BR112021000953A2 - compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica que compreende os mesmos - Google Patents

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Jung Taek Oh
Hokeun Yun
Hyeseung SONG
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Abstract

COMPOSTOS DE DERIVADO DE 1,3,4-OXADIAZOL COMO INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASE 6 E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS. A presente invenção se refere a compostos inovadores que têm uma atividade inibidora de histona deacetilase 6 (HDAC6), isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, um uso farmacêutico dos mesmos e um método para preparar os mesmos. De acordo com a presente invenção, os compostos inovadores, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm a atividade inibidora de histona deacetilase 6 (HDAC6), e são eficazes na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas a HDAC6, que compreendem doenças infecciosas; neoplasma; secreção interna; doenças nutricionais e metabólicas; transtornos mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças adnexais do olho e ocular; doenças circulatórias; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças de pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; e teratose ou deformidades, e aberração cromossômica.

Description

“COMPOSTOS DE DERIVADO DE 1,3,4-OXADIAZOL COMO INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASE 6 E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS" Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm uma atividade inibidora de histona deacetilase 6 (HDAC6), isômeros ópticos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, um uso farmacêutico dos mesmos e um método para preparar os mesmos. Técnica Antecedente
[0002] Em células, uma modificação pós-transducional como acetilação serve como um módulo regulador muito importante no centro dos processos biológicos, e também é estritamente controlada por várias enzimas. Como uma proteína central que constitui a cromatina, histona funciona como um eixo geométrico, em torno do qual o DNA se enrola e, então, ajuda uma condensação de DNA. Também, um equilíbrio entre acetilação e desacetilação de histona desempenha um papel muito importante na expressão genética.
[0003] Como uma enzima para remover um grupo acetila do resíduo de lisina da proteína de histona, que constitui cromatina, histona deacetilases (HDACs) são conhecidas por serem associadas ao silenciamento genético e induzem uma parada do ciclo celular, inibição angiogênica, imunorregulação, apoptose, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Também, relata-se que a inibição de funções enzimáticas de HDAC induz as células cancerosas a cometer apoptose por si próprias diminuindo-se uma atividade de fatores relacionados à sobrevivência de célula cancerosa e ativando-se os fatores relacionados à morte de célula cancerosa in vivo (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
[0004] Para seres humanos, 18 HDACs são conhecidos e classificados em quatro classes de acordo com sua homologia com HDAC de levedura. Nesse momento, onze HDACs que usam zinco como um cofator podem ser divididos em três classes: Classe I (HDAC1, 2, 3, 8), Classe II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) e Classe IV (HDAC11). Ademais, sete HDACs da Classe III (SIRT 1-7) usam NAD+ como um cofator ao invés de zinco (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
[0005] Vários inibidores de HDAC estão, agora, em um estágio de desenvolvimento pré-clínico ou clínico, mas apenas inibidores de HDAC não seletivos foram conhecidos como um agente anticâncer. Vorinostat (SAHA) e romidepsin (FK228) obtiveram uma aprovação como um agente terapêutico para linfoma de células T cutâneo, enquanto panobinostat (LBH-589) ganhou uma aprovação como um agente terapêutico para mieloma múltiplo. No entanto, sabe-se que os inibidores de HDAC não seletivos geralmente geram efeitos colaterais como fadiga, náusea e semelhantes em doses elevadas (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Relata-se que tais efeitos colaterais sejam causados pela inibição de HDACs da classe I. Devido a tais efeitos colaterais, etc., os inibidores de HDAC não seletivos foram submetidos à restrição no desenvolvimento de fármacos em outros campos além de como agentes anticâncer (Witt et al., Cancer Letters 277 (2009)
8.21).
[0006] Enquanto isso, relata-se que a inibição seletiva de HDACs da Classe II não mostrariam toxicidade, o que ocorreu na inibição de HDACs da Classe I. No caso de desenvolver os inibidores de HDAC seletivos, seria provavelmente para solucionar os efeitos colaterais como toxicidade, etc., causados pela inibição não seletiva de HDACs. Consequentemente, há uma chance de que os inibidores seletivos de HDAC possam ser desenvolvidos como um agente terapêutico eficaz para várias doenças (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
[0007] HDAC6, um dos HDACs de Classe IIb, é conhecido como principalmente presente no citoplasma e contém uma proteína tubulina, que está, então, envolvida na desacetilação de um número de substratos não histona (HSP90, cortactin, etc.) (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 tem dois domínios catalíticos, em que um domínio de dedo de zinco de C-terminal pode se ligar a uma proteína ubiquitinada. HDAC6 é conhecido por ter um número de proteínas de não histona como um substrato e, então, desempenha um papel importante em várias doenças como câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas, transtornos neurodegenerativos e semelhantes (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
[0008] Um recurso estrutural que vários inibidores de HDAC têm em comum consiste em um grupo de terminação, um ligante e um grupo de ligação de zinco (ZBG) conforme mostrado em uma estrutura a seguir de vorinostat. Muitos pesquisadores conduziram um estudo sobre a atividade inibitória e seletividade em relação às enzimas através de uma modificação estrutural do grupo de terminação e do ligante. Desses grupos, sabe-se que o grupo de ligação de zinco desempenha um papel mais importante na atividade inibitória da enzima e seletividade (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
[0009]
[0010] A maior parte do dito grupo de ligação de zinco consiste em ácido hidroxâmico ou benzamida, do qual os derivados de ácido hidroxâmico mostram um forte efeito inibitório de HDAC, mas têm um problema com a baixa biodisponibilidade e séria atividade fora do alvo. Benzamida contém anilina e, então, tem um problema em que a mesma pode produzir metabólitos tóxicos in vivo (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicação online).
[0011] Consequentemente, ao contrário dos inibidores não seletivos que têm efeitos colaterais, há uma necessidade de desenvolver um inibidor seletivo de HDAC6, que tem um grupo de ligação de zinco com biodisponibilidade aprimorada, enquanto não causa efeitos colaterais a fim de tratar câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas, transtornos neurodegenerativos e semelhantes. Revelação da Invenção
Problema Técnico
[0012] Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm uma atividade inibitória de HDAC6 seletiva, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para preparar compostos de derivado de 1,3,4- oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0014] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que contém compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm atividade inibitória de HDAC6 seletiva, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0015] Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas à atividade de HDAC6, que contém compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um componente eficaz.
[0016] Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer um uso de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos na preparação de um fármaco para prevenir ou tratar doenças relacionadas à atividade de HDAC6.
[0017] Ainda um outro objetivo adicional da presente invenção é fornecer um método para tratar doenças relacionadas à atividade de HDAC6, incluindo uma etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Solução para o Problema
[0018] Os presentes inventores constataram compostos inovadores de derivado de 1,3,4-oxadiazol que têm uma atividade inibidora de histona deacetilase 6 (HDAC6) e usaram os mesmos na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas à atividade de HDAC6 completando, desse modo, a presente invenção.
[0019]
[0020] Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol
[0021] De acordo com os ditos objetivos, a presente invenção fornece compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados por uma fórmula I a seguir, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
[0022] [Fórmula I]
[0023]
[0024] em que,
[0025] X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3 ou N;
[0026] L é -(C1-C6 alquileno)-, -(C2-C6 alquenileno)-, - (C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, - (C=O)NH-(C1-C4 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C6 alquileno)- , -(C2-C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-
(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)- e - O(C=O)- (C1-C4 alquileno)- pode ser substituído com arila ou heteroarila;
[0027] R1 é hidrogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila, benzila, arila, heteroarila ou -NR4R5, em que pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C1-C6 haloalquila, -C1-C6 aminoalquila, -C1-C6 hidroxialquila, -C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, nitro, -CF2H, -CF3, -NR6R7, - C(=O)-R8 ou -S(=O)2-R9;
[0028] R2 é -CF2H ou -CF3;
[0029] R3 é hidrogênio, halo ou -C1-C6 alquila;
[0030] R4 a R7 são, cada um, independentemente H ou -C1-C6 alquila; e
[0031] R8 e R9 são, cada um, independentemente H, OH ou - C1-C6 alquila.
[0032]
[0033] De acordo com um aspecto da modalidade da presente invenção, são fornecidos os compostos representados pela fórmula I acima, em que:
[0034] X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3 ou N;
[0035] L é -(C1-C6 alquileno)-, -(C2-C6 alquenileno)-, - (C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, - (C=O)NH-(C1-C4 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C6 alquileno)- , -(C2-C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O- (C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)- e - O(C=O)- (C1-C4 alquileno)- pode ser substituído com arila;
[0036] R1 é hidrogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, heterocicloalquila, benzila, arila, heteroarila ou -NR4R5,
em que pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, halo, nitro, - CF3 ou -S(=O)2-R9;
[0037] R2 é -CF2H ou -CF3;
[0038] R3 é hidrogênio ou halo;
[0039] R4 a R5 são, cada um, independentemente -C1-C6 alquila; e
[0040] R9 é, cada um, independentemente -C1-C6 alquila.
[0041]
[0042] Também, de acordo com um aspecto específico da modalidade da presente invenção, são fornecidos os compostos representados pela fórmula I acima, em que:
[0043] X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3;
[0044] L é -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, - (C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C2 alquileno)-, - (C=O)NH-(C1-C2 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquileno)- , -(C2-C4 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)O- (C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)- e - O(C=O)- (C1-C2 alquileno)- pode ser substituído com arila;
[0045] R1 é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, , benzila, fenila, naftila, ou -NR4R5, em que pelo menos um H de fenila, naftila, , ou pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, halo, nitro, -CF3 ou -S(=O)2-R9;
[0046] R2 é -CF2H ou -CF3;
[0047] R3 é hidrogênio;
[0048] R4 a R5 são, cada um, independentemente -C1-C4 alquila; e
[0049] R9 é, cada um, independentemente -C1-C4 alquila.
[0050]
[0051] De acordo com um aspecto da modalidade mais específico da presente invenção, são fornecidos os compostos representados pela fórmula I acima, em que:
[0052] X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3;
[0053] L é -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, - (C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)-, - O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, - (C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)- e - O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- pode ser substituído com arila;
[0054] R1 é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila,
fenila, naftila, ou , em que pelo menos um H de fenila, naftila, , ou pode ser substituído com -C1-C6 alcóxi, halo, nitro ou -CF3;
[0055] R2 é -CF2H; e
[0056] R3 é hidrogênio.
[0057]
[0058] De acordo com um aspecto da modalidade mais específico da presente invenção, uma fórmula estrutural dos compostos representados pela fórmula I da presente invenção é igual à representada pela Tabela 1 seguinte.
[0059] [Tabela 1]
[0060] Composto estrutura Composto estrutura 1 2
Composto estrutura Composto estrutura 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
[0061]
[0062]
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
[0063]
45 46
47 48
49 50
[0064] Na presente invenção, os compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste compostos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 e 58 e, com mais preferência, selecionados do grupo que consiste em compostos 1, 2, 5, 14, 15, 28 e 56.
[0065] Os compostos representados pela fórmula I da presente invenção podem incluir pelo menos um carbono assimétrico e, então, podem estar presentes como racemato, mistura racêmica, enantiômero único, mistura de diastereômeros e respectivos diastereômeros dos mesmos. Como tais isômeros, os compostos representados pela fórmula I podem ser separados dividindo-se os próprios de acordo com a técnica relacionada, por exemplo, com o auxílio de uma cromatografia em coluna, HPLC ou semelhantes. Igualmente, os respectivos estereoisômeros dos compostos representados pela fórmula I podem ser sintetizados de modo estereoespecífico com um arranjo conhecido de materiais de partida e/ou reagentes opticamente puros.
[0066] Na presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis significa sais convencionalmente usados em uma indústria farmacêutica, por exemplo, sais de íon inorgânico preparados a partir de cálcio, potássio, sódio, magnésio e semelhantes; sais de ácidos inorgânicos preparados a partir de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iodídrico, ácido perclórico, ácido tartárico, ácido sulfúrico ou semelhantes; sais de ácido orgânico preparados a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidroiódico, etc.; sais de ácido sulfônico preparados a partir de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico e semelhantes; sais de aminoácido preparados a partir de glicina, arginina, lisina, etc.; sais de amina preparados a partir de trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina, picolina, etc.; e semelhantes, mas os tipos de sais representados na presente invenção não estão limitados aos sais listados. Na presente invenção, os sais preferenciais incluem ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido brômico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.
[0067] No presente documento, um grupo "substituído" é um em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por pelo menos um grupo átomo diferente de hidrogênio, mas é necessário que os requisitos de valência do mesmo sejam satisfeitos e um composto quimicamente estável do mesmo é gerado a partir da substituição. No presente relatório descritivo, deve-se interpretar que todos os substituintes podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que seja explicitamente descrito como "não substituído" no presente documento. Cada substituinte de R1 e R2 do derivado de imidazol de acordo com a presente invenção pode ser substituído novamente por pelo menos um dos substituintes definidos acima.
[0068] A "alquila" geralmente significa grupos hidrocarboneto saturado ramificado e linear que têm o número especificado de átomos de carbono (por exemplo, 1 a 12 átomos de carbono). Exemplos de um grupo alquila compreendem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n- heptila e semelhantes. A alquila pode ser fixada a um grupo parental ou um substrato em qualquer átomo do anel, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência. Igualmente, o grupo alquila ou alquenila pode compreender pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência.
[0069] A "cicloalquila" se refere os anéis de hidrocarboneto monocíclicos e policíclicos saturados que têm geralmente o número especificado de átomos de carbono com um anel (isto é, C3-10 cicloalquila se refere a um ciclo que tem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono como um membro de anel). A "heterocicloalquila" se refere a anéis de hetero monocíclicos e policíclicos que têm 1 a 4 de heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos da heterocicloalquila compreendem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila e semelhantes. A cicloalquila e a heterocicloalquila podem ser fixadas a um grupo parental ou um substrato em qualquer átomo do anel, a menos que suas fixações violem os requisitos de valência. Igualmente, a cicloalquila e a heterocicloalquila podem compreender pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio, a menos que suas fixações violem os requisitos de valência.
[0070] A "arila" se refere a grupos aromáticos monovalentes incluindo grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou policíclicos. A arila inclui adicionalmente anéis policíclicos fundidos com anel aromático e cicloalquila, como tetra-hidronaftalenila ou di- hidroindenila. A "heteroarila" se refere a grupos monocíclicos ou policíclicos heteroaromáticos monovalentes em que um ou mais dentre o grupo aromático é/são independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A heteroarila inclui anéis policíclicos fundidos com arila e heterocicloalquila ou fundidos com grupo cíclico heteroaromático e cicloalquila.
[0071] Exemplos de um grupo arila monocíclico e um grupo heteroarila compreendem, sem limitação, fenila, piridinila, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, naftila, etc. Exemplos de um grupo arila policíclico e um grupo heteroarila compreendem, sem limitação, isoquinolinila, naftila, bifenila, antracenila, pirenila, carbazolila, benzoxazolila, benzodioxazolila, benzodioxinila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, quinolinila, indolila, benzofuranila, furinila, indolizinila, etc. Exemplos mais específicos de grupo arila e heteroarila compreendem fenila, naftila, ou , etc. O grupo arila e o grupo heteroarila acima podem ser fixados a um grupo parental ou um substrato em qualquer átomo do anel, a menos que suas fixações violem os requisitos de valência. Igualmente, o grupo arila e o grupo heteroarila podem compreender pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio, a menos que suas substituições violem os requisitos de valência. O substituinte diferente de hidrogênio do grupo arila e do grupo heteroarila também podem ser substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio adicional.
[0072] O -C(O)R’ é grupo carbonila. No presente relatório descritivo, o (O) significa que o oxigênio está ligado a um átomo como carbono ou enxofre por meio de uma ligação dupla. No presente documento, o R’ é um substituinte diferente de hidrogênio como alquila inferior, alcóxi inferior, etc. Exemplos do grupo carbonila compreendem, sem limitação, 2- metoxioxoetila, 3-metoxioxopropila, etc. A carbonila pode ser fixada a um grupo parental ou um substrato em qualquer átomo do anel, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência. Igualmente, o grupo carbonila pode compreender pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência.
[0073] O "alcóxi" se refere a alquil-O-, em que a alquila é definida acima. Exemplos do grupo alcóxi compreendem, sem limitação, metóxi, etóxi, etc. O alcóxi pode ser fixado a um grupo parental ou um substrato em qualquer átomo do anel, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência. Igualmente, o grupo alcóxi pode compreender pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio, a menos que sua fixação viole os requisitos de valência.
[0074] O "alquileno" é um grupo funcional divalente de "alcano" como radical alifático saturado.
[0075] O "alquenileno" é grupo funcional divalente de "alceno" como hidrocarboneto insaturado incluindo uma ligação dupla entre dois átomos de carbono.
[0076] Também, o derivado de imidazol da Fórmula 1 acima pode compreender um racemato do mesmo ou um composto de uma forma isomérica.
[0077]
[0078] Método para preparar compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol
[0079] A presente invenção fornece um método para preparar compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0080] Na presente invenção, um método preferencial para preparar compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é conforme mostrado nas fórmulas de reação 1 a 5 a seguir, e até mesmo um método de preparação modificado em um nível evidente para aqueles versados na técnica também está incluído no mesmo.
[0081] X, Y, Z, R1, L, R2, R4 e R5 representados nas fórmulas de reação 1 a 5 são iguais conforme definido acima.
[0082] [Fórmula de Reação 1]
[0083]
[0084] A [fórmula de reação 1] acima é um método para preparar compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, em que um composto de uma fórmula 1-3 é preparado por meio de uma reação de substituição entre um composto de uma fórmula 1-1 e um composto de uma fórmula 1-2, então, submetido à reação com hidrazina para preparar um composto de uma fórmula 1-4 e, então, submetido à reação com anidrido difluoroacético ou anidrido trifluoroacético para preparar um composto de uma fórmula 1-5 (por exemplo, Composto 1).
[0085] [Fórmula de Reação 2]
[0086]
[0087] A [fórmula de reação 2] acima é outro método para preparar um composto 1-5, que pode ser preparado por meio da [fórmula de reação 1], em que o composto da fórmula 1-1, que é usado na fórmula de reação 1, é submetido à reação com hidrazina para preparar um composto de uma fórmula 2-1 e, então, submetido à reação com anidrido difluoroacético ou anidrido trifluoroacético para preparar um composto de uma fórmula 2-2. Depois disso, o composto da fórmula 1-5 é preparado por meio de uma reação de substituição entre o composto da fórmula 2-2 e o composto da fórmula 1-2.
[0088] Na presente invenção, como um composto preparado por meio da fórmula de reação acima, há compostos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 e semelhantes.
[0089] [Fórmula de Reação 3]
[0090]
[0091] A [fórmula de reação 3] acima é um método para sintetizar um composto que tem uma estrutura de 1,3,4- oxadiazol com um derivado de amida incluído na mesma, em que um composto de uma fórmula 3-2 (por exemplo, Composto 43) é preparado por meio de uma reação de substituição entre o composto da fórmula 2-2 e um composto de uma fórmula 3-1 e, então, submetido a uma reação de hidrólise para preparar um composto de uma fórmula 3-3. Depois disso, um composto de uma fórmula 3-6 (por exemplo, Composto 46) é preparado por meio de uma reação de acoplamento de amida com um composto de uma fórmula 3-5.
[0092] [Fórmula de Reação 4]
[0093]
[0094] A [fórmula de reação 4] acima é um método para preparar um composto que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol com um derivado de amida incluído na mesma, em que um composto de uma fórmula 4-3 é preparado por meio de uma reação de acilação entre um composto de uma fórmula 4-1 e um composto de uma fórmula 4-2, após o que um composto de uma fórmula 4-4 é preparado por meio de formaldeído. Depois disso, um composto de uma fórmula 4-5 é preparado através de uma reação de bromação, após o que um composto de uma fórmula 4-6 é preparado através de uma reação de substituição com o composto da fórmula 2-2. Um composto de uma fórmula 4-7 é preparado através de uma reação de hidrogenação com o composto da fórmula 4-6, após o que um composto de uma fórmula 4-8 (por exemplo, compostos 44 e 45) é preparado através de um acoplamento de amida com um composto da fórmula 3-5.
[0095] [Fórmula de Reação 5]
[0096]
[0097] A [fórmula de reação 5] acima é um método para preparar um composto que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol com um derivado de ureia incluído na mesma, em que um composto de uma fórmula 5-2 é preparado por meio de uma reação de bromação com um composto de uma fórmula 5-1, após o que um composto de uma fórmula 5-3 é preparado através de uma reação de substituição com o composto da fórmula 2-2. Um grupo de proteção de amina (PG) é removido do composto da fórmula 5-3 para preparar um composto de uma fórmula 5-4, após o que um composto de uma fórmula 5-5 (por exemplo, compostos 57 e 58) é preparado por meio de uma reação de acoplamento de amida com o composto da fórmula 3-5.
[0098]
[0099] Uso farmacêutico de compostos de derivado de
1,3,4-oxadiazol
[0100] A presente invenção fornece um uso farmacêutico de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados por uma fórmula I a seguir, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0101] De acordo com um aspecto da modalidade da presente invenção, fornece-se uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6, que contém compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados por uma fórmula I a seguir, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um componente eficaz:
[0102] [Fórmula I]
[0103]
[0104] A fórmula I acima é igual à definida acima.
[0105] A composição farmacêutica da presente invenção inibe seletivamente histona deacetilase 6 mostrando, desse modo, um efeito considerável na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase
6.
[0106] Na presente invenção, as doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6 incluem pelo menos uma dentre doenças infecciosas; neoplasma; secreção interna;
doenças nutricionais e metabólicas; transtornos mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças adnexais do olho e ocular; doenças circulatórias; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças de pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; e teratose ou deformidades, e aberração cromossômica.
[0107] Os sais farmaceuticamente aceitáveis são iguais aos descritos nos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela fórmula I da presente invenção.
[0108] Para sua administração, a composição farmacêutica da presente invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, além dos compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Como o carreador farmaceuticamente aceitável, o que segue pode ser usado: solução salina, água esterilizada, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma mistura de pelo menos um componente dos mesmos, e também pode ser usado com a adição de outros aditivos convencionais como antioxidante, solução tampão, agente bacteriostático, etc., se necessário. Ademais, tal composição farmacêutica pode ser formulada em uma forma de dosagem injetável, como solução aquosa, suspensão, emulsão, etc., pílula, cápsula, grânulo ou comprimido com uma adição complementar de diluente, agente dispersante, tensoativo, aglutinante e lubrificante. Desse modo, a composição da presente invenção pode ser um emplastro, remédio líquido, pílula, cápsula, grânulo, comprimido, supositório, etc. Tais preparações podem ser preparadas por meio de um método convencional usado para formulação no campo ou um método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (última edição), Merck Publishing Company, Easton PA, e tal composição pode ser formulada em várias preparações de acordo com cada doença ou componente.
[0109] A composição da presente invenção pode ser oral ou parentalmente administrada (por exemplo, aplicada de modo intravenoso, hipodérmico, intraperitoneal ou local) de acordo com um método pretendido, e uma dosagem da mesma tem várias faixas dependendo do peso, idade, gênero, condição da saúde, dieta, tempo de administração, método de administração, taxa de excreção, gravidade de uma doença do paciente e semelhantes. Uma dosagem diária dos compostos representados pela fórmula I da presente invenção é cerca de 1 a 1000 mg/kg, de preferência, 5 a 100 mg/kg, e pode ser administrada uma vez a várias vezes ao dia ou dividida em várias vezes ao dia.
[0110] A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir adicionalmente pelo menos um componente eficaz, que mostra o efeito medicinal igual ou semelhante, além dos compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0111] A presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6, incluindo uma etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0112] Conforme usado no presente documento, o termo
"quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade dos compostos representados pela fórmula I acima, que é eficaz na prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6.
[0113] Também, a presente invenção fornece um método para inibir seletivamente HDAC6 administrando-se os compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em mamíferos incluindo seres humanos.
[0114] O método para prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6 de acordo com a presente invenção abrange não apenas lidar com as próprias doenças antes da expressão de seus sintomas, como também inibir ou evitar tais sintomas administrando-se os compostos representados pela fórmula I acima. No gerenciamento de doenças, uma dose preventiva ou terapêutica de um determinado componente ativo pode variar dependendo de uma natureza e gravidade de doenças ou afecções e uma rota de administração do componente ativo. Uma dose e uma frequência da mesma podem variar dependendo da idade, peso e reações do paciente. Uma dose e uso adequados podem ser selecionados facilmente por aqueles que têm habilidade comum na técnica considerando naturalmente tais fatores. Também, o método para prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6 de acordo com a presente invenção pode incluir adicionalmente uma etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional, que é útil no tratamento de doenças, juntamente com os compostos representados pela fórmula I acima, em que o agente ativo adicional pode mostrar um efeito sinérgico ou um efeito aditivo juntamente com os compostos da fórmula I acima.
[0115] A presente invenção também se destina a fornecer um uso dos compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos na preparação de um fármaco para tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6. Os compostos representados pela fórmula I acima para preparar um fármaco podem ser combinados com um adjuvante, diluente, carreador adequado, etc., e podem ser preparados em uma preparação complexa juntamente com outros agentes ativos tendo, então, uma ação de sinergia de componentes ativos.
[0116] As matérias mencionadas no uso, composição e método terapêutico da presente invenção são igualmente aplicadas, se não contraditórias entre si.
[0117] Efeitos Vantajosos da Invenção
[0118] De acordo com a presente invenção, os compostos representados pela fórmula I acima, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem inibir seletivamente HDAC6 tendo, então, um efeito notavelmente excelente de prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6. Modo para a Invenção
[0119] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes através dos exemplos e exemplos experimentais a seguir. No entanto, os exemplos a seguir, etc. são fornecidos apenas com o propósito de ilustrar a presente invenção e, assim, o escopo da presente invenção não se limita a isso.
[0120]
[0121] Exemplo 1: Composto 1,
[0122] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1- (naftaleno-2-ilmetil)piridina-2(1H)-ona
[0123] [Etapa 1] Síntese de 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila
[0124] 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila (1,730 g, 11,297 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (30 ml) a 0 °C, após o que o sódio hidrogenado (60,00 %, 0,678 g, 16,945 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-(bromometil)naftaleno (2,498 g, 11,297 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 30 %), e concentrado para obter o composto de título (2,800 g, 84,5 %) em uma forma sólida branca.
[0125] [Etapa 2] Síntese de 1 -(naftaleno-2-ilmetil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carbo-hidrazida
[0126]
[0127] 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-4-carboxilato de metila (0,560 g, 1,909 mmol) preparado na etapa 1 e mono-hidrato de hidrazina (1,856 ml, 38,184 mmol) foram dissolvidos em etanol (10 ml) a 80 °C, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas e, então, uma reação foi finalizada diminuindo-se a temperatura para temperatura ambiente. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que um produto obtido foi usado sem um processo de purificação adicional (composto de título, 0,560 g, 100,0 %, sólido branco).
[0128] [Etapa 3] Síntese de Composto 1
[0129]
[0130] 1-(naftaleno-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-4-carbo-hidrazida (0,500 g, 1,705 mmol) preparado na etapa 2, 2,2-anidrido difluoroacético (0,636 ml, 5,114 mmol) e imidazol (0,348 g, 5,114 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) a 45 °C, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas e, então, uma reação foi finalizada diminuindo-se a temperatura para temperatura ambiente. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,440 g, 73,1 %) em uma forma sólida branca.
[0131] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 ~ 7,84 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,56 ~ 7,51 (m, 3H), 4,45 ~ 7,41 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 354,3 (M + + 1).
[0132]
[0133] Exemplo 2: Síntese de Composto 2,
[0134] 1-benzil-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0135] [Etapa 1] Síntese de 2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 4-carbo-hidrazida
[0136] 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila (1,000 g, 6,530 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (6,347 ml, 130,599 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 ml) a 80 °C, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas e, então, uma reação foi finalizada diminuindo-se a temperatura para temperatura ambiente. Um sólido precipitado foi filtrado, então, lavado com hexano e,
então, seco para obter o composto de título (1,000 g, 100,0 %) em uma forma sólida branca.
[0137] [Etapa 2] Síntese de 4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0138]
[0139] 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carbo-hidrazida (1,000 g, 6,530 mmol) preparado na etapa 1, 2,2-anidrido difluoroacético (2,435 ml, 19,590 mmol) e imidazol (1,334 g, 19,590 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 ml) a 45 °C, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas e, então, uma reação foi finalizada diminuindo-se a temperatura para temperatura ambiente. Um sólido precipitado foi filtrado, então, lavado com hexano e, então, seco para obter o composto de título (1,100 g, 79,0 %) em uma forma sólida branca.
[0140] [Etapa 3] Síntese de Composto 2
[0141]
[0142] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) preparado na etapa 2 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. (Bromometil)benzeno (0,084 ml, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 56,2 %) em uma forma sólida amarela.
[0143] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,40 ~ 7,30 (m, 6H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,20 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 304,3 (M + + 1).
[0144]
[0145] Exemplo 3: Síntese de Composto 3, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2- feniletil)piridina-2(1H)-ona
[0146]
[0147] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-bromo-1-feniletano-1-ona (0,140 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,090 g, 57,9 %) em uma forma sólida branca.
[0148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 332,4 (M + + 1).
[0149]
[0150] Exemplo 4: Síntese de Composto 4, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metilpiridina- 2(1H)-ona
[0151]
[0152] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Iodometano (0,044 ml, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,070 g, 65,7 %) em uma forma oleosa incolor.
[0153] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,63 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 228,3 (M + + 1).
[0154]
[0155] Exemplo 5: Síntese de Composto 5, 1-cinamil-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0156]
[0157] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. (E)-(3-bromoprop-1-en-1-il)benzeno (0,139 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 64,7 %) em uma forma sólida branca.
[0158] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,39 (m, 2H), 7,35 ~ 7,26 (m, 4H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,89 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 6,6, 1,0 Hz, 2H).; LRMS (ES) m/z 330,4 (M + + 1).
[0159]
[0160] Exemplo 6: Síntese de Composto 6, 1-(2-(1H- pirazol-1-il)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0161]
[0162] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(2-bromoetil)-1H-pirazol (0,123 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter um composto desejado (0,070 g, 48,6 %) em uma forma sólida branca.
[0163] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,62 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 2,2, 2,0 Hz, 1H), 4,58 ~ 4,54 (m, 2H), 4,51 ~ 4,47 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,1 (M + + 1).
[0164]
[0165] Exemplo 7: Síntese de Composto 7, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(naftaleno- 2-il)-2-oxoetil)pirid ina-2(1H)-ona
[0166]
[0167] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(naftaleno-2-il)etano-1-ona (0,175 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 44,7 %) em uma forma sólida branca.
[0168] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,05 - 6,61 (m, 6H), 7,48 (dd, J = 7,1, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,79 ~ 6,95 (m, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,60 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 382,4 (M + + 1).
[0169]
[0170] Exemplo 8: Síntese de Composto 8, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3,5-
dimetoxifenetil)piridina-2(1H)-ona
[0171]
[0172] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(2-Bromoetil)-3,5-dimetoxibenzeno (0,173 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,050 g, 28,2 %) em uma forma sólida branca.
[0173] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 6,74 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,37 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 392,3 (M + + 1).
[0174]
[0175] Exemplo 9: Síntese de Composto 9, 1-(2-(1,3-dioxano-2-il)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0176]
[0177] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxano (0,137 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 52,1 %) em uma forma oleosa incolor.
[0178] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,82 ~ 6,79 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 4,41 (t, J = 108,0 Hz, 1H), 4,12 ~ 4,06 (m, 4H), 3,75 ~ 3,69 (m, 2H), 2,10 ~ 1,99 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 328,4 (M + + 1).
[0179]
[0180] Exemplo 10: Síntese de Composto 10, 1-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0181]
[0182] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-(Bromometil)-1,4-difluorobenzeno (0,146 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 50,3 %) em uma forma sólida amarela.
[0183] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,22 ~ 7,18 (m, 1H), 7,10 ~ 6,98 (m, 2H), 7,07 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,88 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,17 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z
340,3 (M + + 1).
[0184]
[0185] Exemplo 11: Síntese de Composto 11, 1-(2-(dietilamino)etil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0186]
[0187] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Hidrobrometo de 2-bromo-N,N-dietiletano-1-amina (0,184 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 75,1 %) em uma forma sólida branca.
[0188] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H),
6,82 ~ 6,80 (m, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,78 ~ 2,74 (m, 2H), 2,56 ~ 2,50 (m, 4H), 0,96 ~ 0,90 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 313,4 (M + + 1).
[0189]
[0190] Exemplo 12: Síntese de Composto 12, 1-(2-clorobenzil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0191]
[0192] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(bromometil)-2-clorobenzeno (0,145 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 69,4 %) em uma forma sólida branca.
[0193] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,43 ~ 7,40 (m, 1H), 7,34 ~ 7,30 (m, 1H), 7,29 ~ 7,24 (m, 3H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 338,3 (M + + 1).
[0194]
[0195] Exemplo 13: Síntese de Composto 13, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,4,5- trifluorobenzil)piridina-2(1H)-ona
[0196]
[0197] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(bromometil)-2,4,5-trifluorobenzeno (0,158 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,130 g, 77,6 %)
em uma forma sólida branca.
[0198] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 ~ 7,42 (m, 1H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 7,03 ~ 6,96 (m, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,14 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 358,3 (M + + 1).
[0199]
[0200] Exemplo 14: Síntese de Composto 14, 4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3- fluorobenzil)piridina-2(1H)-ona
[0201]
[0202] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(Bromometil)-3-fluorobenzeno (0,133 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 66,3 %) em uma forma sólida branca.
[0203] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,38 ~ 7,32 (m, 2H), 7,13~7,11 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 7,06 ~ 7,03 (m, 2H), 6,94 (s, 0,5H), 6,90 (dd, J = 13,4, 11,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,19 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M + + 1).
[0204]
[0205] Exemplo 15: Síntese de Composto 15, 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- oxopiridina-1(2H)-il)acetato de benzila
[0206]
[0207] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromoacetato de benzila (0,161 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 59,0 %) em uma forma sólida branca.
[0208] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 ~ 7,31 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,92 (dd, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,25 (s, 2H), 4,76 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M + + 1).
[0209]
[0210] Exemplo 16: Síntese de Composto 16, Benzoato de 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-oxopiridina-1(2H)-il)etila
[0211]
[0212] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Benzoato de 2-bromoetila (0,161 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 59,0 %) em uma forma sólida branca.
[0213] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,09 ~ 8,05 (m, 2H), 7,60 ~ 7,56 (m, 2H), 7,48 ~ 7,43 (m, 3H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 4,78 ~ 4,68 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 362,3 (M + + 1).
[0214]
[0215] Exemplo 17: Síntese de Composto 17, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2- fluorobenzil)piridina-2(1H)-ona
[0216]
[0217] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(Bromometil)-2-fluorobenzeno (0,133 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 66,3 %) em uma forma sólida branca.
[0218] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 ~ 7,59 (m, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,37 ~ 7,34 (m, 1H), 7,28 ~ 7,27 (m, 1H), 7,18 ~ 7,08 (m, 2H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,86 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 0,25H), 5,18 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 322,3 (M + + 1).
[0219]
[0220] Exemplo 18: Síntese de Composto 18, 1-(2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0221]
[0222] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(3,4-diclorofenil)etano-1-ona (0,189 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 42,6 %) em uma forma sólida branca.
[0223] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 ~ 8,12 (m, 1H), 7,90 ~ 7,86 (m, 1H), 7,65 ~ 7,61 (m, 1H), 7,45 ~ 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,32 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,3 (M + + 1).
[0224]
[0225] Exemplo 19: Síntese de Composto 19, 1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0226]
[0227] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(4-clorofenil)etano-1-ona (0,164 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 58,3 %) em uma forma sólida branca.
[0228] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 ~ 7,97 (m, 2H), 7,54 ~ 7,51 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,97 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 366,3 (M + + 1).
[0229]
[0230] Exemplo 20: Síntese de Composto 20, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(2,4- dimetoxifenil)-2-oxoetil) piridina-2(1H)-ona
[0231]
[0232] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etano-1-ona (0,182 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografi aem coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 59,9 %) em uma forma sólida branca.
[0233] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 6,60 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 392,4 (M + + 1).
[0234]
[0235] Exemplo 21: Síntese de Composto 21, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) metil)piridina-2(1H)-ona
[0236]
[0237] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos.
6-(Bromometil)-2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxina (0,181 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,090 g, 49,3 %) em uma forma sólida branca.
[0238] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0,25H), 6,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 0,5H), 6,91 ~ 6,88 (m, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 5,36 (s, 2H), 4,47 ~ 4,43 (m, 2H), 4,14 ~ 4,10 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 390,3 (M + + 1).
[0239]
[0240] Exemplo 22: Síntese de Composto 22, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(3- metoxifenil)-2-oxoetil)piri dine-2(1H)-ona
[0241]
[0242] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(3-metoxifenil)etano-1-ona (0,161 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 59,0 %) em uma forma sólida branca.
[0243] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,93 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,43 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 362,4 (M + + 1).
[0244]
[0245] Exemplo 23: Síntese de Composto 23, 1-(2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxoetil)-4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0246]
[0247] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)etano-1-ona (0,187 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 58,9 %) em uma forma sólida branca.
[0248] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,32 ~ 7,26 (m, 2H), 7,08 (s, 0,25H), 6,95 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,31 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). ; LRMS (ES) m/z 398,3 (M + + 1).
[0249]
[0250] Exemplo 24: Síntese de Composto 24,
4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(2,5- dimetoxifenil)-2-oxoetil) piridina-2(1H)-ona
[0251]
[0252] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(2,5-dimetoxifenil)etano-1-ona (0,182 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,130 g, 70,8 %) em uma forma sólida branca.
[0253] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,96 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz,
1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,38 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 392,3 (M + + 1).
[0254]
[0255] Exemplo 25: Síntese de Composto 25, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-(4- nitrofenil)-2-oxoetil)piridina -2(1H)-ona
[0256]
[0257] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(4-nitrofenil)etano-1-ona (0,172 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 45,3 %) em uma forma sólida branca.
[0258] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 ~ 8,32 (m, 2H), 8,28
~ 8,13 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 0,25H), 7,01 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 0,5H), 6,83 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 377,3 (M + + 1).
[0259]
[0260] Exemplo 26: Síntese de Composto 26, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(4- nitrobenzil)piridina-2(1H)-ona
[0261]
[0262] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 1-(Bromometil)-4-nitrobenzeno (0,152 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 61,2 %) em uma forma sólida branca.
[0263] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 ~ 8,20 (m, 2H), 7,53 ~ 7,46 (m, 3H), 7,34 ~ 7,28 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,94 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,25H), 5,29 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 349,3 (M + + 1).
[0264]
[0265] Exemplo 27: Síntese de Composto 27, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2- etilbutil)piridina-2(1H)-ona
[0266]
[0267] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 3-(Bromometil)pentano (0,116 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,090 g, 64,5 %) em uma forma oleosa incolor.
[0268] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J = 7,1, 0,6 Hz,
1H), 7,25 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,84 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 3,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88 ~ 1,85 (m, 1H), 1,40 ~ 1,33 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 6H).; LRMS (ES) m/z 298,4 (M + + 1).
[0269]
[0270] Exemplo 28: Síntese de Composto 28, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-((5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piridina-2(1H)- ona
[0271]
[0272] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 3-(Bromometil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,163 g, 0,704 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,120 g, 70,4 %) em uma forma sólida branca.
[0273] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,99 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,25H), 5,40 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 364,3 (M + + 1).
[0274]
[0275] Exemplo 29: Síntese de Composto 29, 2-(4-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- oxopiridina-1(2H)-il)butil)isoindolina-1,3-diona
[0276]
[0277] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-(4-Bromobutil)isoindolina-1,3-diona (0,172 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida.
Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,067 g, 34,5 %) em uma forma sólida branca.
[0278] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 ~ 7,82 (m, 2H), 7,72 ~ 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,87 ~ 1,75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415,5 (M + + 1).
[0279]
[0280] Exemplo 30: Síntese de Composto 30, 1-(2,4,5-trifluorobenzil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0281]
[0282] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-(bromometil)-2,4,5-trifluorobenzeno (0,127 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,029 g, 17,9 %) em uma forma sólida branca.
[0283] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (dd, J = 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,46 ~ 7,40 (m, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 6,98 (td, J = 9,6, 6,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376,4 (M + + 1).
[0284]
[0285] Exemplo 31: Síntese de Composto 31, 1-(3-fluorobenzil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0286]
[0287] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) ser adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos, 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (0,106 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,041 g, 27,9 %) em uma forma sólida branca.
[0288] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,36 ~ 7,30 (m, 2H), 7,11 ~ 7,09 (m, 1H), 7,02 ~ 7,00 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,4 (M + + 1).
[0289]
[0290] Exemplo 32: Síntese de Composto 32, 1-(2-fluorobenzil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0291]
[0292] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) ser adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos, 1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (0,106 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,047 g, 32,0 %) em uma forma sólida branca.
[0293] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 ~ 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 ~ 7,06 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340,3 (M + + 1).
[0294]
[0295] Exemplo 33: Síntese de Composto 33, 1-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0296]
[0297] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-(Bromometil)-1,4-difluorobenzeno (0,116 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,050 g, 32,3 %) em uma forma sólida branca.
[0298] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 ~ 7,26 (m, 1H), 7,21 ~ 7,17 (m, 1H), 7,09 ~ 6,87 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 0,9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358,3 (M + + 1).
[0299]
[0300] Exemplo 34: Síntese de Composto 34, 1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0301]
[0302] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-Bromo-1-(4-clorofenil)etano-1-ona (0,131 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,088 g, 53,0 %) em uma forma sólida amarela.
[0303] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 384,3 (M + + 1).
[0304]
[0305] Exemplo 35: Síntese de Composto 35, 1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxoetil)-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2 -il)piridina-2(1H)-ona
[0306]
[0307] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-
il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-Bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etano-1-ona (0,156 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,084 g, 45,4 %) em uma forma sólida amarela.
[0308] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,11 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 428,3 (M + + 1).
[0309]
[0310] Exemplo 36: Síntese de Composto 36, 1-(2-oxo-2-(tiofene-2-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0311]
[0312] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-Bromo-1-(tiofene-2-il)etano-1-ona (0,115 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,118 g, 76,8 %) em uma forma sólida marrom.
[0313] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (dd, J = 3,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 ~ 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 4,9, 3,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356,3 (M + + 1).
[0314]
[0315] Exemplo 37: Síntese de Composto 37,
1-(2-(5-clorotiofene-2-il)-2-oxoetil)-4-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0316]
[0317] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-Bromo-1-(5-clorotiofene-2-il)etano-1-ona (0,135 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,088 g, 52,2 %) em uma forma sólida marrom.
[0318] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,26 (s,
2H); LRMS (ES) m/z 390,3 (M + + 1).
[0319]
[0320] Exemplo 38: Síntese de Composto 38, 1-(2- (benzofuran-3-il)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0321]
[0322] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetano-1-ona (0,134 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante e, então, uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,074 g, 43,9 %) em uma forma sólida marrom.
[0323] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390,4 (M + + 1).
[0324]
[0325] Exemplo 39: Síntese de Composto 39, Benzoato de 2-(2-oxo-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piridina-1(2H)-il)etila
[0326] [Etapa 1] Síntese de 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0327]
[0328] 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carbo-hidrazida (10,000 g, 65,300 mmol), anidrido trifluoroacético (27,670 ml, 195,899 mmol) e imidazol (13,336 g, 195,899 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 ml) a 45 °C, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas e, então, uma reação foi finalizada diminuindo-se a temperatura para temperatura ambiente. A água (20 ml) foi colocada na mistura de reação e agitada, após o que um sólido precipitado foi filtrado, então, lavado com água e, então, seco para obter o composto de título (6,500 g, 43,1 %) em uma forma sólida branca.
[0329] [Etapa 2] Síntese de Composto 39
[0330]
[0331] A 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) preparado na etapa 1 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. Benzoato de 2-bromoetila (0,149 g, 0,649 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,050 g, 30,5 %) em uma forma sólida branca.
[0332] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 7,97 (m, 1H), 7,78 ~ 7,60 (m, 1H), 7,59 ~ 7,45 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,72 ~ 4,70 (m, 2H), 4,41 ~ 4,39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 380,4 (M + + 1).
[0333]
[0334] Exemplo 40: Síntese de Composto 40, 2-(2-oxo-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-1(2H)-il)acetato de benzila
[0335]
[0336] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromoacetato de benzila (0,149 g, 0,649 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 67,0 %) em uma forma sólida amarela.
[0337] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,32 (m, 5H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380,4 (M + + 1).
[0338]
[0339] Exemplo 41: Síntese de Composto 41, 1-(2-(naftaleno-2-il)-2-oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0340]
[0341] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-Bromo-1-(naftaleno-2-il)etano-1-ona (0,162 g, 0,649 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,120 g, 69,5 %) em uma forma sólida amarela.
[0342] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,08 ~ 7,85 (m, 4H), 7,70 ~ 7,59 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 400,4 (M + + 1).
[0343]
[0344] Exemplo 42: Síntese de Composto 42, 1-(2-oxo-2-feniletil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0345]
[0346] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. 2-bromo-1-feniletano-1-ona (0,129 g, 0,649 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 66,2 %) em uma forma sólida branca.
[0347] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 ~ 8,03 (m, 2H), 7,70 ~ 7,65 (m, 1H), 7,57 ~ 7,52 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 350,3 (M + + 1).
[0348]
[0349] Exemplo 43: Síntese de Composto 43, terc-
2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- oxopiridina-1(2H)-il)acetato de benzila
[0350]
[0351] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (1,000 g, 4,692 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,281 g, 7,038 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 horas. 2-Bromoacetato de terc-butila (1,007 g, 5,161 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 12 horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título (1,300 g, 84,7 %) em uma forma oleosa incolor.
[0352] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,30 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,62 (s, 2H), 1,51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 328,4 (M + + 1).
[0353]
[0354] Exemplo 44: Síntese de Composto 44, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-morfolino-
3-oxo-2-fenilpropil)piridina-2(1H)-ona
[0355] [Etapa 1] Síntese de 2-fenilacetato de benzila
[0356]
[0357] Fenilmetanol (3,000 g, 27,742 mmol), cloreto de 2- fenilacetila (4,289 g, 27,742 mmol) e trietilamina (4,253 ml, 30,516 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (50 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila/hexano = 0 a 10 %), e concentrado para obter um composto de título (4,400 g, 70,1 %) em uma forma oleosa incolor.
[0358] [Etapa 2] Síntese de 3-hidroxi-2-fenilpropanoato de benzila
[0359]
[0360] O 2-fenilacetato de benzila (5,300 g, 23,422 mmol) preparado na etapa 1, formaldeído (0,774 g, 25,765 mmol) e carbonato de potássio (3,561 g, 25,765 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (30 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila/hexano = 0 a 30 %), e concentrado para obter o composto de título (3,400 g, 56,6 %) em uma forma oleosa incolor.
[0361] [Etapa 3] Síntese de 3-bromo-2-fenilpropanoato de benzila
[0362]
[0363] O 3-hidroxi-2-fenilpropanoato de benzila (2,000 g, 7,803 mmol) preparado na etapa 2, tetrabrometo de carbono (3,364 g, 10,144 mmol) e trifenilfosfina (2,661 g, 10,144 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por duas horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila/hexano = 0 a 10 %), e concentrado para obter o composto de título (2,000 g, 80,3 %) em uma forma oleosa incolor.
[0364] [Etapa 4] Síntese de 3-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2- fenilpropanoato de benzila
[0365]
[0366] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (1,100 g, 5,161 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,310 g, 7,741 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. O 3-bromo-2-fenilpropanoato de benzila (1,977 g, 6,193 mmol) preparado na etapa 3 foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por três horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila/hexano = 0 a 50 %), e concentrado para obter o composto de título
(0,500 g, 21,5 %) em uma forma oleosa incolor.
[0367] [Etapa 5] Síntese de ácido 3-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)- il)-2-fenilpropanoico
[0368]
[0369] O 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoato de benzila (0,500 g, 1,108 mmol) preparado na etapa 4 foi dissolvido em metanol (10 ml) em temperatura ambiente, após o que 10 % de Pd/C (0,05 mg) foi lentamente adicionado no mesmo, e agitado na mesma temperatura por 12 horas na presença de um balão de hidrogênio fixado ao mesmo. A mistura de reação foi filtrada por meio de um coxim de celite para remover um sólido do mesmo, após o que o solvente foi removido de um filtrado resultante sob pressão reduzida e, então, um produto obtido foi usado sem um processo de purificação adicional (composto de título, 0,400 g, 100,0 %, óleo incolor).
[0370] [Etapa 6] Síntese de Composto 44
[0371]
[0372] O ácido 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoico (0,290 g, 0,803 mmol) preparado na etapa 5, 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,163 g, 1,204 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0,217 g, 1,605 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC-HCl, 0,308 g, 1,605 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,559 ml, 3,211 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 70 %), e concentrado para obter o composto de título (0,200 g, 52,1 %) em uma forma sólida branca.
[0373] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 ~ 7,37 (m, 4H), 7,30 ~ 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 6,69 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,67 ~ 4,64 (m, 1H), 4,56 ~ 4,47 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 12,8, 5,9 Hz, 1H), 3,89 ~ 3,80 (m, 1H), 3,70 ~ 3,61 (m, 2H), 2,96 ~ 2,87 (m, 2H), 2,64 ~ 2,59 (m, 1H), 2,01 ~ 1,93 (m, 1H). ; LRMS (ES) m/z 479,4 (M + + 1).
[0374]
[0375] Exemplo 45: Síntese de Composto 45, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-morfolino- 3-oxo-2-fenilpropil)piridina-2(1H)-ona
[0376]
[0377] Ácido 3-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-2-fenilpropanoico (0,290 g, 0,803 mmol), morfolina (0,104 ml, 1,204 mmol), 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0,217 g, 1,605 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC-HCl, 0,308 g, 1,605 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,559 ml, 3,211 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 70 %), e concentrado para obter o composto de título (0,080 g, 23,2 %) em uma forma oleosa incolor.
[0378] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,39 ~ 7,30 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,70 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,57 ~ 4,48 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,80 ~ 3,75 (m, 1H), 3,62 ~ 3,61 (m, 1H), 3,54 ~ 3,42 (m, 3H), 3,40 ~ 3,30 (m, 1H), 3,22 ~ 3,20 (m, 1H), 3,06 ~ 3,03 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 431,4 (M + + 1).
[0379]
[0380] Exemplo 46: Síntese de Composto 46, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-morfolino- 2-oxoetil)piridina-2(l H)-ona
[0381] [Etapa 1] Síntese de ácido 2-(4-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)- il)acético
[0382]
[0383] 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- oxopiridina-1(2H)-il)acetato de terc-butila (1,300 g, 3,972 mmol) e ácido trifluoroacético (6,083 ml, 79,440 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que um produto obtido foi usado sem um processo de purificação adicional (composto de título, 1,000 g, 92,8 %, óleo incolor).
[0384] [Etapa 2] Síntese de Composto 46
[0385]
[0386] O ácido 2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)acético (0,160 g, 0,590 mmol) preparado na etapa 1, morfolina (0,077 ml, 0,885 mmol), 1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt, 0,159 g, 1,180 mmol), cloritrado de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC-HCl, 0,226 g, 1,180 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,411 ml, 2,360 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A água foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 70 %), e concentrado para obter o composto de título (0,100 g, 49,8 %) em uma forma oleosa incolor.
[0387] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,28 ~ 7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 0,25H), 6,94 (s, 0,5H), 6,91 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 0,25H), 4,80 (s, 2H), 3,78 ~ 3,70 (m, 4H), 3,66 ~ 3,62 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 341,3 (M + + 1).
[0388]
[0389] Exemplo 47: Síntese de Composto 47, 1-(2-metilallil)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona
[0390]
[0391] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 3-Bromo-2-metilprop-1-en (0,076 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,071 g, 57,5 %) em uma forma sólida branca.
[0392] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,76 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 286,3 (M + + 1).
[0393]
[0394] Exemplo 48: Síntese de Composto 48, 1-(3-metilbut-2-en-1-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0395]
[0396] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-Bromo-3-metilbut-2-en (0,084 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,090 g, 69,5 %) em uma forma sólida branca.
[0397] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,0, 0,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 5,33 ~ 5,28 (m, 1H), 4,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,80 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300,3 (M + + 1).
[0398]
[0399] Exemplo 49: Síntese de Composto 49, 1-etil-4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-
2(1H)-ona
[0400]
[0401] 4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,433 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,026 g, 0,649 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0 °C, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. Bromoetano (0,061 g, 0,562 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; hexano/acetato de etila = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,022 g, 19,6 %) em uma forma sólida branca.
[0402] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260,2 (M + + 1).
[0403]
[0404] Exemplo 50: Síntese de Composto 50,
4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2- (tiofene-2-il)etil)piridina-2(1H)-ona
[0405]
[0406] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 2-Bromo-1-(tiofene-2-il)etano-1-ona (0,125 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,110 g, 69,5 %) em uma forma sólida branca.
[0407] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (dd, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,8, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz,
1H), 5,35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338,3 (M + + 1).
[0408]
[0409] Exemplo 51: Síntese de Composto 51, 1-(2-(benzofuran-3-il)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0410]
[0411] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetano-1-ona (0,146 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,085 g, 48,8 %) em uma forma sólida branca.
[0412] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,17 ~ 8,15
(m, 1H), 7,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,44 ~ 7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,4 (M + + 1).
[0413]
[0414] Exemplo 52: Síntese de Composto 52, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2- metilallil)piridina-2(1H)-ona
[0415]
[0416] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 3-bromo-2-metilprop-1-en (0,061 ml, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,067 g, 53,4 %) em uma forma sólida branca.
[0417] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 1,72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268,4 (M + + 1).
[0418]
[0419] Exemplo 53: Síntese de Composto 53, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2-oxo-2- (tiofene-2-il)etil)piridina-2(1H)-ona
[0420]
[0421] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-Bromo-3-metilbutano (0,073 ml, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,035 g, 26,3 %) em uma forma sólida branca.
[0422] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,67 ~ 1,63 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284,4(M + + 1).
[0423]
[0424] Exemplo 54: Síntese de Composto 54, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(3-metilbut-2- en-1-il)piridina-2(1H)-ona
[0425]
[0426] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. 1-Bromo-3-metilbut-2-en (0,091 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,026 g, 19,7 %) em uma forma sólida branca.
[0427] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 5,35 ~ 5,18 (m, 1H), 4,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282,4 (M + + 1).
[0428]
[0429] Exemplo 55: Síntese de Composto 55, 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-etilpiridina- 2(1H)-ona
[0430]
[0431] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos. Bromoetano (0,066 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,011 g, 9,7 %) em uma forma sólida branca.
[0432] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 242,3 (M + + 1).
[0433]
[0434] Exemplo 56: Síntese de Composto 56, 1-(2-(5-clorotiofene-2-il)-2-oxoetil)-4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona
[0435] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina- 2(1H)-ona (0,100 g, 0,469 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 ml) a 0 °C, após o que sódio hidrogenado (60,00 %, 0,028 g, 0,704 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura por 10 minutos.
[0436] 2-Bromo-1-(5-clorotiofene-2-il)etano-1-ona (0,146 g, 0,610 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que a água foi vertida em um concentrado resultante, e uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 0 a 100 %), e concentrado para obter o composto de título (0,035 g, 20,1 %) em uma forma sólida amarela.
[0437] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,93 (t, J = 51,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372,3 (M + + 1).
[0438]
[0439] Exemplo 57: Síntese de Composto 57, (R)-N-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- oxopiridina-1(2H)-il)-1-feniletil)morfolina-4-carboxamida
[0440] [Etapa 1] Síntese de (R)-(2-bromo-1- feniletil)carbamato de terc-butila
[0441]
[0442] (R)-(2-hidroxi-1-feniletil)carbamato de terc- butila (1,000 g, 4,214 mmol), tetrabrometo de carbono (2,096 g, 6,321 mmol) e trifenilfosfina (1,658 g, 6,321 mmol) foram dissolvidos em diclorometano(30 ml) a 0 °C, após o que a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio saturada foi vertida na mistura de reação, e uma extração foi realizada com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada, então, desidratada com sulfato de magnésio anidro, então, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila/hexano = 0 a 5 %), e concentrado para obter um composto de título (0,620 g, 49,0 %) em uma forma sólida branca.
[0443] [Etapa 2] Síntese de (R)-(2-(4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-1- feniletil)carbamato de terc-butila
[0444]
[0445] 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)piridina-2(1H)-ona (0,484 g, 2,272 mmol) e sódio hidrogenado (60,00 %, 0,091 g, 2,272 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C, após o que o (R)-(2- bromo-1-feniletil)carbamato de terc-butila (0,620 g, 2,065 mmol) preparado na etapa 1 foi adicionado à solução resultante, e agitado em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, após o que um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila/hexano = 50 a 100 %, solução aquosa de metanol/diclorometano = 5 %), e concentrado para obter um composto de título (0,170 g, 19,0 %) em uma forma sólida branca.
[0446] [Etapa 3] Síntese de (R)-1-(2-amino-2-feniletil)- 4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2 (1H)- ona
[0447]
[0448] (R)-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-1-feniletil)carbamato de terc- butila (0,170 g, 0,393 mmol) preparado na etapa 2 e ácido trifluoroacético (0,301 ml, 3,931 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente, após o que a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por cinco horas. A solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio saturada foi vertida na mistura de reação, após o que uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um composto de título foi usado sem um processo de purificação adicional (0,095 g, 72,7 %, sólido amarelo claro).
[0449] [Etapa 4] Síntese de Composto 57
[0450]
[0451] (R)-1-(2-amino-2-feniletil)-4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona (0,050 g, 0,150 mmol) preparado na etapa 3 e N,N-di-isopropiletilamina (0,131 ml, 0,752 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) a 0 °C, após o que trifosgeno (0,036 g, 0,120 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura. Morfolina (0,016 g, 0,181 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado em temperatura ambiente por 30 horas. A solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio saturada foi vertida na mistura de reação, após o que uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila/hexano = 60 a 100 %), e concentrado para obter um produto, após o que o produto resultante foi purificado novamente por meio de cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano= 0 a 2,5 %), e concentrado para obter um composto de título (0,033 g, 49,2 %) em uma forma sólida branca.
[0452] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,08 - 6,80 (m, 3H), 5,28 - 5,24 (m, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H, J = 13,8, 3,2 Hz),
3,72 - 3,67 (m, 4H), 3,41 - 3,34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446,5 (M + + 1).
[0453]
[0454] Exemplo 58: Síntese de Composto 58, 1,1-dióxido de (R)-N-(2-(4-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-oxopiridina-1(2H)-il)-1- feniletil)tiomorfolina-4-carboxamida
[0455]
[0456] (R)-1-(2-amino-2-feniletil)-4-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona (0,045 g, 0,135 mmol) preparado na etapa 3 para a síntese do Composto 57, e N,N-di-isopropiletilamina (0,118 ml, 0,677 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml) a 0 °C, após o que trifosgeno (0,032 g, 0,108 mmol) foi adicionado à solução resultante, e agitado na mesma temperatura. 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,022 g, 0,162 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e adicionalmente agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio saturada foi vertida na mistura de reação, após o que uma extração foi realizada com diclorometano, então, filtrada por meio de um filtro plástico para remover um resíduo sólido e uma camada de solução aquosa do mesmo e, então, concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila/hexano = 60 a 100 %), e concentrado para obter um produto, após o que o produto resultante foi purificado novamente por meio de cromatografia (SiO2, cartucho de 4 g; metanol/diclorometano= 0 a 2,5 %), e concentrado para obter um composto de título (0,025 g, 37,4 %) em uma forma sólida branca.
[0457] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,34 - 7,25 (m, 6H), 7,08 - 6,82 (m, 2H), 5,21 - 5,16 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H, J = 13,8, 3,4 Hz), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 2,98 - 2,95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494,5 (M + + 1).
[0458]
[0459] Protocolo para medir e analisar a atividade dos compostos inventivos
[0460] <Exemplo 1> Identificação de inibição de atividade enzimática de HDAC (in vitro)
[0461] Um inibidor seletivo de HDAC6 é importante para seletividade de inibição de HDAC1, que é uma causa de efeitos colaterais. Para identificar isso, a seletividade enzimática e seletividade celular de HDAC1/6 (HDAC1: acetilação de histona/HDAC6: acetilação de tubulina) foram investigadas consequentemente.
[0462] 1. Método experimental
[0463] Uma habilidade inibitória de enzima de HDAC de um material de teste foi medida por meio de Kit de Ensaio de Descoberta de Fármaco Fluorométrico de HDAC1 (Enzolifesciences: BML-AK511) e recombinante humano de HDAC6 (Calbiochem: 382180). Para um ensaio de HDAC1, as amostras foram tratadas em uma concentração de 100, 1000 e 10000 nM.
Para um ensaio de HDAC6, as amostras foram tratadas em uma concentração de 0,1, 1, 10, 100 e 1000 nM. Após tal tratamento de amostra, uma reação foi continuada a 37 °C por 60 minutos, então, tratada com um desenvolvedor e, então, submetida à reação a 37 °C por 30 minutos, após o que a intensidade de fluorescência (Ex 390, Em 460) foi medida por meio de FlexStation3 (Dispositivo Molecular).
[0464] 2. Resultados Experimentais
[0465] Os resultados foram apresentados em uma tabela 2 a seguir.
[0466] Conforme mostrado nos resultados da pesquisa da inibição de atividade enzimática de HDAC na Tabela 2, derivados de 1,3,4-oxadiazol da presente invenção mostraram uma seletividade de enzima de HDAC1/6 excelente.
[0467] [Tabela 2]
[0468] Composto HDAC6 (µM) MDAC1 (µM) 1 0,082 ND 2 0,065 ND 3 0,210 ND 4 0,514 ND 5 0,040 ND 6 0,456 ND 7 0,364 ND 8 0,253 ND 9 0,247 ND 10 0,217 ND 11 2,248 ND 12 0,631 ND
Composto HDAC6 (µM) MDAC1 (µM) 13 0,306 ND 14 0,108 ND 15 0,074 ND 16 0,952 ND 17 0,507 ND 18 0,509 ND 19 0,351 ND 20 0,257 ND 21 0,381 ND 22 0,427 ND 23 0,598 ND 24 0,284 ND 25 0,239 ND 26 0,272 ND 27 0,726 ND 28 0,156 ND 29 0,261 ND 31 1,7 94 ND 31 1,097 ND 32 2,422 ND 33 1,266 ND 34 2,316 ND 35 2,212 ND 36 0,935 ND 37 1,297 ND 38 2,395 ND
[0469] 39 0,900 NO
40 0,945 ND 41 5,180 ND 42 1,909 ND 43 0,236 ND 44 0,382 ND 45 0,290 ND 48 1,127 ND 47 ND ND 48 1,666 ND 49 1,593 ND 50 0,238 ND 51 0,284 ND 52 0,377 ND 53 0,388 ND 54 0,663 ND 55 0,284 ND 56 0,126 ND 57 0,301 ND 58 0,358 ND
[0470] Conforme descrito na Tabela 2 acima, identificou- se a partir dos resultados de teste da atividade inibição para HDAC1 e HDAC6 que os compostos inventivos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos mostram não apenas uma excelente atividade inibitória de HDAC6, como também uma excelente atividade inibitória seletiva de HDAC6 a HDAC1.

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados por uma fórmula I a seguir, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: [Fórmula I] caracterizados pelo fato de que, X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3 ou N; L é -(C1-C6 alquileno)-, -(C2-C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C6 alquileno)-, -(C2- C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)- e - O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- pode ser substituído com arila ou heteroarila; R1 é hidrogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila, benzila, arila, heteroarila ou -NR4R5, em que pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C1-C6 haloalquila, -C1-C6 aminoalquila, -C1-C6 hidroxialquila, -C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, nitro, -CF2H, -CF3, -NR6R7, - C(=O)-R8 ou -S(=O)2-R9; R2 é -CF2H ou -CF3;
R3 é hidrogênio, halo ou -C1-C6 alquila; R4 a R7 são, cada um, independentemente H ou -C1-C6 alquila; e R8 e R9 são, cada um, independentemente H, OH ou -C1-C6 alquila.
2. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3 ou N; L é -(C1-C6 alquileno)-, -(C2-C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C6 alquileno)-, -(C2- C6 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C4 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C4 alquileno)- e - O(C=O)-(C1-C4 alquileno)- pode ser substituído com arila; R1 é hidrogênio, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, heterocicloalquila, benzila, arila, heteroarila ou -NR4R5, em que pelo menos um H de arila ou heteroarila pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, halo, nitro, - CF3 ou -S(=O)2-R9; R2 é -CF2H ou -CF3; R3 é hidrogênio ou halo; R4 a R5 são, cada um, independentemente -C1-C6 alquila; e R9 é, cada um, independentemente -C1-C6 alquila.
3. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que:
X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3; L é -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquileno)-, -(C2- C4 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)O-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)- e - O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- pode ser substituído com arila;
R1 é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, ,
benzila, fenila, naftila, ,
ou -NR4R5, em que pelo menos um H de fenila, naftila, ,
pode ser substituído com -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, halo, nitro, -CF3 ou -S(=O)2-R9; R2 é -CF2H ou -CF3;
R3 é hidrogênio; R4 a R5 são, cada um, independentemente -C1-C4 alquila; e R9 é, cada um, independentemente -C1-C4 alquila.
4. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: X, Y e Z são, cada um, independentemente CR3; L é -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)-, -O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- ou uma ligação simples, em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquileno)-, -(C2-C4 alquenileno)-, -(C=O)-(C1-C2 alquileno)-, -(C=O)NH-(C1-C2 alquileno)- ou -O(C=O)-(C1-C2 alquileno)- pode ser substituído com arila; R1 é -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, fenila, naftila, ou , em que pelo menos um H de fenila, naftila, , ou pode ser substituído com -C1-C6 alcóxi, halo, nitro ou -CF3; R2 é -CF2H; e R3 é hidrogênio.
5. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, sendo os compostos representados pela fórmula I acima caracterizados por serem os compostos conforme descritos em uma tabela a seguir. Composto estrutura Composto estrutura 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Composto estrutura Composto estrutura
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
Composto estrutura Composto estrutura
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
39 40
41 42
Composto estrutura Composto estrutura
43 44
45 46
47 48
49 50
51 52
53 54
55 56
Composto estrutura Composto estrutura 57 58
6. Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 5, sendo os compostos representados pela fórmula I acima caracterizados por serem os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em compostos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 20, 21, 24, 25, 26, 28, 29, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57 e 58.
7. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6 caracterizada por compreender os compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol representados pela fórmula I, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que as doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6 são pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em doenças infecciosas; neoplasma; secreção interna; doenças nutricionais e metabólicas; transtornos mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças adnexais do olho e ocular; doenças circulatórias; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças de pele e tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; e teratose ou deformidades, e aberração cromossômica.
9. Uso de compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol, isômeros ópticos dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar doenças relacionadas a atividade de histona deacetilase 6.
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