.3 (M+ 1).
Ejemplo 37: Síntesis del compuesto 37, 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(5-clorotiofen-2-il)etano-1-ona (0.135 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.088 g, 52.2 %) en una forma sólida de color marrón.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ 1).
Ejemplo 38: Síntesis del compuesto 38, 1-(2-(benzofuran-3-il)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetano-1-ona (0.134 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y luego se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.074 g, 43.9 %) en una forma sólida de color marrón.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.4 (M+ 1).
Ejemplo 39: Síntesis del compuesto 39, benzoato de 2-(2-oxo-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-1(2H)-il)etilo
[Etapa 1] Síntesis de 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvieron 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carbohidrazida (10.000 g, 65.300 mmol), anhídrido trifluoroacético (27.670 ml, 195.899 mmol) e imidazol (13.336 g, 195.899 mmol) en diclorometano (50 ml) a 45° C, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y luego se finalizó la reacción al bajar la temperatura a temperatura ambiente. Se puso agua (20 ml) en la mezcla de reacción y se agitó, después de lo cual se filtró un sólido precipitado, luego se lavó con agua y luego se secó para obtener el compuesto del título (6.500 g, 43.1 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 2] Síntesis del compuesto 39
La 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) preparada en la etapa 1 se disolvió en N,N-dimetilformamida. (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó benzoato de 2-bromoetilo (0.149 g, 0.649 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.050 g, 30.5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.05 ~ 7.97 (m, 1H), 7.78 ~ 7.60 (m, 1H), 7.59 ~ 7.45 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.72 ~ 4.70 (m, 2H), 4.41 ~ 4.39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ 1).
Ejemplo 40: Síntesis del compuesto 40, 2-(2-oxo-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-1(2H)-il)acetato de bencilo
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromoacetato de bencilo (0.149 g, 0.649 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 67.0 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57.45 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.32 (m, 5H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ 1).
Ejemplo 41: Síntesis del compuesto 41, 1-(2-(naftaleno-2-il)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(naftaleno-2-il)etano-1-ona (0.162 g, 0.649 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.120 g, 69.5 %) en forma de sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58.61 (s, 1H), 8.08 ~ 7.85 (m, 4H), 7.70 ~ 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400.4 (M+ 1).
Ejemplo 42: Síntesis del compuesto 42, 1-(2-oxo-2-feniletil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó 2-bromo-1-feniletano-1-ona (0.129 g, 0.649 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 66.2 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.05 ~ 8.03 (m, 2H), 7.70 ~ 7.65 (m, 1H), 7.57 ~ 7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.1,0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 350.3 (M+ 1).
Ejemplo 43: Síntesis del compuesto 43, 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)acetato de tert-butilo
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (1.000 g, 4.692 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.281 g, 7.038 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 horas. Se agregó 2-bromoacetato de tert-butilo (1.007 g, 5.161 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (1.300 g, 84.7 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.42 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.62 (s, 2H), 1.51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 328.4 (M++ 1).
Ejemplo 44: Síntesis del compuesto 44, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-oxo-2-fenilpropil)piridina- 2(1H)-ona
[Etapa 1] Síntesis de 2-fenilacetato de bencilo
Se disolvieron fenilmetanol (3.000 g, 27.742 mmol), cloruro de 2-fenilacetilo (4.289 g, 27.742 mmol) y trietilamina (4.253 ml, 30.516 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 10 %), y se concentró para obtener un compuesto del título (4.400 g, 70.1 %) en forma de un aceite incoloro.
[Etapa 2] Síntesis de 3-hidroxi-2-fenilpropanoato de bencilo
El 2-fenilacetato de bencilo (5.300 g, 23.422 mmol) preparado en el etapa 1, el formaldehído (0.774 g, 25.765 mmol) y el carbonato de potasio (3.561 g, 25.765 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se vertió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 30 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (3.400 g, 56.6 %) en forma de un aceite incoloro.
[Etapa 3] Síntesis de 3-bromo-2-fenilpropanoato de bencilo
El 3-hidroxi-2-fenilpropanoato de bencilo (2.000 g, 7.803 mmol) preparado en el etapa 2, tetrabromuro de carbono (3.364 g, 10.144 mmol) y trifenilfosfina (2.661 g, 10.144 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante dos horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 10 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (2.000 g, 80.3 %) en forma de un aceite incoloro.
[Etapa 4] Síntesis de 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1 (2H)-il)-2-fenilpropanoato de bencilo
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (1.100 g, 5.161 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.310 g, 7.741 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El 3-bromo-2-fenilpropanoato de bencilo (1.977 g, 6.193 mmol) preparado en la etapa 3 se agregó a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 50 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.500 g, 21.5 %) en forma de un aceite incoloro.
[Etapa 5] Síntesis de ácido 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoico
El 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoato de bencilo (0.500 g, 1.108 mmol) preparado en el etapa 4 se disolvió en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó lentamente Pd al 10 %/C (0.05 mg) y se agitó a la misma temperatura durante 12 horas en presencia de un globo de hidrógeno adjunto al mismo. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita para eliminar un sólido de la misma, después de lo cual se eliminó el solvente del filtrado resultante bajo presión reducida, y luego se utilizó el producto obtenido sin un proceso de purificación adicional (compuesto del título, 0.400 g, 100.0 %, aceite incoloro).
[Etapa 6] Síntesis del compuesto 44
Se disolvieron ácido 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoico (0.290 g, 0.803 mmol) preparado en el etapa 5, 1,1 -dióxido de tiomorfolina (0.163 g, 1.204 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0.217 g, 1.605 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HCl, 0.308 g, 1.605 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.559 ml, 3.211 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 70 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.200 g, 52.1 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.42 ~ 7.37 (m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.67 ~ 4.64 (m, 1H), 4.56 ~ 4.47 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.80 (m, 1H), 3.70 ~ 3.61 (m, 2H), 2.96 ~ 2.87 (m, 2H), 2.64 ~ 2.59 (m, 1H), 2.01 ~ 1.93 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ 1).
Ejemplo 45: Síntesis del compuesto 45, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-morfolino-3-oxo-2-fenilpropil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvieron ácido 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoico (0.290 g, 0.803 mmol), morfolina (0.104 ml, 1.204 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0.217 g, 1.605 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HCl, 0.308 g, 1.605 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.559 ml, 3.211 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 70 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.080 g, 23.2 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.47 (dd, J = 7.1,0.5 Hz, 1H), 7.39 ~ 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.70 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 ~ 4.48 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.80 ~ 3.75 (m, 1H), 3.62 ~ 3.61 (m, 1H), 3.54 ~ 3.42 (m, 3H), 3.40 ~ 3.30 (m, 1H), 3.22 ~ 3.20 (m, 1H), 3.06 ~ 3.03 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 431.4 (M++ 1).
Ejemplo 46: Síntesis del compuesto 46, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)piridin-2(1H)-ona
[Etapa 1] Síntesis de ácido 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)acético
Se disolvieron 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1 (2H)-il)acetato de tert-butilo (1.300 g, 3.972 mmol) y ácido trifluoroacético (6.083 ml, 79.440 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se utilizó el producto obtenido sin un proceso de purificación adicional (compuesto del título, 1.000 g, 92.8 %, aceite incoloro).
[Etapa 2] Síntesis del compuesto 46
Se disolvieron el ácido 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)acético (0.160 g, 0.590 mmol) preparado en la etapa 1, morfolina (0.077 ml, 0.885 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0.159 g, 1.180 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HCl, 0.226 g, 1.180 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.411 ml, 2.360 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 70 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.100 g, 49.8 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.51 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1,2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.80 (s, 2H), 3.78 ~ 3.70 (m, 4H), 3.66 ~ 3.62 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ 1).
Ejemplo 47: Síntesis del compuesto 47, 1-(2-metilalil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 3-bromo-2-metilprop-1-en (0.076 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.071 g, 57.5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1,2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.76 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 286.3 (M+ 1).
Ejemplo 48: Síntesis del compuesto 48, 1-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-bromo-3-metilbut-2-en (0.084 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.090 g, 69.5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.49 (dd, J = 7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 ~ 5.28 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300.3 (M+ 1).
Ejemplo 49: Síntesis del compuesto 49, 1-etil-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.433 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml), después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.026 g, 0.649 mmol) a la solución resultante a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó bromoetano (0.061 g, 0.562 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etilo = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.022 g, 19.6 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260.2 (M+ 1).
Ejemplo 50: Síntesis del compuesto 50, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etano-1-ona (0.125 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.110 g, 69.5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.93 (dd, J = 3.8, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ 1).
Ejemplo 51: Síntesis del compuesto 51, 1-(2-(benzofuran-3-il)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetano-1-ona (0.146 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.085 g, 48.8 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 58.55 (s, 1H), 8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.4 (M++ 1).
Ejemplo 52: Síntesis del compuesto 52, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-metilalil)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 3-bromo-2-metilprop-1-en (0.061 ml, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.067 g, 53.4 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268.4 (M+ 1).
Ejemplo 53: Síntesis del compuesto 53, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-bromo-3-metilbutano (0.073 ml, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.035 g, 26.3 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.67 ~ 1.63 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284.4(M+ 1).
Ejemplo 54: Síntesis del compuesto 54, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-metilbut-2-en-1-il)piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1-bromo-3-metilbut-2-en (0.091 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.026 g, 19.7 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 ~ 5.18 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282.4 (M++ 1).
Ejemplo 55: Síntesis del compuesto 55, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó bromoetano (0.066 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.011 g, 9.7 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 242.3 (M+ 1).
Ejemplo 56: Síntesis del compuesto 56, 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvió 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.469 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó sodio hidrogenado (60.00 %, 0.028 g, 0.704 mmol) a la solución resultante y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó 2-bromo-1-(5-clorotiofen-2-il)etano-1-ona (0.146 g, 0.610 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se vertió agua en el concentrado resultante y se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 100 %), y se concentró para obtener el compuesto del título (0.035 g, 20.1 %) en forma de sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.3 (M+ 1).
Ejemplo 57: Síntesis del compuesto 57, (R)-N-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-1-feniletil)morfolina-4-carboxamida
[Etapa 1] Síntesis de (R)-(2-bromo-1-feniletil)carbamato de tert-butilo
Se disolvieron (R)-(2-hidroxi-1-feniletil)carbamato de tert-butilo (1.000 g, 4.214 mmol), tetrabromuro de carbono (2.096 g, 6.321 mmol) y trifenilfosfina (1.658 g, 6.321 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 °C, después de lo cual la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en la mezcla de reacción y se realizó una extracción con diclorometano. Se lavó una capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etilo/hexano = 0 a 5 %), y se concentró para obtener un compuesto del título (0.620 g, 49.0 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 2] Síntesis de (R)-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1 (2H)-il)-1-feniletil)carbamato de tert-butilo
Se disolvieron 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.484 g, 2.272 mmol) y sodio hidrogenado (60.00 %, 0.091 g, 2.272 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó el (R)-(2-bromo-1-feniletil)carbamato de tert-butilo (0.620 g, 2.065 mmol) preparado en el etapa 1 en la solución resultante y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, después de lo cual se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etilo/hexano = 50 a 100 %, solución acuosa de metanol/diclorometano = 5 %), y se concentró para obtener un compuesto del título (0.170 g, 19.0 %) en forma de un sólido blanco.
[Etapa 3] Síntesis de (R)-1-(2-amino-2-feniletil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
Se disolvieron (R)-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1 (2H)-il)-1-feniletil)carbamato de tertbutilo (0.170 g, 0.393 mmol) preparado en la etapa 2 y ácido trifluoroacético (0.301 ml, 3.931 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente, después de lo cual la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante cinco horas. Se vertió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en la mezcla de reacción, después de lo cual se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se utilizó un compuesto del título sin un proceso de purificación adicional (0.095 g, 72.7 %, sólido amarillo claro).
[Etapa 4] Síntesis del compuesto 57
Se disolvieron (R)-1-(2-amino-2-feniletil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.050 g, 0.150 mmol) preparado en el etapa 3 y N,N-diisopropiletilamina (0.131 ml, 0.752 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó trifosgeno (0.036 g, 0.120 mmol) a la solución resultante. y se agitó a la misma temperatura. Se agregó morfolina (0.016 ml, 0.181 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. Se vertió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en la mezcla de reacción, después de lo cual se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etilo/hexano = 60 a 100 %), y se concentró para obtener un producto, después de lo cual el producto resultante se purificó nuevamente a través de cromatografía (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 a 2.5 %), y se concentró para obtener un compuesto del título (0.033 g, 49.2 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.39 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 13.8, 3.2 Hz), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446.5 (M+ 1).
Ejemplo 58: Síntesis del compuesto 58, (R)-N-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-1 -feniletil)tiomorfolina-4-carboxamida 1,1 -dióxido
Se disolvieron (R)-1-(2-amino-2-feniletil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0.045 g, 0.135 mmol) preparada en la etapa 3 para la síntesis del Compuesto 57, y N,N-diisopropiletilamina (0.118 ml, 0.677 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C, después de lo cual se agregó disolvió trifosgeno (0.032 g, 0.108 mmol) en la solución resultante y se agitó a la misma temperatura. Se agregó 1,1-dióxido de tiomorfolina (0.022 g, 0.162 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. Se vertió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en la mezcla de reacción, después de lo cual se realizó una extracción con diclorometano, luego se filtró a través de un filtro de plástico para eliminar un residuo sólido y una capa de solución acuosa del mismo, y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó un concentrado a través de cromatografía en columna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etilo/hexano = 60 a 100 %), y se concentró para obtener un producto, después de lo cual el producto resultante se purificó nuevamente mediante cromatografía (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano = 0 a 2.5 %), y se concentró para obtener un compuesto del título (0.025 g, 37.4 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57.51 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J = 13.8, 3.4 Hz), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ 1).
Protocolo para medir y analizar la actividad de los compuestos inventivos.
<Ejemplo 1>Identificación de la inhibición de la actividad de la enzima HDAC(in vitro)
Un inhibidor selectivo de HDAC6 es importante para la selectividad de la inhibición de HDAC 1, que es una causa de efectos secundarios. Para identificar esto, se investigaron de acuerdo con lo anterior la selectividad de la enzima HDAC1/6 y la selectividad celular (HDAC1: acetilación de histona/acetilación de HDAC6: tubulina).
1. Método experimental
Se midió la capacidad inhibidora de la enzima HDAC de un material de prueba mediante el Kit de Ensayo de Descubrimiento de Fármacos Fluorimétrico de HDAC1 (Enzolifesciences: BML-AK511) y HDAC6 humano recombinante (Calbiochem: 382180). Para un ensayo de HDAC1, las muestras se trataron a una concentración de 100, 1000 y 10000 nM. Para un ensayo de HDAC6, las muestras se trataron a una concentración de 0.1, 1, 10, 100 y 1000 nM. Después de dicho tratamiento de la muestra, se continuó la reacción a 37 °C durante 60 minutos, luego se trató con un revelador y luego se sometió a reacción a 37 °C durante 30 minutos, después de lo cual se midió la intensidad de la fluorescencia (Ex 390, Em 460) por medio de FlexStation3 (Molecular device).
2. Resultados experimentales
Los resultados de los mismos fueron como se muestran en la siguiente tabla 2.
Como se muestra en los resultados de la búsqueda de la inhibición de la actividad de la enzima HDAC en la Tabla 2, los derivados de 1,3,4-oxadiazol de la presente invención mostraron una excelente selectividad de la enzima HDAC1/6.
T l 21
Como se describe en la Tabla 2 anterior, se identificó a partir de los resultados de las pruebas de inhibición de la actividad de HDAC1 y HDAC6 que los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol de la invención, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran no sólo una excelente HDAC6 actividad inhibidora, sino también una excelente actividad inhibidora selectiva de HDAC6 a HDAC1.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la siguiente fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    en la que, X, Y y Z son cada uno independientemente CR3 o N; L es -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- se puede sustituir con arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo o -NR4R5, en el que al menos un H de arilo o heteroarilo se puede sustituir con -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -haloalquilo C1-C6, -aminoalquilo C1-C6, -hidroxialquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, halo, nitro, -CF2H, -CF3, -NR6R7, -C(=O)-Rs o -S(=O)2-Rg; R2 es -CF2H o -CF3; R3 es hidrógeno, halo o -alquilo C1-C6; R4 a R7 son cada uno independientemente H o -alquilo C1-C6; y R8 y R9 son cada uno independientemente H, OH o -alquilo C1-C6.
  2. 2. Los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: X, Y y Z son cada uno independientemente CR3 o N; L es -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C6)-, -(alquenileno C2-C6)-, -(C=O)-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C4)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C4)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C4)- se puede sustituir con arilo; R1 es hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, heterocicloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo o -NR4R5, en el que al menos un H de arilo o heteroarilo se puede sustituir con -alquilo -C1-C6, - alcoxi C1-C6, halo, nitro, -CF3 o -S(=O)2-R9; R2 es -CF2H o -CF3; R3 es hidrógeno o halo; R4 a R5 son cada uno independientemente -alquilo C1-C6; y R9 es cada uno independientemente -alquilo C1-C6.
  3. 3. Los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: X, Y y Z son cada uno independientemente CR3; L es -(alquileno Ci-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno Ci-C2)-, -(C=O)O-(alquileno Ci-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)O-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)- y -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- se puede sustituir con arilo; R1 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6,
    bencilo, fenilo, naftilo,
    o -NR4R5, en el que al menos un H de fenilo, naftilo,
    se puede sustituir con -alquilo C1-C6,-alcoxi C1-C6, halo, nitro, -CF3 o -S(=O)2-R9; R2 es -CF2H o -CF3; R3 es hidrógeno; R4 a R5 son cada uno independientemente -alquilo C1-C4; y R9 es cada uno independientemente -alquilo C1-C4.
  4. 4. Los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: X, Y y Z son cada uno independientemente CR3; L es -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(C=O)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)-, -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- o un enlace sencillo, en el que al menos un H de -(alquileno C1-C4)-, -(alquenileno C2-C4)-, -(<c>=<o>)-(alquileno C1-C2)-, -(C=O)NH-(alquileno C1-C2)-o -O(C=O)-(alquileno C1-C2)- se puede sustituir con arilo; R1 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6,
    fenilo, naftilo,
    en el que al menos un H de fenilo, naftilo,
    se puede sustituir con -alcoxi Ci-C6, halo, nitro o -CF3; R2 es -CF2H; y R3 es hidrógeno.
  5. 5. Los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que los compuestos representados por la fórmula I anterior son los compuestos como se describe en la siguiente tabla.
    ��
  6. 6. Los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 5, en los que los compuestos representados por la fórmula I anterior son los compuestos seleccionados del grupo que consiste en los compuestos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 y 58.
  7. 7. Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6, que comprende los compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol representados por la fórmula I, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un ingrediente activo, en la que las enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 son al menos una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades oculares y de los anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica.
  8. 8. Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol, isómeros ópticos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6, en la que las enfermedades relacionadas con la actividad de la histona desacetilasa 6 son al menos una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades infecciosas; neoplasma; secreción interna; enfermedades nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades oculares y de los anexos oculares; enfermedades circulatorias; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo; y teratosis o deformidades, y aberración cromosómica.
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