PT1487829E - Derivados de tiadiazolilpiperazina úteis para o tratamento ou a prevenção da dor - Google Patents

Description

"DERIVADOS DE TIADIAZOLILPIPERAZINA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DA DOR" 0 presente pedido de patente de invenção reivindica o beneficio do pedido de patente provisória norte-americana N.° 60/360,172, depositado em 1 de Março de 2002 e do pedido de patente de invenção provisória norte-americana N.° 60/411, 084 depositado em 17 de Setembro de 2002, os quais são incorporados na presente memória descritiva na sua globalidade a titulo de referência.

A presente invenção diz respeito a Compostos de Tiadiazolilpiperazina; a composições que compreendem um Composto de Tiadiazolilpiperazina; e à utilização do referido composto na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor, da incontinência urinária (UI), de uma Ulcera, da doença inflamatória do intestino (IBD), da sindrome do intestino irritável (IBS), de uma doença de adição, da doença de Parkinson, do parkinsonismo, da ansiedade, da epilepsia, de um acidente vascular cerebral, de um ataque, de uma situação prurítica, da psicose, de uma perturbação do conhecimento, de um défice de memória, da função cerebral restringida, da coreia de Huntington, da esclerose amiotrófica lateral (ALS), da demência, da retinopatia, de um espasmo muscular, da enxaqueca, do vómito, da disquinésia ou da depressão, que compreende a administração a um animal com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum para o qual os pacientes necessitam de conselho e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Muito embora a dor aguda seja habitualmente auto-limitada, a dor persiste durante 3 meses ou mais e pode conduzir a alterações significativas da personalidade do paciente, do estilo de vida, da habilidade funcional e da qualidade global de vida (K. M. Foley, Pain, em Cecíl Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett e F. Plumeds., 20a ed. 1996)). A dor tem sido tradicionalmente gerida pela administração de analgésicos não opióides, tal como ácido acetilsalicilico, trissalicilato de colina magnésio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. íd. UI (incontinência urinária) significa micção descontrolada, geralmente provocada pela instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A UI afecta pessoas de todas as idades e niveis de saida física, tanto em ambientes de cuidados de saúde como na comunidade em geral. Presentemente, a UI afecta 15-30% da população idosa que vive em casa, um terço dos que vivem em instalações de cuidados de saúde aguda, e pelo menos metade dos que vivem em instituições de cuidados a longo prazo (R. M. Resnick, Lancet 346:94 (1995)). As pessoas com UI encontram-se predispostas a terem igualmente infecções do tracto urinário, úlceras de pressão, erupções perineais e urossépsia. Psicossocialmente, a UI encontra-se associada com constrangimentos, estigmatização social, depressão e um risco de institucionalização (Herzo e t al., Annu.- Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)). Sob o ponto de vista económico, os custos da .UI são grandes; só nos Estados Unidos da América, os custos com os cuidados de saúde associados com a UI são de mais de 15 biliões de dólares por ano. A contracção fisiológica da bexiga resulta em grande parte de uma estimulação induzida pela acetilcolina dos sítios do receptor muscarínico post-gangliónico sobre o músculo liso da bexiga. Os tratamentos da UI incluem a administração de fármacos com propriedades de relaxamento da bexiga, os quais contribuem para controlar a sobreactividade do músculo detrusor da bexiga. Por exemplo, anticolinérgicos tais como o brometo de propantelina e o glicopirrolato de propantelina e combinações de relaxantes do músculo liso tais como uma associação de oxibutinina e de diciclomina racémicas ou um anticolinérgico têm sido utilizados para tratar a UI (Veja-se, por exemplo, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R. K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195--1204 (1983)). Estes fármacos não são eficazes, no entanto, em todos os pacientes com contracções não inibidas da bexiga. A administração de medicações anticolinérgicas representa o máximo deste tipo de tratamento.

Nenhum dos tratamentos com fármacos existentes no comércio para a UI, no entanto, alcançou um sucesso completo em todas as classes de pacientes com UI, nem o tratamento tem ocorrido sem efeitos secundários adversos significativos. Por exemplo, sonolência, boca seca, obstipação, visão indistinta, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca, que se encontram relacionados com a actividade anticolinérgica dos fármacos ^ti-ffl tradicionais, podem ocorrer frequentemente e afectam de maneira adversa a aceitação pelo paciente. No entanto, apesar da prevalência de efeitos anticolinérgicos indesejados em muitos pacientes, os fármacos anticolinérgicos encontram-se presentemente a ser prescritos para pacientes com UI. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).

As úlceras são feridas que ocorrem quando o revestimento do tracto digestivo foi erodido pelos ácidos estomacais ou os sucos digestivos. As feridas são tipicamente lesões redondas ou ovais bem definidas que ocorrem principalmente no estômago e no duodeno. Cerca de 1 em cada 10 pessoas desenvolvem uma úlcera. As úlceras desenvolvem-se como uma consequência de um desequilíbrio entre os factores segregadores de ácidos, também conhecidos como "factores agressivos1', tais como o ácido do estômago, a pepsina e uma infecção por Helicobacter pylori, e factores protectores da mucosa local, tais como secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. 0 tratamento de úlceras envolve tipicamente a redução ou a inibição dos factores agressivos. Por exemplo, podem utilizar-se.antiácidos tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio para neutralizar os ácidos do estômago. Os antiácidos, no entanto, podem provocar alcalose, que conduz a náuseas, dores de cabeça e fraqueza. Os antiácidos podem também interferir com a absorção de outros fármacos na corrente sanguínea e provocar diarreia.

Os antagonistas H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, são também utilizados para o tratamento de úlceras. Os antagonistas H2 promovem a cura "das úlceras Jpel"a —redução- do ácido gástrico- e a secreção-da-enzima digestiva eliminada pela histamina e por outros agonistas H2 no estômago e no duodeno. Os antagonistas H2, no entanto, podem provocar um aumento do peito e impotência no homem, perturbações mentais (especialmente em pessoas idosas), dores de cabeça, vertigens, náuseas, mialgia, diarreia, erupções cutâneas e febre.

Os inibidores H+, K+ -ATPase tais como o omeprazole e o lansoprazole são também utilizados para tratar úlceras. Os inibidores H+, K+ -ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para segregar ácido. Os efeitos secundários associados com os inibidores H+, K+ -ATPase incluem náusea, diarreia, cólica abdominal, dor de cabeça, sonolência, erupções cutâneas e elevações transientes de actividades do plasma de aminotransferases. 0 sucraflato é também utilizado para o tratamento de úlceras. 0 sucraflato adere as células epiteliais e julga--se que forma um revestimento protector na base de uma úlcera para promover a cicatrização. 0 sucraflato, no entanto, pode provocar obstipação, boca seca e interferir com a absorção de outros fármacos.

Utilizam-se antibióticos quando H. pylori constitui a causa subjacente da úlcera. Com frequência, uma terapia com antibióticos encontra-se associada à administração de compostos de bismuto tais como subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Julga-se que os compostos de bismuto melhoram a secreção de muco e de HC03-, inibem a actividade da pepsina e actuam como um antibacteriano contra H. pylori. A ingestão de compostos de bismuto, no entanto, pode conduzir a concentrações elevadas no plasma de El''· e pode interferir com a absorção de outros fármacos.

Os análogos de prostaglandina, tais como misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de muco e de bicarbonato e são também utilizados para o tratamento de úlceras, especialmente úlceras em pacientes que requerem fármacos anti-inflamatórios não esteróides. As doses orais eficazes de análogos de prostaglandina, no entanto, podem provocar diarreia e aparecimento de cãibras abdominais. Além disso, alguns análogos da prostaglandina são abortivos. A carbenoxolona, o corticóide mineral, pode ser igualmente utilizado para tratar úlceras. A carbenoxolona parece alterar a composição e a quantidade de muco, melhorando deste modo a barreira da mucosa. A carbenoxolona, no entanto, pode conduzir a Na+ e retenção de fluido, hipertensão, hipocalémia e tolerância a glucose reduzida.

Podem utilizar-se igualmente antagonistas colinérgicos muscarinicos tais como pirenzapina e telenzapina para reduzir a secreção ácida e tratar as úlceras. Os efeitos secundários dos antagonistas colinérgicos muscarinicos incluem boca seca, visão turva e obstipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., f® ed. 1996) . A IBD é uma perturbação crónica em que o intestino se torna inflamado, provocando com frequência cãibras abdominais recorrentes e diarreia. Os dois tipos de IBD são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional-, ." ileite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em Judeus com ascendência na Europa Oriental. A maioria dos casos de doença de Crohn tem início antes da idade dos 30 anos e a maior parte tem inicio entre as idades dos 14 e 24 anos. A doença afecta tipicamente a espessura total da parede do intestino. De uma maneia geral, doença afecta a porção inferior do intestino delgado (íleo) e o intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.

Os sintomas precoces da doença de Crohn são diarreia crónica, cãibras abdominais, dor, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas com a doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fístulas), e abcessos. O risco de cancro do intestino grosso aumenta em pessoas que possuem a doença de Crohn. Com frequência, a doença de Crohn encontra-se associada a outras perturbações tais como cálculos biliares, absorção inadequada de nutrientes, amiloidose, artrite, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodosum, pioderma gangrenosum, espondilite anquilosane, sacroilite, uveite e colangite esclerosante primária. Não há cura conhecida para a doença de Crohn.

As cãibras e a diarreia, efeitos secundários associados com a doença de Crohn, podem ser aliviadas por fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeína. De uma maneira geral, administra-se o fármaco por via oral antes de uma refeição.

Os antibióticos de largo espectro podem ser frequentemente administrados para tratar os sintomas- ds; doença de Crohn. O antibiótico metronidazole é administrado com frequência quando a doença afecta o intestino grosso ou provoca abcessos e fistulas em torno do ânus. A utilização a longo prazo do metronidazole, no entanto, pode danificar os nervos, do que resultam sensações de alfinetes e agulhas nos braços.e nas pernas. . A . sulfasalazina e os fármacos quimicamente relacionados podem suprimir a inflamação suave, especialmente no intestino grosso. Estes fármaco's, contudo, são menos eficazes em erupções violentas da pele repentinas. Os corticosteróides, tais como a prednisona, reduzem a febre e a diarreia e aliviam a dor abdominal e a fraqueza. A terapia a longo prazo com corticosteróides, no entanto, tem como resultado invariavelmente efeitos secundários graves tais como níveis de açúcar no sangue elevados, risco acrescido de infecção, osteoporose, retenção de água, e fragilidade da pele. Os fármacos tais como a azatipoprina e a mercaptourina podem comprometer o sistema imune e são frequentemente eficazes para o tratamento da doença de Crohn em pacientes que não respondem a outros fármacos. Estes fármacos, no entanto, necessitam usualmente de 3 a 6 meses antes de produzirem benefícios e podem provocar efeitos secundários graves tais como alergia, pancreatite e contagem reduzida dos glóbulos brancos.

Quando a doença de Crohn provoca a obstrução o intestino ou quando os abcessos ou fístulas não cicatrizam, pode ser necessário recorrer a cirurgia para remover as secções doentes do intestino. A cirurgia, no entanto, não cura a doença e a inflamação tende a recorrer quando se volta a ligar o intestino. Em quase metade dos casos tornar-se necessário uma segunda operação. The Merck Manual of Medicai Information 538-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerativa é uma doença crónica em que o intestino grosso se torna inflamado e ulcerado, conduzindo a episódios de diarreia sanguinolenta, cãibras abdominais e febre. A colite ulcerativa tem normalmente inicio entre as idades dos 15 e dos 30 anos; no entanto, um pequeno grupo de pessoas tem o seu primeiro ataque em idades compreendidas entre os 50 e os 70 anos. Contrariamente á doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afecta o intestino delgado e não afecta a espessura total do intestino. A doença tem habitualmente inicio no recto e no cólon sigmóide e espalha-se eventualmente de maneira parcial ou completa através do intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerativa é dirigido para o controlo da inflamação, a remoção dos sintomas e a substituição dos fluidos e nutrientes perdidos. Administram-se os fármacos anticolinérgicos e em doses reduzidas de difenoxilato ou de loperamida para o tratamento da diarreia moderada. Para uma diarreia mais intensa administram-se doses mais elevadas de difenoxilato ou de loperamida, ou tintura de ópio desodorizada ou codeína. Podem utilizar-se sulfasalazina, olsalazina, prednisona ou mesalamina para reduzir a inflamação. A azatioprina e a mercaptopurina têm sido utilizadas para manter as remissões em pacientes com colite ulcerativa que de outro modo necessitam de um tratamento com corticosteróides a longo prazo. Nos casos graves de colite ulcerativa o paciente é hospitalizado e administram-se corticosteróides por via intravenosa. As pessoas com hemorragias rectais graves podem ter necessidade de. transfusões e de fluidos intravenosos. Se a colite tóxica se desenvolver e o tratamento falhar, pode ser necessária, uma cirurgia para remover o intestino grosso. Pode realizar-se uma cirurgia de não emergência se diagnosticar--se um cancro, se detectarem-se lesões pré--cancerosas ou uma doença crónica constante que de outro modo tornaria a pessoa inválida ou dependente de doses elevadas.. de- corticosteróides. A eliminação total, do intestino grosso e do recto cura de maneira permanente a colite ulcerativa. The Merck Manual of Medicai Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis , of Therapeutics (J. Hardman e L. Limbird eds., 9a ed. 1996). A IBS é uma perturbação da mobilidade do tracto gastrointestinal completo, que provoca dor abdominal, obstipação e/ou diarreia. A IBS afecta três vezes mais mulheres do que homens. Em estímulos de IBS tais como stresse, dieta, fármacos, hormonas ou irritantes podem provocar anormal contracção do tracto gastrointestinal. Durante o episódio as contracções e IBS do tracto gastrointestinal tornam-se mais fortes e mais frequentes, do que resultam um trânsito rápido de alimentos e de fezes através do intestino delgado, conduzindo com frequência a diarreia. As cãibras resultam das contracções fortes do intestino grosso e da sensibilidade acrescida dos receptores da dor do intestino grosso.

Existem dois tipos principais de IBS. O primeiro tipo, o tipo cólon espástico, é vulgarmente accionado pela alimentação e produz habitualmente obstipação periódica e diarreia com dor. O muco aparece com frequência nas fezes. A dor pode tornar-se em crises com sofrimento continuo lento de dor ou cãibras, habitualmente na parte inferior do abdómen. A pessoa que sofre de IBS de tipo espástico do cólon pode ‘'também·1 experimentar inchaço, gases; 1 náuseas; dores de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade de concentração. 0 segundo tipo de IBS produz habitualmente diarreia ou obstipação indolor. A diarreia pode aparecer repentinamente e com uma urgência extrema. Com frequência, a diarreia ocorre logo após uma refeição e pode por vezes ocorrer imediatamente após o despertar. 0 tratamento da IBS envolve tipicamente a modificação da dieta de um paciente com IBS. Com frequência, recomenda--se que um paciente com IBS evite feijões legumes, sorbitol e frutose. Uma dieta pobre em gorduras e rica em fibras pode também ser conveniente em alguns pacientes com IBS. A actividade física regular pode também ajudar a manter o tracto gastrointestinal a funcionar adequadamente. Os fármacos tais como a propantelina que atrasam a função do tracto gastrointestinal não são geralmente eficazes para o tratamento de IBS. Os fármacos anti-diarreicos, tais como difenoxilato e loperamida, facilitam a diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 19371

Muitos fármacos podem provocar viciação física e/ou psicológica. Os tipos mais conhecidos destes fármacos incluem opiáceos, tais como heroína, ópio e morfina; simpatomiméticos, que incluem cocaína e anfetaminas; hipnóticos sedativos, que incluem álcool, benzodiazepinas e barbituratos; e nicotina, que têm efeitos semelhantes aos opióides e aos simpatomiméticos. A viciação no fármaco é caracterizada por um desejo ou impulso para tomar o fármaco e uma incapacidade para limitar a sua tomada. Adicionalmente, a dependência de um fármaco encontra-se associada com a tolerância ao fármaco, a perda de efeito do fármaco devido à administração repetida e a retirada e o aparecimento de sintomas físicos e comportamentais--quando-o-fármaco não é consumido. Ocorre sensibilização se a administração repetida de um fármaco conduzir a uma resposta acrescida para cada dose. A tolerância, a sensibilização e a retirada constituem fenómenos que evidenciam uma alteração no sistema nervoso central que resulta da utilização continuada do fármaco.. Esta pode ter como resultado que o indivíduo viciado continue a consumir o fármaco a despeito de consequências graves sociais, legais, físicas e/ou profissionais. (Veja-se, por exemplo, a patente de invenção norte-americana N.° 6 109 269 de Rise et al.).

Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento da habituação ou vício. A patente de invenção norte-americana N.° 5 556 838 de Mayer et al. descreve a utilização de agentes não tóxicos que bloqueiam NMDA co-administrados com uma substância de adição para impedir o desenvolvimento da tolerância ou os sintomas da retirada. A patente de invenção norte-americana N.° 5 574 052 de Rose et al. descreve a co-administração de uma substância de adição com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente de invenção norte-americana N.° 5 075 341 de Mendelson et al. descreve a utilização de um agonista/antagonista de opiáceos mistos para tratar a viciação por cocaína e opiáceos. A patente de invenção norte-americana N.° 5 232 934 de Downs descreve a administração de 3-fenoxipiridina para tratar a viciação. As patentes de invenção norte-americanas N.os 5 039 680 e 5 198 459 de Imperato et al. descrevem a utilização de um antagonista da serotonina para tratar a viciação química. A patente de invenção norte-americana N.° 5 556 837 de Nestler et al. descreve a infusão de BDNF ou de factores do crescimento NT‘ 4 para- inibirem ou reverterem- as- altera-çóes-adaptativas neurológicas que se correlacionam com alterações comportamentais num indivíduo viciado. A patente de invenção norte-americana N.0 5 762 925 de Sagan descreve o implante de células medulares adrenais encapsuladas num sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento da intolerância opióide. A patente.de invenção norte-americana N.° 6 204 284 de Beer et al. descreve (f)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para utilização na prevenção ou alivio de um síndroma de retirada que resulta da viciação aos fármacos e para o tratamento de dependências químicas. A doença de Pajkinson é um síndroma clínico que compreende bradiquinésia (lentidão e carência de movimento), rigidez muscular, tremor em repouso (que usualmente se reduz durante o movimento voluntário), e uma redução do equilíbrio da postura que conduz a distúrbios no modo de andar e em quedas. As características da doença de Parkinson são uma perda de neurónios pigmentados dopaminérgicos da substância nigra pars compacta e o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidos como corpos de Lewy (Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9a ed. 1996)). Sem tratamento, a doença de Parkinson progride até um estado de rigidez acinético em que os pacientes são incapazes de cuidar de si próprios. A morte ocorre com frequência a partir de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia de aspiração ou embolia pulmonar. Os fármacos vulgarmente utilizados para o tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo. Mantêm-se, no entanto, uma necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkinson e com um perfil terapêutico melhorado. A ansiedade é um medo, apreensão ou temor de um perigo iminente acompanhada frequentemente por falta de repouso, tensão, taquicardia e dispneia. Outros sintomas vulgarmente associados com a ansiedade incluem depressão, especialmente acompanhada - por perturbação distimica (depressão "neurótica" crónica); perturbação de pânico; agorafobia e outras fobias especificas; perturbações da alimentação; e muitas perturbações de personalidade. Com frequência, não se encontra ligada a uma doença principalmente claramente identificada e tratável. Se observar-se uma doença principal, no entanto, pode ser desejável tratar da ansiedade ao mesmo tempo que a doença principal.

Correntemente, as benzodiazepinas são os agentes anti--ansiedade mais vulgarmente utilizados para uma perturbação de ansiedades generalizada. As benzodiazepinas, no entanto, comportam o risco de produzirem uma redução do conhecimento e das funções motoras especiais, particularmente nos idosos, que podem ter como resultado confusão, delírio e quedas com fracturas. Os sedativos são também vulgarmente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, tais como a buspirona, são também utilizadas para o tratamento da ansiedade moderada. As azapironas, no entanto, são menos úteis para o tratamento da ansiedade grave acompanhada por ataques de pânico. A epilepsia é uma perturbação caracterizada por uma tendência para apresentar ataques recorrentes. A etiologia consiste correntemente em lesões alguma parte córtex, tal' como um tumor; deformações do desenvolvimento; ou danos devidos a trauma ou apoplexia. Em alguns casos a etiologia é genética. Um ataque epiléptico pode ser iniciado por sons repetitivos, luzes com relâmpagos, jogos de víde-σ, oúo· toque de determinadas partes do corpo. A epilepsia é tratada tipicamente com fármacos anti-ataques. Nos casos de epilepsia, em que os fármacos anti-ataques são ineficazes e no defeito no cérebro é isolado até uma área pequena no cérebro, a remoção cirúrgica dessa parte do cérebro pode ser útil para o alivio dos ataques. Nos pacientes que apresentam diversas fontes para os ataques ou que apresentam ataques que se espalham rapidamente em todas as partes do cérebro, a remoção cirúrgica das fibras nervosas que ligam os dois lados do cérebro pode ser útil.

Exemplos de fármacos para o tratamento de um ataque e epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiaepina, y-vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Os fármacos anti-ataque, no entanto, podem apresentar efeitos secundários tais como sonolência; hiperactividade; alucinações; incapacidade de concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tais como nistagmus, ataxia, diplopia e vertigo; hiperplasia gengival; perturbações gastrointestinais tais como náuseas, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos tais como a inibição da hormona antidiurética, hiperglicémia, glicosuria, osteomalácia; e hipersensibilidades tais como as erupções cutâneas sob a forma de escarlatina, erupções cutâneas morbiliformes, síndroma de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico e necrose hepática; e reacções hematológicas tais como aplasia dos glóbulos vermelhos, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).

Um ataque é o resultado de uma descarga eléctrica anormal no cérebro. A descarga pode envolver uma pequena .λ 's> área do cérebro e conduzir uma pessoa que apenas dá por isso através do sabor ou cheiros estranhos ou pode envolver uma grande área do cérebro e conduzir a convulsões, isto é, um ataque que provoca puxões e espasmos dos músculos através do oorpo. As convulsões podem também ter como resultado ataques curtos ou consciência alterada e mesmo perda de consciência, controlo muscular ou controlo da bexiga. Um ataque é frequentemente precedido por auras, isto é, sensações não habituais de cheiro, gosto ou visão ou uma sensação intensa de que um ataque está prestes a ter inicio. Um ataque dura tipicamente cerca de 2 a 5 minutos. Quando um ataque termina a pessoa pode ter dor de cabeça, músculos doridos, sensações estranhas, confusão e fadiga profunda (estado postictal). Habitualmente, A pessoa não se consegue lembrar do que aconteceu durante o ataque. A trombose ou acidente vascular cerebral é a morte do tecido cerebral (enfarto cerebral) que resulta da falta de fluxo sanguíneo e oxigenação insuficiente do cérebro. Uma apoplexia pode ser ou isquémica ou hemorrágica. Em um acidente vascular cerebral isquémico, o fornecimento do sangue ao cérebro é interrompido devido a aterosclerose ou a um coágulo sanguíneo que bloqueou um vaso sanguíneo. Numa apoplexia hemorrágica, há a ruptura de um vaso sanguíneo que impede o fluxo de sangue normal e permite que o sangue se espalhe por uma área do cérebro destruindo-a. Muitas apoplexias desenvolvem-se rapidamente e provocam danos do cérebro no decurso de minutos. Em alguns casos, no entanto, as apoplexias podem continuar a piorar durante várias horas ou dias. Os sintomas de apoplexia variam dependendo de qual a parte do cérebro que é afectada. Os sintomas incluem perda de sensações ou sensações anormais num braço ou numa perna ou num lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou de uma perna ou de um lado do corpo, perda parcial da visão ou da audição, visão dupla, sonolência, dificuldade de articular a fala, dificuldade em pensar a palavra exacta ou de a dizer, incapacidade de reconhecer partes do corpo, movimentos estranhos, perda de controlo da bexiga, desequilíbrio e queda e desmaio. Os sintomas podem ser permanentes e podem ser associados com ou estupor. As apoplexias podem provocar edema ou inchaço do cérebro que pode ainda danificar o tecido cerebral. Para as pessoas que sofrem de uma apoplexia, a reabilitação intensiva pode ser útil para ultrapassar a incapacidade provocada pela redução do tecido cerebral. A reabilitação treina outras partes do cérebro para assumirem as tarefas previamente desenvolvidas pela parte danificada.

Exemplos de fármacos para o tratamento de apoplexias incluem anticoagulantes tais como heparina fármacos para destruir os coágulos tais como estreptoquinase ou activados do plasminogénio tecidular e fármacos que reduzem o inchaço tais como o manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medi cal Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 0 prurido é uma sensação desagradável que promove a acção de coçar. 0 prurido pode ser atribuído a pele seca, sarna, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, prurido da vulva e do ânus, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções aos fármacos, urticária, erupções de origem na urticária da gravidez, psoríase, lichen planus, lichen simplex chronicus, dermatite exfoliativa, foliculite, bullous femfigoide e dermatite da fibra de vidro. Convencionalmente, trata-se o prurido por fototerapia com luz ultravioleta B ou PUVA ou com agente terapêuticos tais como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos e antidepressivos

Os antagonistas selectivos do receptor metabotrópico do glutamato 5 ("mGluR5") mostraram exercer actividade analgésica em modelos animais in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et al.,

NeuxQscience -Lettersr 292(2):115-118 (2000). .. .

Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 mostraram Igualmente exercer actividade ansiolitica e anti--depressiva em modelos animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M.

Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331--37 (2001)).

Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 mostraram igualmente exercer actividade anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4) :413-20 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacoloçical

Sciences 22(7):331-37 (2001)).

Os antagonistas selectivos do receptor mGluRS mostraram igualmente exercer uma actividade anti--dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Neuroscience 4(9):873-74 (2001)). A publicação do pedido de patente de invenção internacional n.° WO 02/08221 descreve compostos de diaril piperazina e compostos relacionados úteis como moduladores selectivos de receptores da capsaicina e úteis no tratamento de condições de dor crónica e aguda, comichão e incontinência urinária.

Mantêm-se, no entanto, uma necessidade clara na técnica de fármacos novos úteis para o tratamento ou prevenção da dor, UI, uma Úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão. A citação de qualquer referência na Secção 2 do presente pedido de patente de invenção não deve ser construída como admitindo uma tal referência constitui para a técnica anterior do presente pedido de patente de invenção.

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I):

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo R- representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; o símbolo representa: (a) um grupo - alquilo, - (C2-Ce) alcenilo, - (C2—Ce) - alcinilo ou aQB% o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN·, -OH, -N02, ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -no2, -cn tm ~mSí o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R5 representa: (a) um grupo - (Ci-Ce) alquilo, - (C2—Ce) alcenilo ou - - alcinilo; ou (b) um grupo - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5-Ce) cicloalcenilo, -fenilo, naftilo, C arilo, -{C3-C7)heterociclo, —(Ci— -¾¾¾ alquilfenilo, - {Ci~C6) alquilnaftilo, - (Ci-Cg) alquil-(C14) arilo, - (Ci-Cg) alquil (03-07) heterociclo, - (C2-C6) alce-nilfenilo, - (C2-C6) alcenilnaftilo, - (€$-¾} alcenil j arilo, - (C2—Cg) alcenil (C3-C,) heterociclo, - (C2-C6) alcinil (C3-Cg) -cicloalquilo, - alcinil cicloalcenilo, - VZr<iú - alcinilfenilo, - | alcinilnaftilo, - alcinil ξCi4) - arilo ou - alcinil CCiarCr) heterociclo, e insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-C6) alquilo, -(C2-C6)-alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (CyCt) -cicloalcenilo, -fenilo, -(C3-C5)heterociclo, C(halo)3 ou -CH(halo) 2; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Cg) alquilo, - - alcenilo, - alcinilo, - (€1¾).¾ (C3-C8) cicloalquilo, - (ÇBúa cicloalcenilo, - (CH2) - (€%) - (Cíh)rsCB Uislo) - (CHííh (hâloi 3 ou - (Cilha©®*? e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. A presente invenção engloba igualmente os compostos de fórmula geral (II):

β e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo ΐΓ representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; o símbolo R3 representa: (a) um grupo - (Ci-C6) alquilo, - (C2-C6) alcenilo, -(C2-C6)- alcinilo ou tCHá o qual é insubstituido ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -N02, ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -N02, -CN csss -NH2; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R5 representa: (a) um grupo - alquilo, - CCbrCy alcenilo ou - (02-0β) - alcinilo; ou (b) um grupo - (€3”%; cicloalquilo, - (Cs-Cg) cicloalcenilo, -fenilo, naftilo, - (Cu·) arilo, - (C3-C7) heterociclo, -(Ci-Ce)-alquilfenilo, - (Ci-Cg) alquilnaftilo, - alquil (C14) - arilo, - (Ci-Cg) alquil (C3-C,) heterociclo, - (C2-C6) -alcenilfe-nilo, - ÍCj-Cç;) alcenilnaftilo, - (02-0β) alcenil (C14) arilo, - íCt-Cê) alcenil (C3-C7) heterociclo, - (C2-C6) alcinil COi-Cèí -cicloalquilo, - (C2-C6) alcinil (Cs-Cg) cicloalcenilo, -(C2-Cg)-alcinilf enilo, - alcinilnaftilo, - (C2-Ce) alcinil (Cu) - arilo ou - alcinil (C3-C7) heterociclo, é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; cada um dos símbolos R* representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-Ce) alquilo, -(C2-C6)-alcenilo, - alcinilo, - cicloalquilo, - (C5^Ce) - cicloalcenilo, -fenilo, - (Cs-CsJheterociclo, C(halo)3 ou -CH(halo)2; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo ** alcenilo, - (C2-C6) alcinilo, - (€$b}a (C3—Cs) cicloalquilo, - (CH2) n cicloalcenilo, - (CH2) nfenilo, - ou - {C8;ÍS0B*; e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. A presente invenção diz igualmente respeito a compostos de fórmula geral (III):

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo R* representa um átomo de halogéneo ou um grupo o símbolo R3 representa: (a) um grupo - (Ci-C6) alquilo, - (C2-C6) alcenilo, — (C2—C6) - alcinilo ou o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, “OH, -N02, ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -N02, -CN ou -NH2; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; cada um dos símbolos R8 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Ce) alquilo, -(C2-C6)-alcenilo ou - (02—Cç) alcinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - (C5“C8) cicloalcenilo, - (CH2) nfenilo, - - tC® a©H (hal®)ií - (CH.;:)sC{halo)3 ou - ÍCfí.j} «OR*; cada um dos símbolos E* representa, independentemente, um grupo - (Ci-Ce) alquilo, - alcenilo, - alcinilo, -fenilo, -naftilo ou -(Ci4)arilo; 0 símbolo Ar representa um grupo -fenilo, -naftilo, - (Ci4)arilo, - (Ca-C*) cicloalquilo ou - (C5“C8) cicloalcenilo, que é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Cê)-alquilo, -(C2-C6)-alcenilo, - (Cí-Cgalcinllo,. - 1¾)¾ (Cr'C§í -cicloalquilo, _ (CH2)n(C5-C8) cicloalcenilo, - (CH2) nfenilo, o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e 0 símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. A presente invenção diz igualmente respeito aos compostos de fórmula geral (IV): e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo R:l representa um átomo de halogéneo ou um grupo -ch3; o símbolo R3 representa: (a) um grupo -alquilo, - (Oa^C*) alcenilo, - (C2-C6) - alcinilo ou w ÊClh}'àOE*# o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -NO2, -CH=NR6 ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN OU ~Λ?ύ; 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; cada um dos símbolos ií! representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - alquilo, -- alcenilo ou - (C2-C6) alcinilo, - (€Hs)á(C3-C8) cicloalquilo, - ICBsIk(C5-Cg) cicloalcenilo, - (CH2)nfenilo, - - iCBsIjsCUIMIo)2# “íC%)®C{haX©;h ou ~ cada um dos símbolos R5 representa, independentemente, um grupo - (Ci—Ce) alquilo, - fCs-C#]! alcenilo, - (C2-C5) alcinilo, -fenilo, -naftilo ou - -arilo; 0 símbolo Ar representa um grupo -fenilo, -naftilo, - (C14) arilo, - (Cg—Cs) cicloalquilo ou - (Cs-Cs) cicloalcenilo, que é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo ?' cada um dos símbolos R:' representa, Independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci—Cg) alquilo., — (C2—Cs) -alcenilo, - {Cr-Ctf) alcinilo, - (CH2)n(C3-C8) ciclaalquila, - (CH2) jjfenilo, - (CH2) , iCs-"Cg) cicloalcenilo, ou ·"· tOfe) 0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e 0 símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2.

Um composto de fórmula geral (I) - (IV) ou um seu sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico (um "Composto de Tiadiazolilpiperazina") é útil para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão em um animal. A presente invenção diz igualmente respeito a composições que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e um veículo ou excipiente aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão em um animal. A presente invenção diz ainda respeito a utilizações, na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, . UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão que compreende a administração a um animal com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. A presente invenção diz ainda respeito a utilizações na preparação de um medicamento para a prevenção de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, um ataque, uma situação prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, uma função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão que compreendem a administração a um animal com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. A presente invenção diz ainda respeito a utilizações na preparação de um medicamento para a inibição da função do Receptor Vanilóide 1 {"VR1") em uma célula, que compreende - fazer · contactar-· uma célula ' sus-ceptrvel-· -de exprimir VRl com uma quantidade eficaz de um Composto de

Tiadiazolilpiperazina para o tratamento de situações tais como definidas na reivindicação 28. A presente invenção diz ainda respeito a utilizações na preparação de um medicamento para a inibição da função mGluR5 em uma célula, que compreende fazer contactar uma célula susceptivel de exprimir mGluR5 com uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina para o tratamento de situações tais como definidas na reivindicação 34 A presente invenção diz ainda respeito a utilizações na produção de um medicamento para inibir a função do receptor metabotrópico do glutamato 1 ("mGluRl") em uma célula, que compreende fazer contactar uma célula susceptivel de exprimir mGluRl com uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina para o tratamento de situações tais como definidas na reivindicação 31. A presente invenção diz ainda respeito a processos para a preparação de uma composição que compreendem a fase de mistura de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e de um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a um kit que compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. A presente invenção pode ser compreendida mais completamente com referência à seguinte descrição pormenorizada e aos exemplos ilustrativos, que se destinam exemplificar formas de realização não limitativas da" mesma·" invenção.

Tal como se indicou anteriormente, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I)

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual os símbolos 1¾¾ R3/ R4 e R5 têm os significados definidos antes.

De acordo com uma forma de realização, o símbolo R'' representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo H* representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo - (Ci-Ce) alquilo, - iC^Cá·} alceni-lo, - (C2~Ce) álcinilo ou -(CH2)nOR6, o qual é insubstituido ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -Ν02, ou

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo -ϋ': dspfissnt;# só; lialoaáas^ím'··mt grupo -Noz, -CN ou -NH2i

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo representa um átomo de hidrogénio.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo -CH3.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R representa um grupo - (Ci-Cô) alquilo, - (C2-Cg) alcenilo ou - {C2-C6) alcinilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R5 representa um grupo - t'íy· €s) cicloalquilo, - - cicloalcenilo, -fenilo, -naftilo, - (C14} arilo, -{C3-C7)-heterociclo, - (Ci-C6) alquilfenilo, - (Ci-C6) alquilnaftilo, - (Ci—Ce) alquil arilo, - (Ci-Ce) alquil (C3-C7) heterociclo, - (C2—Ce) alcenilfenilo, - (C2-Ce) alcenilnaftilo, - alce- nil arilo, - (C2-C6) alcenil (C3-C7) heterociclo, - - alcinil (C3-C8) cicloalquilo, - alcinil (C5-Cs) -cicloalcenilo, - (C2—C6) alcinilfenilo, - alcinilnaftiló, - (C2-C6) alcinil (Cu) arilo ou - (C2-C6) alcinil hetéroci-

clo, 0 qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R

De acordo com uma outra forma de realização, 0 símbolo R5 representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Cg) . De acordo com uma outra forma de realização, 0 grupo alquilo (Ci-C6) é substituído na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, 0 grupo alquilo (Ci-Cõ) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, 0 símbolo R1 representa um grupo metilo e 0 símbolo R5 representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, 0 símbolo S* representa um grupo metilo e 0 símbolo *R representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) . De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo (Οχ-Οβ) na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R:" representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa un grupo fenilo substituído por um grupo alquilo < De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Rí: representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ro representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo - De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo {Cj-Cg) na posição 4 do grupo fenilo. De acordo.com uma outra'' forma d e realização, "o símbolo R1·" representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

4.2 COMPOSTOS DE TIADIAZOLILPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL

A presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (II)

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual os símbolos W, R3, R4 e S* têm os significados definidos antes.

De acordo com uma forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R'! representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo - alquilo, - alcenilo, - (C2-Ce) alcinilo ou -(0¾) nOR6, o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -NO2, "CR^RR* ou

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN ou -NH2.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo -CH3.

De acordo com uma outra forma de realização, 0 símbolo R5 representa um grupo - ζ€ι·"€§) alquilo, - tC^Csl alcenilo ou - (C2-C5) alcinilo.

De acordo com uma outra forma de realização, 0 símbolo R5 representa um grupo ** f€r*C§) cicloalquilo, HCs-C®? -cicloalcenilo, -fenilo, -naftilo, - (Cai') arilo, - - heterociclo, - (Ci-C6) alquilfenilo, - (Ci~C6) alquilnaftilo, - ÊOi*4® alquil (C14) arilo, - í;Ci“£íh alquil (C3-C7) heterociclo, - (C2—Ce) alcenilfenilo, - alcenilnaftilo, - (€;r€í) alce- nil (Cu) arilo, - alcenil (C3-C7) heterociclo, - - alcinil cicloalquilo, - (QaHk) alcinil í£r-€d -cicloalcenilo, - (C2—Cg) alcinilfenilo, - alcinilnaftilo, - (C2-C«) alcinil (C14.) arilo ou - alcinil heteroci clo, 0 qual é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R5 representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Ce) . De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (¾.^¾} é substituído na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (·€!“€&) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um grupo metilo e 0 símbolo Rs representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização; 0 símbolo R1 representa um grupo metilo e 0 símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alguilo (Ci-Cè) ^ De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo li representa um grupo metilo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um grupo metilo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo íCi*·©#},·, De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo na posição 4 do grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Pd representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo. De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo {Ci-Cg) . De acordo com uma outra forma de realização1, o símbolo IV representa um átomo de cloro e o símbolo R5 representa um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo na posição 4 do grupo fenilo. -De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R!' , c representa um atomo de cloro e o símbolo R representa um grupo fenilo substituído por um grupo t-butilo na posição 4 do grupo fenilo.

A presente invenção diz igualmente respeito aos compostos de fórmula geral (III)

Àf' (II!) e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual os símbolos R3, í"q R8, X, Ar e p têm os significados definidos antes.

De acordo com uma forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre. < >;

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de cloro.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo FT representa um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de flúor.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 representa um átomo de cloro.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R* representa um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo representa um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 representa um átomo de flúor.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de cloro.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R<: representa um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de flúor.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo representa um grupo - alquilo, - álceniio; ç.\ alcinilo ou -(CH2)nOR6 o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, NOj, ou

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo I3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo HIOií -CN ou -1¾,

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo -CH3.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo fenilo, o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Sb

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo naftilo, 0 qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com um outra forma de realização, 0 símbolo Ar representa um grupo 0 qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com um outra forma de realizaçao, o símbolo Ar representa um grupo - cioioaicecxilo, o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos η representados pelo símbolo R .

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo representa um grupo meti-lo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (€r°€$) .

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metílo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo De acordo com um outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci-Cê) é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Ci-Ce) · De acordo com um outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci-C6) é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo representa um átomo de cloro e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) .

De acordo com un outra forma de realização, o símbolo R* - representa um átomo di "cloro e_o símbolo-Ar representa-' ’ um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (C.3-C6) . De acordo com um outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci-Cg) é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo E'v representa um átomo de bromo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) .

De acordo com um outra forma de realização, 0 símbolo R1 representa um átomo de bromo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo ♦ De acordo com um outra forma de realização, 0 grupo alquilo (Çi-C6) é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de iodo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Cí) .

De acordo com um outra forma de realização, 0 símbolo R1 representa um átomo de iodo e 0 símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Ci-Ce) · De acordo com um outra forma de realização, 0 grupo alquilo é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R* representa um átomo de flúor e 0 símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Ce) .

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de flúor e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por- um grupo alquilo (Ci-Ce) . De acordo com um outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci—Ce) é um grupo t-butilo.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo p representa o número 0.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo p representa o número 1.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo p representa o número 2.

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo p representa o número 1 e o símbolo R8 representa um grupo

De acordo com um outra forma de realização, o símbolo y 8 p representa o número 2 e cada um dos símbolos R representa um grupo -CH3.

4.4 COMPOSTOS DE TIADIAZOLILPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL A presente invenção diz igualmente respeito a compostos de fórmula geral (IV) e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual os símbolos H R , R , R , X, Ar e p têm os significados definidos antes.

De acordo com uma forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R* representa um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R:5, representa um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de cloro.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de flúor.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 representa um grupo metilo. con mm úúi;r« iotm át X representa um átomo de oxigénio e o símbolo RA um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R1 um átomo de cloro.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R-um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R; um átomo de flúor.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de enxofre e o símbolo Iv um grupo metilo.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de enxofre e o símbolo R" um átomo de halogéneo.

De acordo com uma outra forma de realização X representa um átomo de enxofre e o símbolo R" um átomo de cloro. ó .simbol© representa o símbolo representa o símbolo representa o símbolo representa o símbolo representa o símbolo representa o símbolo representa o símbolo representa

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de bromo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de iodo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre e o símbolo R1 representa um átomo de flúor.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo alquilo, - £€$-¾} alcenilo, - (C2~Ce) alcinilo ou -(CH2)nOR6·· o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, N02, -CH=NR6 ou -NH6OH.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN ou

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R3 representa um grupo -CH3.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo fenilo, o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo naftilo, o qual é insubstituido ou substituído por uma ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo 0 qual é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo - (Cj-Cy eiclcclquilc, o qual é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar representa um grupo - cicloêlccM Xo* o qual é insubstituido ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo R7.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (cq-Cs) .

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo r representa um grupo metilo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Cx-Cg) . De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (Cx~C5) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo

M representa um átomo de halogéneo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-C6) .

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo H1 representa um átomo de halogéneo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Οχ-Οε) . De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo {Ci~Ce) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo representa um átomo de cloro e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci-Ce) .

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de cloro e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci-Cs) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R1 representa um átomo de bromo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci—Ce) .

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo E5, representa um átomo de bromo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Ci—Ce) De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci—Ce) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o simbOlo _ E* representa um átomo de iodo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci—Ce) ·

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo representa um átomo de iodo e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Ci-Ce) - De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo R- representa um átomo de flúor e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo (Ci—Cg.) .

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo ! representa um átomo de flúor e o símbolo Ar representa um grupo fenilo, substituído na posição 4 por um grupo por um grupo alquilo (Ci—Ce) · De acordo com uma outra forma de realização, o grupo alquilo (Ci-C6) é um grupo t-butilo.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo p representa o número 0.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo p representa o número 1.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo p representa o número 2.

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo p representa o número 1 e o símbolo Iv representa um grupo

De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo p representa o número 2 e cada um dos símbolos representa um grupo -CH3.

De acordo com uma outra forma de realização, prepara--se uma composição ou uma composição farmacêutica mediante mistura de um Composto de Tiadiazolilpiperazina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Pode realizar-se a mistura utilizando processos bem conhecidos para misturar um composto (ou um sal) com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina ou um sei sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico encontra-se presente em uma quantidade eficaz.

Os Compostos de Tiadiazolilpiperazina ilustrativos, susceptíveis de serem obtidos pelos processos descritos na presente memória descritiva, são indicados abaixo nos Quadro (I) e (II):

Quadro (I)

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual

Composto K1 r &- AAA -ch3 -H -fenilo AAB -ch3 -H - (4- (isopropil)fenilo... AAC -ch3 -H -(4-trifluorometil)fenilo AAD -ch3 -H -(4-bromo)fenilo

" 1- ... .'£·! i J, : .Ítíli ..·;.· “2 ·i ΐίΐί&.ϊΐ 1 t -mf i- •-CS; 1............Mc.............. .M_ •dsrdl» i \ .-mt -‘1 ..... -1 - - j í.v-v ϊ.' "s" j. \'' tfrnk | l mM — ..... -li -MMSi.?i i \ | MX Ci iV.M " i. ΐ "·Ε.;'Χ';ϊΪ!0 ,i 1<ϋχί...·.ΐ> \ 1 lèlZIL "Cl -l4~cl<sr<<} δ«Λ!ΐι> 1 m:_____________ 'd . ,,,,, ···· Μ - i4“S»8tÍl) f«3ÍÍ«· \ \ λ±\ ~ 1 ..... ..... " C - ror Mn i. 1 i Nv ; r i hm "Cl. — -E - S" ics-^loppcjpsl; fítt;.!·:;; |..... -Cl ........7CÍ.............. . , 1 MJ> 'ci 'I " £ ; í ..1 Íííísí 1; 111 i;. 1 >%®S "· S.^· !·, ...........-sir'........ νίοηίΐο 'Cl 'Cíí.; '::i ••CM, '· .4'·!:η.ϋ1υνΧ νΠ5χ'':ί 1 i insulo j \ AM -Cl ·tMfcrsííSí isssúto Ml -Cl .........,-CH< ... - sMr.loro? lo j IM “Cl ~Qis "••{$•“•»«1.1.11 í^í.ííí ! .m ->Ti “h ... " > ; - -. -u Jtili .. 1; 1 0- >'. * j o 1 m 'Cl ”··>'? ... *·*" i ciclfcpropii. .> i«'íiiiSí i MM ••ti "2; C-bioJSoi&n 11 ; “til·" Γ MM "Cl ...........:1¾...........

Quadro (II) e os seus sais

o ponto de vista farmacêutico, na qual

Composto P ABO -ch3 -H -fenilo ABP - .. . ...Oy|.. .. - -H.. - (4-(isopropil)fenilo ABO -ch3 -H -(4-trifluorometil)fenilo ABR ~ch3 -H - (4-bromo)fenilo

1® ..........luil. ·· B -.J-, -u -!«i-.ii ; v ;'?v.o í.........rlM......... M* - C*.f liM'; : J i.-> Í«íl Lií mw .........."SM......... -•H ^ ' MM "g 1 si·broTOiisniiu*ϊ s í< hm -CM " 1 . ‘ ~ -· i Ί .........ÃBY r -cfc% "SM ÃM............. >...... “SM ' M —* ms ,,,. «·Η··χ: ε i?Lu<Mt a 1 i A® _________ ..........ÁS... - -fc-xcssao? ísr..iic> ÃCC -cm •MM - M - í i a :< o j íí?f»i í n ,m& "CM....... ................... ME ...........síla........... * KF -4« 5......... -· 1 ': ím. ;:.'. í: íu: qp i ií::· m .... ....11¾___ _sSM________ -;· :<"brcí5ss>fç"..-.t Mímc "CM MM -S -seii; Mn ti).Mc- ___________„ "Cl Mi ..........................................- ···& “ i ίΜ®ρ Μ·1·: i i í Mn i -i £.- MS -ci "S mu -Si "H ........................... ÃCH | "C.: Mi -; i"ci »rr> > U o •S.CS3 I "Si Mi ...-i; -- 5ί·ίί·1;,:,' OfU.Si! M?Ô "«........ -t · Í-- i η.;···;·...:? is': "f; .· : ·' MS -Cl . "S- í.i Çi !.'pí . Í.U.Í1 > MiÇ -Si -R . icl - .” Mi MS -Si "SMs -fêniio Mvf "Si "1 fsRiis ACU “Cl ..... M.:v -.c MM - jq-»r*!?uií· ietiiic; &C8S --•t _ ..............‘.vAK:........... i .. :. .- .1......... ..........................^ "" -SM — vvvi ·' > · w v V ·,. \.v. v .. *. í ^>1 ?Vv Λ» Λ» J" Λ-.¥ί% V ή «W. »V ·'.«· " ·. vÇ^íi·';. - : s. - xordbsst-ill sArsiio ............. r\ .·' '< *........ -. 1 «Jíi 3 - - - ' \N >U'\\ Λ.ν,ν'Χ W Λ .......... ~ S ; ' bÈÍlb, jg ^ iW.hvav. M.M VfcSVtSVtSVtVtVtVfcVfcWfcVt SSSVtVfcH

Tal como utilizados na presente memória descritiva, em associação com os Compostos de Tiadiazolilpiperazina, os termos utilizados anteriormente têm os significados seguintes: "-Alquilo" significa um grupo hidrocarbonado não cíclico de cadeia linear ou ramificada com entre 1 e 10 átomos de carbono. alquilo" significa um grupo alquilo com entre 1 e 4 átomos de carbono. "-(Cj,--Cê)alquilo" significa um grupo alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono. (C2-Ce) alquilo" significa um grupo alquilo com entre 2 e 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos de cadeia linear incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo; enquanto que os grupos alquilo de cadeia ramificada incluem -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo-, -terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbuti-lo e similares. "-Alcenilo" significa um grupo hidrocarbonado não cíclico de cadeia linear ou ramificada com entre 2 e 10 átomos de carbono e que inclui pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. (C2-C6)alcenilo" significa um grupo alcenilo com entre 2 e 6 átomos de carbono. "-{C2--C3)alcenilo" significa um grupo alcenilo com entre 2 e 3 átomos de carbono. Grupos alcenilo representativos de cadeia linear e de cadeia ramificada incluem -vinílo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutenilo, -1--pentenilo, -2-pentenilo, -3-met'il-l-butenilo, -2-metil-2--butenilo, -2,3-dímetil-2-butenílo, 1-hexíl, 2-hexilo, 3--hexilo e similares. "-Alcinilo" significa um grupo hidrocarbonado não cíclico de cadeia linear ou ramificada com 2ntre 2 e 10 átomos e carbono e que inclui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. (C2-Ce)alcinilo" significa um grupo alcinilo com entre 2 e 6 átomos de carbono. Grupos alcinilo representativos de cadeia linear e de cadeia ramificada incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pent'inilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo e similares. "Cicloalquilo" significa um grupo hidrocarbonado cíclico saturado com entre 3 e 10 átomos de carbono. "-{C3--Cs)cicloalquilo" significa úm grupo'cicloalquilo com entre 3 e 8 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo--hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo e -ciclodecilo. Os grupos cicloalquilo incluem ainda sistemas de anel bi- e triciclico com entre 8 e 14 átomos de carbono tais como cicloalquilo (tais como ciclopentano ou ciclo--hexano) fundidos com um ou mais anéis carboxilicos aromáticos (tais como fenilo) ou não aromáticos (tais como ciclo-hexano). "-Cicloalcenilo" significa um grupo hidrocarbonado cíclico com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e entre 5 e 10 átomos de carbono. "-(C5- í c 1 b w significa um grupo cicloalcenilo com entre 5 e 8 átomos de carbono. Grupos cicloalcenilo representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentatie-nilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-hepteni-lo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo-heptatrienilo, -cicloocte-nilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctate-traenilo e similares. Os grupos cicloalcenilos incluem igualmente sistemas de anel bi- e triciclico com entre 8 e 14 átomos de carbono tais como um grupo cicloalcenilo (tal como ciclopenteno ou ciclo-hexano) fundido com um ou mais anéis carbociclicos aromáticos (tais como fenilo) ou não aromáticos (tais como ciclo-hexano). "Halogéneo" ou "-Halo" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. "-Arilo" significa um radical carboxílico aromático tal como fenilo, naftilo e antracenilo. significa um grupo arilo com 14 átomos de carbono. "-Heteroarilo" significa um anel heterocíclico aromático com entre 5 e 10 membros e que comporta pelo menos um heteroátomo escolhido de entre azoto, oxigénio e enxofre, e que contém, pelo menos, 1 átomo de carbono, incluindo quer sistemas de anel monocíclico quer biciclico. Grupos heteroarilo representativos são piridilo, furilo, benzofuranilo.. .tiofenilo, benzotiofenilo, , quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. "-Heterociclo" ou "Heterociclo" significa um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 7 membros ou biciclico com 7 a 10 membros o qual é quer saturado, insaturado ou aromático, e que contém entre 1 e 4 heteroátomos escolhidos independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, e em que os heteroátomos azoto e enxofre podem ser eventualmente oxidados, e o heteroátomo azoto pode ser eventualmente quaternizado, incluindo anéis biciclicos nos quais qualquer dos heterociclos anteriores se encontram fundidos com um anel benzeno. 0 heterociclo pode encontrar-se ligado através de qualquer outro heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos incluem heteroarilos tais como definidos anteriormente. (C3-C5) heterociclo" significa um grupo heterociclo com entre 3 e 5 átomos de um anel, 1 a 4 dos quais são heteroátomos. (C3-C,)heterociclo" significa um grupo heterociclo com entre 3 e 7 átomos de um anel, 1 a 4 dos quais são heteroátomos. Deste modo, além dos grupos heteroarilo indicados anteriormente,' os heterociclos incluem também morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidrantoínilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropira-tetra-hidropirindinilo, tetra-hidxoprimidinilo," .. tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopirazinilo, tetra-hi- dropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopira-zinilo e similares. "-Alquilarilo" significa um grupo alquilo em que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alquilo se encontra substituído por um radical arilo, tal como definido anteriormente. Grupos -alquilarilo ilustrativos incluem benzilo, - (CH2) 2Íenilo, - (CH2) 3fenilo, -CH(fenilo)s e similares. "-Alquil-heterociclo" significa um grupo alquilo em que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alquilo se encontra substituído por um grupo heterociclo, tal como definido anteriormente. "-Alcenilarilo" significa um grupo alcenilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcenilo substituído por um grupo arilo, tal como definido anteriormente. "-Alcenil-heterociclo" significa um grupo alcenilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcenilo substituído por um grupo heterociclo, tal como definido anteriormente. "-Alcinilcicloalquilo" significa um grupo alcinilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcinilo substituído por um grupo cicloalquilo, tal como definido anteriormente. "-Alcinilcicloalcenilo" significa um grupo alcinilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcinilo substituído por um grupo cicloalcenilo, tal·'-como definido anteriormente. "-Alcinilarilo" significa um grupo alcinilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcinilo substituído por um grupo arilo, tal como definido anteriormente. "-Alcinil-heterociclo" significa um grupo alcinilo que comporta pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo alcinilo substituído por um grupo heterociclo, tal como definido anteriormente.

Os Compostos de Tiadiazolilpiperazina podem comportar um substituinte, por exemplo representado pelo símbolo Rs, que comporta um primeiro e um segundo grupos. Exemplos de substituintes que comportam um primeiro e um segundo grupos são - alquilfenilo, - (C-j^Cy alquilnaftilo, - (Ci- —Cé) alquil (0χ4) arilo, - alquil (C3-C7) heterociclo, - (C2- -C6) alcenilfenílo, - alcenilnaftilo, - alcenil- (C14) arilo, - (C2-C6) alcenil (C3-C7)heterociclo, (C2-Cg)alci-níl (C3-C8) cicloalquilo, - (C2-C6) alcinil (Cs-Cs) cicloalcenilo, - (C2-C6) alcinilfenilo, - (C2—Ce) alcinilnaftilo, - (C2-Cs) alcinil iCtíd e - alcinil heterociclo, em que cada primeiro e segundo grupos é tal como definido anteriormente.

Quando um substituinte inclui um primeiro e um segundo grupos, por exemplo, - (Ci^Cg) alquilfenilo, em que -(C1-C6)-alquilo representa o primeiro grupo e fenilo representa o segundo grupo, deve entender-se que o primeiro grupo forma uma ligação com a estrutura da cadeia do Composto de Tiadiazolilpiperazina e um segundo grupo é um substituinte do primeiro grupo. ----- "inclui mas sem .ficar limitado a estes, vacas, macacos, chimpanzés, babuínos, cavalos, ovelhas, porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos e cobaias. De acordo com uma forma de realização, o animal é um mamífero. De acordo com uma outra forma de realização o animal é um ser humano. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como utilizada na presente memória descritiva, é um sal formado a partir de um ácido e de um grupo de azoto básico de um dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina. Os sais representativos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, os sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato do ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato do ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,V -metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftosto)). A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se igualmente a um sal preparado a partir de um Composto de Tiadiazolilpiperazina que comporta um grupo acídico funcional, tal como um grupo funcional de ácido carboxílico, e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As bases apropriadas incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, hidróxidos de metais alcalinos tais como sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amoníaco e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas hidroxi-substituídas; diciclo-hexilamina; tributil-amina; piridina; N-metil,N--etilamina; dietilamina, trietilamina; mono-, bis- ou trirs— -(2-hidrox-alquil(inferior)-aminas), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietíl)amina, 2-hidroxi-terc.-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di-alquil(inferior)-N-- (hidroxi-alquil(inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N--(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil- -D-glucamina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. 0 termo "UI" significa incontinência urinária. 0 termo "IBD" significa doença inflamatória do intestino. 0 termo 'IBS" significa síndroma do intestino irritável. 0 termo "ALS" significa esclerose amiotrófica lateral. 0 termo "DMSO" significa dimetil sulfóxido. 0 termo "DMF" significa dimetil formamida. 0 termo "DCM" significa diclorometano. 0 termo "TEA" significa trietilamina. 0 termo "DIEA" significa di-isopropietilamina. 0 termo "THF" significa tetra-hidrofurano. A fase "tratamento de" e'tratar" inclui a melhoria ou a cessação de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, -epilepsia·,· acidente vascular· cerebral, um ataque,--um-a condição prurítica, psicose, uma perturbação do conhecimento, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão ou um seu sintoma. A frase "prevenção de" e "prevenir" inclui o evitar o inicio de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente cerebral vascular, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação do conhecimento, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão ou um seu sintoma. A frase "quantidade eficaz" quando utilizada em associação com um Composto de Tiadiazolilpiperazina significa uma quantidade eficaz para: (a) utilização na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma doença de adição, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação do conhecimento, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão; ou (b) utilização na preparação de um medicamento para inibir a função de VRl, mGluRl ou mGluRS numa célula. A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em associação com o outro agente terapêutico significa uma quantidade apropriada para proporcionar er"' wfelt.tr terapêutico do agente terapêutico.

Quando um primeiro grupo é "substituído por um ou mais" segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogénio do primeiro grupo é(são) substituído(s) por um número correspondente de segundos grupos. Quando o número de segundos grupos é igualmente a dois ou superior, cada segundo grupo pode ser igual ou diferente. De acordo com uma forma de realização, o número de segundos grupos é igual a um ou dois. De acordo com uma outra forma de realização, o número de segundos grupos é igual a um. 0 grupo de fórmula geral

Âf tal como utilizado na presente memória descritiva, significa um grupo etileno ligado a um grupo Ar terminal, em que um ou cada um dos dois átomos de hidrogénio do grupo etileno podem ser eventualmente substituídos por um grupo representado pelo símbolo R8. 0 grupo de fórmula geral

tal como utilizado na presente memória descritiva, significa um grupo n-propileno ligado a um grupo Ar terminal, em que um ou cada um dos dois átomos de hidrogénio do grupo propileno podem ser eventualmente substituídos por um grupo representado pelo símbolo R

Deve entender-se que quando o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral o símbolo n representa o número 0; e o símbolo Rs representa um átomo de hidrogénio, então o grupo representado pelo símbolo R3 não é substituído. De maneira análoga, deve entender-se que quando o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -(0¾)nOR6 ou - (CH2)nSR6; o símbolo n representa o número 0; e o símbolo R representa um atomo de hidrogénio, então o grupo representado pelo símbolo R7 não é substituído.

4.5 PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE TIADIAZOLILPIPERAZINA

Pode obter-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina utilizando sínteses orgânicas convencionais ou através dos seguintes processos ilustrativos ilustrados no esquema a seguir:

Fórmula (I) em que os símbolos R3, R4, R5 e X têm os significados definidos antes.

Faz-se reagir o Composto A com o Composto B no seio de um solvente aprótico, tipicamente com aquecimento, para se obter o Composto C. Os solventes apróticos apropriados incluem, mas sem ficarem limitados a estes, DMSO, DMF, DCM) 1,2-dicloroetano e dioxano. Isola-se o Composto C da mistura reaccional e purifica-se, por exemplo, utilizando cromatografia de coluna ou recristalização. Faz-se reagir então o Composto C com um isocianato (R5-N=C=0) ou isotiocianato (R5-N=C=S) no seio de um solvente apropriado, a uma temperatura apropriada, tipicamente a temperatura ambiente, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual X = 0 ou X = S, respectivamente. De acordo com uma forma de realização, o solvente é o diclorometano.

Se o Composto C for substituído por um grupo hidroxilo ou por um grupo tiol, então o grupo hidroxilo ou tiol do Composto B será tipicamente protegido por um grupo protector apropriado antes de ser submetido a reacção com o isocianato ou isotiocianato. Os grupos protectores apropriados para o grupo hidroxilo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, éter metílico, éter metoximetílico, éter metoxitiometílico, éter 2-metox~etoximetilico, éter bis(2--cloroetoxi)etílico, éter tetra-hidropiranílico, éter tetra-hidrotiopiranílico, éter 4-metoxltetra-hidropiranili-co, éter metoxitetra-hidrotiopiranilico, éter tetra-hidro-furanílico, éter tetra-hidrotiofuranílico, éter 1-etoxi-etílico, éter 1-metil-l-metoxietílico, éter 2-(fenil-selenílico), éter t-butilico, éter alílico, éter benzílico, éter o-nitrobenzílico, éter trifenilmetilico, éter o--naftildifenilmetílico, éter p-metoxifenilmetilico, é-ter 9-" (9-fenil-10-οχο)antrílico (tritilona), éter trimetilsílí- lico, éter isopropildimetilsililico, éter t-butildimetilsi-lílico, éter t-butildifenilsililico, éter tríbenzilsilíli-co, éter triisopropilsilílico, éster de formato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de isobutirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, éster de benzoato, éster de 2,4,6-trimetilo (mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de benzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, S-benziltio-carbonato, N-fenilcarbamato, éster de nitrato e éster de 2,4-dinitrofenilsulfenato (Veja-se, por exemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley--Interscience Publication, New York, (1981)).

Os grupos protectores apropriados para o grupo tiol incluem, mas sem ficarem limitados a estes, tioéter S-benzilico, tioéter S-p-metoxibenzilico, tioéter S-p--nitrobenzílico, tioéter S-4-picolílico, tioéter S-2--picolil N-óxido, tioéter S-9-antrilmetílico, tioéter S--difenilmetílico, tioéter S-di(p-metoxifenil)metílico, tioéter S-trifenilmetilico, tioéter S-2,4-dinitrofenilico, tioéter S-t-butilico, hemitioacetal de S-isobutoximetilo, hemitioacetal de S-2-tetra-hidropiranilo, aminotioacetal de S-acetamidometilo, tioéter S-cianometilico, tioéter S-2--nitro-l-fenietílico, tioéter S-2,2-bis(carboetoxi)etílico, derivado de S-benzoilo, S-(N-etilcarbamato) e S--etildissulfureto. Id. 0 Composto A em que o símbolo R1 representa um átomo de cloro e o símbolo Y representa um átomo de cloro encontra-se disponível no comércio a partir de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA. Pode preparar-se o Composto A em o símbolo R1 representa um grupo ^CH3 ° símbolo Y representa um átomo de cloro de acordo com o processo descrito na patente de invenção norte-americana N.° 4 145 546 de T. Brown et al.. Pode preparar-se o Composto A em o símbolo R1 representa um átomo de bromo e o símbolo Y representa um átomo de bromo de acordo com o processo descrito na patente de invenção alemã DE 19712351 de R. Fuss et al.. Pode preparar-se o Composto A em o símbolo R1 representa um átomo de flúor e o símbolo Y representa um átomo de flúor pelo processo de M. Geisel et al., "Fluorination Reactions on 3,4-dichloro-l,2-5-Thiadiazolylpiperazine", Chem. Ber. 115(6), pp. 2135-40, 1982. Pode preparar-se o Composto C em o símbolo Rv representa um átomo de lodo a partir do Composto C, em que o símbolo R1 representa um átomo de bromo, de acordo com o processo de B.S. Lee, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:811-815 (2002).

Os isocianatos de fórmula geral encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados mediante reacção de um composto de fórmula geral 1¾¾ com fosgéneo de acordo com processos bem conhecidos (Veja-se, por exemplo, H. Eckert e B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2£:894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Ahstr. 106, 4294d, (1987); e L. Contarca et al., Synthesis, 553-576 (1996)). Por exemplo, pode fazer-se reagir uma amina de fórmula geral com trifosgéneo de acordo com o esquema indicado abaixo.

Trifosgéneo Dicloroetano

____LJJL1. '·,

Tipicamente, adiciona-se lentamente uma solução de trifosgéneo (0,3 eq.) em 1,2-diclorometano (0,3 M) a uma solução agitada a amina (1,0 eq.) em 1,2-dicloroetano (0,3 ET) I smbieht®. Mità-m ' reaccional a temperatura ambiente durante 10 minutos e eleva-se então a temperatura até 70°C. Após agitação a temperatura de 70°C durante 3 horas, arrefece-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado para se obter o isocianato desejado.

Os isotiocianatos de fórmula geral encontram--se disponíveis no comércio ou podem ser preparados mediante reacção de um composto de fórmula geral com tiofosgéneo conforme ilustrado no esquema abaixo (Veja-se, por exemplo, Tetrahedron. Lett., Al(37), 7207-7209 (2000); Synlett, 11:1784-1786 (1999); Heterocycles, 32: 2343-2355 (1991); Org. Prep., Proced., Int., 22(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem., 22(4):1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem., .41(3):303-310 (1988); e J. Med. Chem., 32(6):1173--1176 e 1392-1398 (1989); e Tett. Lett., A2(32):5414-5416 (2001) .

Como alternativa, podem preparar-se os isotiocianatos de fórmula geral mediante reacção de um composto de fórmula geral R5NH2 com dissulfureto de carbono na presença de TEA em THF, seguida por reacção com peróxido de hidrogénio e ácido clorídrico em água conforme se ilustra no esquema a seguir (Veja-se, por exemplo, J. Org. Chem., 62(13):4539-4540 (1997)).

3. HC1, água

Pode igualmente preparar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina mediante reacção de um composto de fórmula geral Rhilh com um cloroformato de 4-nitrofenilo (disponível no comércio a partir de Aldrich Chemical Co. de Milwaukee, WI) para se obter um carbamato, Composto D, e fazendo então reagir o Composto D com o Composto C conforme ilustrado no esquema abaixo (Veja-se, por exemplo, J. Org. Chem., £3(23):8515-8521, (1998) e a Publicação da Patente de Invenção Europeia N.° 549 039).

Pode alquilar-se o átomo de azoto da ureia ou da tioureia do grupo representado pelo símbolo R5 dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina utilizando hidreto de sódio no seio de um solvente aprótico anidro seguido por reacção com um halogeneto de alquilo, tal como iodeto de metilo.

Composto D À& Ao,

Composto C em que os símbolos Fr, Ss, R4 e R5 têm os significados definidos antes. 0 esquema a seguir ilustra processos para a preparação dos Compostos de Tíadiazolilpiperazína de fórmula geral (III) e (IV). Pode preparar-se estes compostos mediante reacção de um composto C com uma fenetilamina, Composto E, ou uma fenpropilamina, Composto F, utilizando cloroformato de 4-nitrofenilo tal como se descreveu anteriormente.

em que os símbolos R1, !*# R4, Ar, n e p têm os significados definidos antes para os Compostos de Tiadiazolilpiperazina de fórmula geral (III) e (IV).

De acordo com o processo ilustrativo, a uma solução 0,5 M de cloroformato de 4-nitrofenilo em DCM a temperatura de 0°C adiciona-se uma solução de 0,5 M de Composto E ou de Composto F (cerca de 1 eq.) em DCM, seguido por trietilamina (cerca de 1,1 eq.). Aquece-se a solução resultante até cerca de 40°C e decorridas cerca de 5 horas reduz-se o volume total da mistura reaccional de cerca de 50 por cento sob pressão reduzida e adiciona-se o Composto C. Agita-se a mistura reaccional resultante a uma temperatura de cerca de 40°C durante cerca de 1- hora e concentra-se então sob pressão reduzida para se obter um resíduo bruto que se purifica utilizando cromatografia intermitente (gradiente de eluição desde 100% de hexanos até 10% de hexanos/acetato de etilo utilizando um gradiente de 5%) para se obter o composto correspondente de fórmula geral (III) ou (IV).

Alguns Compostos de Tiadiazolilpiperazina podem comportar centros assimétricos e, por consequência, existirem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. A presente invenção refere-se a utilização de todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina, e as suas misturas, e a todas as composições farmacêuticas e processos de tratamento que os possam utilizar ou conter.

Além disso, pode substituir-se um ou mais átomos de hidrogénio, de carbono ou outros átomos de um Composto de Tiadiazolilpiperazina por o isótopo do átomo de hidrogénio, carbono ou outros átomos. Tais compostos, que se encontram incluídos na presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico em estudos de metabolismo farmacocinético em ensaios de ligação.

Nos Compostos de Tiadiazolilpiperazina o grupo representado pelo símbolo Hlí pode encontrar-se em qualquer átomo de carbono do anel piperazina do Composto de Tiadiazolilpiperazina. De acordo com uma forma de realizaçao, o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio e o grupo representado pelo símbolo R3 encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo. De acordo com uma outra forma de realização, o grupo representado pelo símbolo R não é um átomo de hidrogénio e o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo de fórmula geral -0(=0)~β:^ -C (=) -C (=0)-NH (CH2) 2Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo ou um grupo de fórmula geral -C(=0)-NH(CH2)#.t eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo

De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que não é um átomo de hidrogénio e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (R). De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 diferente do átomo de hidrogénio e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (S)

De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (R) . De acordo com uma-outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpipera- zina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (R) e o símbolo R3 representa um grupo alquilo insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R que e diferente do atomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R se encontra ligado apresenta a configuração (R) e o grupo representado pelo símbolo R e um grupo -CH3. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, 0 grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (R) e o símbolo i'! representa um grupo -CP3. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado apresenta a configuração (R) e o 'símbolo R3' repre senta "um -grupo- ' " " ·. ·-. '

De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C(=S)-NHR5; -C(=0}-NH(CH2) 2Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; ou um grupo de fórmula geral -CÇ- hArf eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (R). De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C (=0) -C(=S) -NHR5; -C (=0) -NH (CH2) 2Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R*# ou um grupo de fórmula geral 1 'ihz* eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (R) e 0 símbolo R3 representa um grupo alquilo insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, 0 grupo representado pelo símbolo sl3 encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um gr&po de fórmula geral

-C(=0) -NHR3; -C (=S) -NHR 5· _e/=s^ -C (=0) -NH(CH2)2Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; ou um grupo de fórmula geral -C(=0) -NH (0¾) 3Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (R) e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. De acordo com uma outra forma de realização, 0 Composto de Tiadiazolílpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, 0 grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C(=0) -NHR5; -C (=S) -C(~0) --NH (CH2) eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R ; ou um grupo de fórmula geral -C(=0)-NH(CH2) eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (R) e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. De acordo com uma outra forma de realização, 0 Composto de Tiadiazolílpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, 0 grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C(=0)-NHR5; -C(=S)-NHR5; -C (=0)-NH (CH2) eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolos R8; ou um grupo de fórmula geral -C (=0) -NH(CH2) 3^r, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (R) e 0 símbolo R3 representa um grupo

De acordo com—uma' -outra forma de realização, o-. Composto de Tiadiazolílpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo 1” encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) . De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R5 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual 0 grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. De acordo com uma outra forma de realização, 0 Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo E3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo tiadiazolilo, o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo -CH2CH3.

De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra--se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral ··"€ j -C(=S)-NHR5; -C (=0) -NH (CH2) 2-&r, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; ou um grupo de fórmula geral -C(=0)-NH (CH2) 3Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo k%? e o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S). De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo S” que é diferente do átomo de hidrogénio, 0 grupo representado pelo sfmbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C ···· 1ΊHiFu-C (=S) -C (O) -NH (CH2) eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo Piá ou um grupo de fórmula geral -C(=0) -NH ((¾) $83?* eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R8; o átomo de carbono ao qual 0 grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e 0 símbolo R3 representa um grupo alquilo (C1-C4) insubstituido ou substituído por um ou mais átomos -de iialogéneo: -De-acordo-com uma outra forma de '' o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C (=0) -NHR5; -C(=S)-NHR5; -C (=0)-NH (CH2) gMg eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo Pf; ou um grupo de fórmula geral -C (=0) eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo K; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo -CH3. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C(=0)-NHR5; -C(=S)-NHR5; -C(=0)- -NH (CH2) >%!> eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R'; ou um grupo de fórmula geral -C f-ág-RH (Cl-ij: , eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo R; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo R3 se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo R3 representa um grupo -CF3. De acordo com uma outra forma de realização, o Composto de Tiadiazolilpiperazina comporta um grupo representado pelo símbolo R3 que é diferente do átomo de hidrogénio, o grupo representado pelo símbolo R3 encontra-se ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo de fórmula geral -C(=0)“M4| -C (=S) -NM** -C(=0)-NH(CH2)2Ar, eventualmente substituído por um ou dois grupos representados pelo símbolo K; ou um grupo de fórmula geral -C{=0j -NH (CH2) sMi* eventualmente substituído por um ou dois—-grupos- representados pelo símbolo R; o átomo de carbono ao qual o grupo representado pelo símbolo se encontra ligado tem a configuração (S) e o símbolo Rs representa um grupo

4.6 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE TIADIAZOLILPIPERAZINA

De acordo com a presente invenção, utiliza-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento, incluindo a administração a um animal com necessidade de tratamento ou prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.

De acordo com uma forma de realização, pode utilizar--se uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpi-perazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer condição susceptível de ser tratada ou prevenida pela inibição de VR1. As condições que são susceptíveis de ser tratadas ou prevenidas pela inibição de VRl incluem dor, UI, uma úlcera, IBD e IBS.

De acordo com uma forma de realização, pode utilizar--se uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer condição susceptível de ser tratada ou prevenida pela inibição de mGluR5. As condições que são susceptíveis de ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluR5 Incluem dor, uma perturbação de viciação, 'doença 'de'

Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição prurítica e psicose.

De acordo com uma forma de realização, pode utilizar--se uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpi-perazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir qualquer condição susceptivel de ser tratada ou prevenida pela inibição de mGluRl. As condições que são susceptiveis de ser tratadas ou prevenidas pela inibição de mGluRl incluem dor, UI, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dor susceptivel de ser tratada pela utilização dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina Incluem, mas sem ficarem limitados a estes, dor cancerosa, dor central, dor laborai, dor provocada pelo enfarto miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor post-operativa, dor de cabeça, dor muscular, dor associada com cuidados intensivos, dor artrítica e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir UI.

Exemplos de UI susceptivel de ser tratado ou prevenido pela utilização de Compostos de Tiadiazolilpiperazina""i'ncl'U'em/' mas sem ficarem limitados a estes, incontinência acelerada, incontinência de stress, incontinência de fluxo em excesso, incontinência neurogénica e incontinência total.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas mediante utilização dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina incluem, mas sem ficarem limitados a estes, uma úlcera do duodeno, uma úlcera gástrica, uma úlcera marginal, uma úlcera esofágica, ou uma úlcera provocada pelo stresse.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir IBD, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir IBS. Exemplos de IBS susceptíveis de ser tratada ou prevenida mediante utilização dos Compostos de

Tiadiazolilpiperazina incluem, mas sem ficarem limitados a estes, IBS do tipo espástico-cólon e IBS com predominância de obstipação.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma perturbação de viciação, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, perturbações da alimentação, uma perturbação de impulso-controlo, uma perturbação relacionada com o álcool, uma perturbação relacionada com a nicotina, uma perturbação relacionada com a anfetamina, uma perturbação relacionada com o cannabis, uma perturbação com a cocaína; uma perturbação relacionada c om alucinógénibs; perturbações relacionadas com inalantes e uma perturbação relacionada com um opióide, sendo todas elas ainda subclassifiçadas conforme se indica a seguir.

As perturbações na alimentação incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Bulimia Nervosa, do Tipo Sem Purga; Bulimia Nervosa, do Tipo Com Purga; Anorexia; e Perturbação da Alimentação de outro modo não especificada (NOS).

As perturbações do controlo de impulso incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Perturbação Explosiva Intermitente, Cleptomania, Piromania, Jogo Patológico, Tricotilomania e Perturbação de Controlo do Impulso de outro modo não especificado (NOS).

As perturbações relacionadas com o álcool incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Perturbação Psicótica Induzida pelo Álcool com delírios, Abuso do Álcool, Intoxicação com Álcool, Retirada do Álcool, Delírio Provocado pela Intoxicação com Álcool, Delírio Provocado pela Retirada do Álcool, Demência Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Amnésica Persistente Induzida pelo Álcool, Perturbação Psicótica Induzida pela Dependência do Álcool com Alucinações, Perturbação do Humor Induzida pelo Álcool, Perturbação da Ansiedade Induzida pelo Álcool, Disfunção Sexual Induzida pelo Álcool, Perturbações do Sono Induzidas pelo Álcool, Perturbação Relacionada com o Álcool de outro modo não especificada (NOS), Intoxicação com Álcool e Retirada do Álcool.

As perturbações relacionadas com a nicotina incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência da Nicotina, Retirada da Nicotina e Perturbação Relacionada com-a Nicotina não especificada de outro modo (NOS) .

As perturbações relacionadas com a anfetamina incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência da Anfetamina, Abuso de Anfetamina, Intoxicação por Anfetamina Retirada de Anfetamina, Delírio Provocado pela Intoxicação com Anfetamina., Perturbação .Psicótica.. Induzida pela Anfetamina com delírios, Perturbações Psicóticas Induzidas pela Anfetamina com alucinações, Perturbação do Humor Induzida pela Anfetamina, Perturbação da Ansiedade Induzida pela Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida pela Anfetamina, Perturbações do Sono Induzidas pela Anfetamina, Perturbações Relacionadas com a Anfetamina de outro modo não especificadas (NOS), Intoxicação por Anfetamina e Retirada de Anfetamina.

As perturbações relacionadas com o cannabis incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência de Cannabis, Abuso de Cannabis, Intoxicação por Cannabis, Delírio Provocado pela Intoxicação com Cannabis, Perturbação Psicótica Induzida por Cannabis com delírios, Perturbação Psicótica Induzida por Cannabis com alucinações, Perturbação da Ansiedade Induzida por Cannabis, Perturbação Relacionada com o Cannabis de outro modo não especificada (NOS), e Intoxicação por Cannabis.

As perturbações relacionadas com a cocaína incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência de Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicação pela Cocaína, Retirada da Cocaína, Delírio Provocado pela Intoxicação com Cocaína, Perturbação Psicótica Induzida pela Cocaína com delírios, Perturbação Psicótica Induzida pela Cocaína com alucinações, Perturbação do Humor Induzida pela Cocaína, Perturbação da Ansiedade Induzida pela Cocaína, Disfunção Sescus-l' Indutids' Cocaína; Per turbação-, d o Sono' Induzida" pela Cocaína, Perturbação Relacionada com a Cocaína de outro modo não especificada (NOS), e Intoxicação pela Cocaína e a Retirada de Cocaína.

As perturbações relacionadas com alucinogénios incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência .de Alucinogénios, Abuso de Alucinogénios, Intoxicação por Alucinogénios, Retirada de Alucinogénios, Delírio Provocado pela Intoxicação com Alucinogénios, Perturbação Psicótica Induzida por Alucinogénios com delírios, Perturbação Psicótica Induzida por Alucinogénios com alucinações, Perturbação do Humor Induzida por Alucinogénios, Perturbação da Ansiedade Induzida por Alucinogénios, Disfunção Sexual Induzida por Alucinogénios, Perturbação do Sono Induzida por Alucinogénios, Perturbação Relacionada com Alucinogénios de outro modo não especificada (NOS), e Intoxicação por Alucinogénios e Perturbação Persistente da Percepção por Alucinogénios (Retrospectos) .

As perturbações relacionadas com inalantes incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência de Inalantes, Abuso de Inalantes, Intoxicação com Inalantes, Delírio Provocado pela Intoxicação por Inalantes, Perturbação Psicótica Induzida por Inalantes com delírios, Perturbação Psicótica Induzida por Inalantes com alucinações, Perturbação da Ansiedade Induzida por Inalantes, Perturbação Relacionada com Inalantes de outro modo não especificada (NOS), Intoxicação por Inalantes.

As perturbações relacionadas com os opióides incluem, mas sem ficarem limitadas a estas, Dependência de Opióides, Abuso de Opióides, Intoxicação por Opióides, Delírio Provocado pela Intoxicação por Opióides, Perturbação Psicótica Induzida pelos Opióides com delírios, Perturbação Psicótica Induzida -por Opióides com ações'* Perturbação da Ansiedade Induzida por Opióides, Perturbação

Relacionada com Opióides de outro modo não especificada (NOS), Intoxicação por Opióides e Retirada de Opióides.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir doença de Parkinson e parkinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e o parkinsonismo, Incluindo mas não ficando limitados a estes, bradiquinésia, rigidez muscular, tremor em repouso e redução do equilíbrio da postura.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir ansiedade generalizada ou ansiedade grave e os sintomas associados com a ansiedade, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, falta de repouso; tensão; taquicardia; dispneia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; perturbação de pânico; agorafobia e outras fobias específicas; perturbações na alimentação; e perturbações da personalidade.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir epilepsia, incluindo mas sem ficarem limitadas a estas, epilepsia parcial, epilepsia generalizada e os sintomas associados com a epilepsia, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, ataques parciais simples, ataques jacksonianos, ataques (psicomotores) parciais complexos, ataques convulsivos (ataques grande mal ou tónicos--c.lónicos), ataques (ausência) pequeno mal e estado epiléptico. -Pode utilizar-seCompostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir apoplexias, incluindo, mas sem ficarem limitadas a estas, apoplexias isquémicas e apoplexias hemorrágicas.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um ataque, incluindo, mas sem ficar limitado a estes, espasmos infantis, ataques febris e ataques epilépticos.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição pruritica, incluindo mas sem ficar limitado a estes, prurido provocado pela pele seca, sarna, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, pruribus vulvae et ani, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções aos fármacos, urticária, erupções de urticária da gravidez, psoriase, lichen planus, lichen simplex chronicus, dermatite exfoliativa, foliculite, bullous pemphigoid ou dermatite da fibra de vidro.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir psicose, incluindo mas sem ficar limitado a estas, esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia no subtipo negativo ou de défice e esquizofrenia de não défice; uma perturbação alucinante, incluindo uma perturbação alucinante do subtipo erotomaniaco, perturbação de alucinação do subtipo grandiose, perturbação com alucinações do subtipo ciúme, perturbação com alucinações do subtipo da perseguição e perturbação com alucinações do subtipo somático; e psicose breve.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma perturbação cognitiva, incluindo mas sem fiar limitado a estes, delírio e demência tais como demência de enfarto •múltiplór demência pugilística, demência provocada por SIDA e demência provocada por doença de Alzheimer.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma deficiência da memória, incluindo, mas sem ficar limitado a estas, amnésia dissociativa e fuga dissociativa.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a função cerebral restringida, incluindo mas sem ficar limitada a estas, a provocada por cirurgia ou pelo transplante de um órgão, fornecimento restringido sangue ao cérebro, uma danificação da espinal medula, uma danificação do cérebro, hipoxia, paragem cardíaca ou hipoglicémia.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a coreia de Huntington.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir ALS.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir retinopatia, incluindo mas sem ficar limitado a estas, retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipeTtrertsrva', retinopatia não proliferativa e retinopatia proliferativa.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um espasmo muscular.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma enxaqueca.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o vómito, incluindo mas sem ficar limitado a estes, vómitos por náusea, vómito seco (esforço para vomitar) e regurgitação.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir disquinésia, incluindo mas sem ficar limitado a estas, disquinésia tardia e disquinésia biliar.

Pode utilizar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a depressão, incluindo mas sem ficar limitado a estas, depressão principal e perturbação bipolar. A Requerente julga os Compostos de Tiadiazolilpiperazina são antagonistas de VRl. A presente invenção refere-se igualmente a utilizações na preparação de um medicamento para inibir a função VRl numa célula que compreende fazer contactar uma célula susceptivel de exprimir VRl com uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. Este uso pode ter lugar in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para seleccionar células que exprimem VRl e, por consequ-ência, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar os compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD ou IBS. A utilização é igualmente aplicável para a inibição da função VR1 numa célula in vivo, num animal, num ser humano, de acordo com uma forma de realização, mediante contacto de uma célula, num animal, com uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. De acordo com uma forma de realização, o uso aplica-se à preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor num animal. De acordo com uma outra forma de realização, o uso aplica-se na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de UI num animal. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização aplica-se na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma úlcera num animal. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização aplica-se na preparação de um medicamento para o tratamento a prevenção de IBD num animal. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização é aplicada na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir IBS num animal.

Exemplos de tecido que compreendem células susceptiveis de exprimirem VRl incluem, mas sem ficarem limitados a estes, tecido neuronal, do cérebro, dos rins, do urotélio e da bexiga. Processos para ensaiar células que exprimem VRl são igualmente bem conhecidos na especialidade. A Requerente julga que os Compostos de

Tiadiazolilpiperazina são antagonistas de mGluR5. A presente invenção refere-se igualmente a utilizações n a - preparação- de medicamento para a inibição- da'" -função-mGluR5 numa célula que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir mGluRS com uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina para inibir a função mGluR5 na célula. Esta utilização pode ter lugar in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para seleccionar células que exprimem mGluR.5 e, por consequência, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor, ou a perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma condição pruritica ou psicose. A utilização é igualmente aplicável na preparação de um medicamento para a inibição da função mGluR5 numa célula in vivo, num animal, num ser humano de acordo com uma forma de realização, mediante contacto de uma célula, num animal, com uma quantidade de um Composto de Tiadiazolilpiperazina eficaz para inibir a função mGluR5 na célula. De acordo com uma forma de realização, a utilização é aplicada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, aplica-se a utilização na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação da viciação num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização é apropriada para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização é apropriada para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização é apropriada para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da ansiedade num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, a utilização é apropriada para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruritica num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, a ut-ilização é apropriada para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de psicose num animal com necessidade de um tal tratamento.

Exemplos de células susceptiveis de exprimirem mGluR5 são células neuronais e gliais do sistema nervoso central, particularmente o cérebro, especialmente no núcleo accumbens. Os processos para ensaiar as células que exprimem mGluR5 são bem conhecidos na especialidade. A Requerente julga que os Compostos de

Tiadiazolilpiperazina são antagonistas de mGluRl. A presente invenção refere-se igualmente a usos na preparação de um medicamento para inibir a função mGluRl numa célula que compreende fazer contactar uma célula susceptível de exprimir mGluRl com uma quantidade de um

Composto de Tiadiazolilpiperazina eficaz para inibir a função mGluRl na célula. Esta utilização pode ter lugar in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para seleccionar células que exprimem mGluRl e, por consequência, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, -um''défice-de- memória;" função cerebral restringida·;· coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão. A utilização é igualmente aplicável na preparação de um medicamento para a inibição da função mGluRl numa célula ín vivo, num animal, num ser humano de acordo com uma forma de realização, mediante contacto de uma célula, num animal, com uma quantidade de um Composto de Tiadiazolilpiperazina eficaz para inibir a função mGluRl na célula. De acordo com uma forma de realização, a utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o 'tratamento ou a prevenção da dor num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de UI num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação de viciação num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da ansiedade num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de epilepsia num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de apoplexia num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um ataque num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruritica num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da psicose num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação cognitiva num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um défice de memória num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da função cerebral restringida num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da coreia de Huntington num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de ALS num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da demência num -animal com-necessidade de um- tal- tratamento. " De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da retinopatia num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um espasmo muscular num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma enxaqueca num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do vómito num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da disquinésia num animal com necessidade de um tal tratamento. De acordo com uma outra forma de realização, utilização é apropriada na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da depressão num animal com necessidade de um tal tratamento.

Exemplos de células susceptíveis de exprimirem mGluRl incluem, mas sem ficarem limitados a estas, células de neurónios Purkinje do cerebelo, corpos celulares de Purkinje (pontilhado), célula da(s) espinal(ais) do cerebelo; células de neurónios e de neurófilos ou glomerulos do bolbo olfactivo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do eólico superior; e células do núcleo espinal trigeminal. Os processos para o ensaio das células que exprimem mGluRl são bem conhecidos na especialidade. :·.ι ,,¾¾ :·.ι ,,¾¾ mmsçkú com ά m

Devido a sua capacidade, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina são vantajosamente úteis em medicina veterinária e humana. Tal como se descreveu anteriormente, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina são úteis na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão num animal com necessidade de um tal tratamento.

Quando administrados a um animal, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina são administrados sob a forma de um componente de uma composição que compreende um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um Composto de Tiadiazolilpiperazina, podem ser administradas por via oral. Os Compostos de Tiadiazolilpiperazina de acordo com a presente invenção podem ser também administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, mediante infusão ou injecção bólus, mediante absorção através dos revestimentos epitelial ou mucocutâneo (por exemplo, mucosa oral, recta e intestinal, etc.) e podem ser administrados conjuntamente com um outro agente biologicamente activo. A administração pode ser sistémica ou local. São conhecidos diversos sistemas de libertação, por exemplo, encapsulação em liposomas, micropartrculasy microcápsulas, -cápsulas,- etc., e podem ser utilizados para administrar o Composto de Tiadiazolilpiperazina.

Os processos de administração incluem, mas sem ficarem limitados a estes, a administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inalação, ou tópica, particularmente nos ouvidos, no nariz, nos olhos ou na pele. 0 modo de administração é deixado ao critério do clinico na matéria. Em muitos casos, a administração resultará na libertação dos compostos de Tiadiazolilpiperazina na corrente sanguínea.

Em formas de realização específicas, pode ser desejável administrar os Compostos de Tiadiazolilpiperazina localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e isto não a título de limitação, mediante infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em associação com um penso para uma ferida após cirurgia, mediante injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou clister, ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso que inclui membranas, tais como membranas sialásticas, ou fibras.

Em certas formas de realização, pode ser desejável introduzir os Compostos de Tiadiazolilpiperazina no sistema nervoso central ou no tracto gastrointestinal por qualquer via apropriada incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidural e clister. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório"," tal como um reservatório Ommaya.

Pode utilizar-se igualmente a administração pulmonar, por exemplo, pela utilização de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente de aerossolização, ou via perfusão com fluorocarboneto ou agente tensioactivo pulmonar sintético. Em certas formas de realização, podem formular-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina sob a forma de um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais tais como triglicéridos.

De acordo com uma outra forma de realização, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina podem ser libertados na vesícula, em particular um lipossoma (veja-se Langer, Science 2.45,:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353--365 (1989)).

De acordo ainda com uma outra forma de realização, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação retardada (veja-se, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Podem utilizar-se outros sistemas de libertação controlada ou retardada discutidos na revista de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). De acordo com uma forma de realização, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249.:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. IA: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery .8.8:507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). De acordo com uma outra forma de realização, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974);

Controlled Drug Bioavailability/ Drug Product Design and Performance ('Smolen e Bali· eds., 1984); Ranger e * Pfcppasy-1 il, -Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 22,8,:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 21:105 (1989)) . De acordo ainda com uma outra forma de realização, pode colocar-se um sistema de libertação controlada ou retardada na proximidade de um alvo dos Compostos de Tiadiazolilpiperaz.ina, por exemplo, a coluna espinal, o cérebro, ou o tracto gastrointestinal, exigindo assim apenas uma fracção da dose sistémica.

As presentes composições podem eventualmente compreender uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a proporcionar a forma para administração apropriada ao animal.

Tais excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo os de origem no petróleo, animal, vegetal, ou de origem sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soro fisiológico, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. De acordo com uma forma e realização, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são estéreis quando administrados a um animal. A água constitui um excipiente particularmente útil quando se administra um Composto de Tiadiazolilpiperazina por via intravenosa. Podem utilizar-se igualmente soluções de soro fisiológico e dextrose aquosa e soluções de glicerol como excipientes líquidos, particularmente para soluções ínjectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem igualmente amido, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monostearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se assim se desejar, podem conter igualmente· quantidades mínimas de agentes molhantes ou emulsionantes ou agentes tampão do pH,

As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pastilhas, grânulos, cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de libertação retardada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para utilização. De acordo com uma forma de realização, a composição apresenta-se sob a forma de uma cápsula (veja-se, por exemplo, a patente de invenção norte--americana KL° 5 698 155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), incorporado na presente memória descritiva a titulo de referência.

De acordo com uma forma de realização, formulam-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina de acordo com processos de rotina sob a forma de composições adaptadas para administração por via oral a seres humanos. As composições para libertação por via oral podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, trociscos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes edulcorantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de -gaultérla ou cereja; agentes corantes'; e agentes conservantes, para proporcionar uma preparação farmacêutica saborosa. Além disso, quando sob a forma de um comprimido, ou de uma pastilha pode revestir-se as composições para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal proporcionando deste modo uma acção retardada ao longo de um intervalo de tempo prolongado. As membranas permeáveis selectivamente que rodeiam um composto vector osmoticamente activo são igualmente apropriadas para composições para a administração por via oral. Nestas últimas plataformas, o fluido proveniente do ambiente que rodeia a cápsula é embebida pelo composto vector, que incha para deslocar o agente ou a composição agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem proporcionar um perfil de libertação essencialmente de ordem zero em oposição aos perfis espigados de formulações de libertação imediata. Pode utilizar-se Igualmente o material retardado no tempo tal como monostearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições para a administração por via oral podem incluir excipientes convencionais tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. De acordo com uma forma de realização, os excipientes são de um grau farmacêutico.

De acordo com uma outra forma de realização, pode formular-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina para administra-se intravenosa. Tipicamente, as composições para administração por via intravenosa compreendem um tampão aquoso estéril isotónico. Quando necessário as composições podem incluir igualmente um agente solubilizante. As composições para administração por via intravenosa podem incluir opcionalmente um anestésico local tal como lidocaina para reduzir a dor num local da injecção. De uma maneira geral, fornecem-se os ingredientes- ' quer separadamente ou em mistura conjuntamente numa forma de dosagem unitária, por exemplo, sob a forma de um pó liofilizado seco ou de um concentrado isento de água num contentor vedado hermeticamente tal como uma ampola ou saqueta com indicação da quantidade de agente activo. Quando os Compostos de Tiadiazolilpiperazina se destinam a ser administrados por infusão, eles podem ser fornecidos, por exemplo, com um frasco de infusão que contém água de grau estéril farmacêutico ou soro fisiológico. Quando se administra os Compostos de Tiadiazolilpiperazina mediante injecção, pode proporcionar-se uma ampola de água estéril para injecção ou soro fisiológico de tal modo que os ingredientes podem ser misturados antes da administração.

Pode administrar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina através de meios de libertação controlada de libertação retardada ou por dispositivos de libertação que são bem conhecidos dos peritos com conhecimentos normais na matéria. Exemplos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, os descritos nas patentes de invenção norte--americanas N.6S 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 e 5 733 566, cada uma das quais é incorporada na memória descritiva a titulo de referência. Tais formas de dosagem podem ser utilizadas para proporcionar uma libertação controlada retardada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, microparticulas, liposomas, microsferas ou uma sua associação para proporcionar o perfil desejado de libertação em proporções variáveis. As formulações apropriadas- de. libertação · -controlada ou retard-a-da. conhecidas dos especialistas com conhecimentos normais na matéria, incluindo as descritas anteriormente, podem ser escolhidas facilmente para utilização com os ingredientes activos de acordo com a presente invenção. A presente invenção engloba assim formas de dosagem unitária individuais apropriadas para administração por via oral tais como, mas sem ficar limitado a estas, comprimidos, cápsulas, gelcaps e caplets que são adaptados para a libertação controlada ou retardada.

As composições farmacêuticas de libertação controlada ou retardada podem ter um objectivo comum de melhorar a terapia do fármaco em relação à que se obtém através das suas contrapartidas não controladas ou não retardadas. De acordo com uma forma de realização, uma composição de libertação controlada ou retardada compreende uma quantidade mínima de um Composto de Tiadiazolilpiperazina para curar ou controlar a condição num intervalo de tempo mínimo. As vantagens das composições de libertação controlada ou retardada incluem a actividade prolongada do fármaco, uma frequência de dosagem reduzida e uma aceitação melhorada por parte do paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou retardada podem afectar de maneira favorável o instante de início da acção ou outras características, tais como níveis no sangue do Composto de Tiadiazolilpiperazina e podem, deste modo, reduzir a ocorrência de efeitos secundários adversos.

As composições de libertação controlada ou retardada podem libertar inicialmente uma quantidade de Composto de Tiadiazolilpiperazina que produz prontamente o efeito terapêutico ou profiláctico desejado e libertar de maneira gradual e contínua outras quantidades do Composto de Tiadiazolilpiperazina para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico no decurso de um intervalo de tempo prolongado. Para manter um nível constante do Composto de Tiadiazolilpiperazina no corpo, pode libertar--se o Composto de Tiadiazolilpiperazina a partir da forma de dosagem com uma velocidade que substituirá a quantidade do Composto de Tiadiazolilpiperazina 'que está a. ser metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada ou retardada de um ingrediente activo pode ser estimulada por diversas condições, incluindo mas sem ficar limitada a estas, alterações do pH, alterações de temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condições ou compostos fisiológicos. A quantidade do Composto de Tiadiazolilpiperazina que é eficaz para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão pode ser determinada através de técnicas convencionais. Além disso, os ensaios in vitro ou in vivo podem ser utilizados eventualmente para facilitar a identificação das gamas de dosagem óptima. A dose exacta a ser utilizada dependerá da via de administração e da gravidade do estado a ser tratada e deve ser decidida de acordo com o julgamento do clínico assistente e de cada circunstância do paciente tendo em conta, por exemplo,. estudos clínicos publicados. As quantidades de dosagem eficazes apropriadas, no entanto, variam entre cerca de 10 microgramas e cerca de 2500 miligramas em cerca de 4 em 4 horas, muito embora eles sejam tipicamente -cercad e 1.00 mg ou inferior. De acordo com uma forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia entre cerca de 0,01 miligramas e cerca de 100 miligramas de um Composto de Tiadiazolilpiperazina de cerca de 4 em 4 horas, de acordo com uma outra forma de realização, cerca de 0,020 miligramas a cerca de .50 miligramas em cerca de 4 em Λ horas, e de acordo com uma outra forma de realização, entre 'cerca de 0, 025 miligramas e cerca de 20 miligramas em cerca de 4 em 4 horas. As quantidades de dose eficazes descritas na presente memória descritiva referem-se às quantidades totais administradas; ou seja se 'administrar-semais do que um Composto de Tiadiazolilpiperazina, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.

Quando se faz contactar uma célula susceptivel de exprimir VRl, mGluR5 ou mGluRl com um Composto de Tiadiazolilpiperazina ín vitro, a quantidade eficaz para inibir a função do receptor numa célula variará tipicamente entre cerca de 0,01 μg/L e cerca de 5 mg/L, de acordo com uma forma de realização, entre cerca de 0,01 μ^/L e cerca de 2,5 mg/L, de acordo com uma outra forma de realização, entre cerca de 0,01 pg/L e cerca de 0,5 mg/.L, e de acordo com uma outra forma de realização, entre cerca de 0,01 pg/L e cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão de um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma forma de realização, o volume de solução ou de suspensão encontra-se compreendido entre cerca de 1 μg/L e cerca de 1 ml. De acordo com uma outra forma de realização, o volume de solução ou de suspensão é igual a cerca de 20 0 pg/L.

Quando se faz contactar uma célula susceptivel de. exprimir VRl, mGluR5 ou mGluRl com um Composto de Tíadiazolilpiperazina in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função do receptor numa célula variará tipicamente entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia, de acordo com uma forma de realização, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/kg de peso o corpo por dia, e de acordo com uma outra forma de realização, entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/kg de peso do corpo por dia.

Pode ensaiar-se os Compostos de Tiadiazolilpiperazina in vitro ou in vivo no que toca a actividade terapêutica ou profiláctica desejada antes da utilização na preparação de um medicamento para seres humanos. Podem utilizar-se sistemas de modelo animal para demonstrar a segurança e a eficácia.

As presentes utilizações na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor, UI, uma Ulcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão num animal com necessidade de um tal tratamento pode compreender ainda a administração ao animal que está a ser administrado um Composto de Tiadiazolilpiperazina de um outro agente terapêutico. De acordo com uma forma de realização, o outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz. 0 outro agente terapêutico inclui, mas sem ficar limitado a estes, um agonista opióide, um analgésico não opióide," um agente anti^inflamatórió não esteróxdey'- um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um anti- um -emético, um bloqueador de β-adrenérgico, anticonvulsivante, um antidepressivo, um bloqueador do canal Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção de UI, um agente para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera, um agente para o tratamento ou a prevenção de IBD, um agente para o tratamento ou a prevenção de IBS, um agente para o tratamento de uma perturbação de viciação, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e do parkinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da epilepsia, um agente para o tratamento de uma apoplexia, um agente para o tratamento de um ataque, um agente para o tratamento de uma condição prurítica, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento da coreia de Huntington, um agente para o tratamento de ALS, um agente para o tratamento de uma perturbação cognitiva, um agente para o tratamento de uma enxaqueca, um agente para o tratamento do vómito, um agente para o tratamento de disquinésia ou um agente para o tratamento da depressão e as suas misturas.

As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas dos peritos na especialidade. No entanto, encontra-se claramente ao alcance de qualquer perito na especialidade determinar a gama óptima de quantidade eficaz dos outros agentes terapêuticos. De acordo com uma forma de realização da presente invenção, em que administra um outro agente terapêutico a um animal, a quantidade eficaz do Composto de Tiadiazolilpiperazina é inferior â sua quantidade eficaz no caso em que não era administrado um outro agente terapêutico. Neste caso, sem se ficar ligado por qualquer teoria, julga-se que os Compostos de Tiadiazolilpiperazina e o outro agente terapêutico actuam sinergisticamente para tratar ou prevenir, a dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice-de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.

Exemplos de agonistas opióides úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitazeno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazoina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normofina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Em certas formas de realização, o agonista opióide é escolhido de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais aceitáveis sob "O""ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeo, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas. Outros analgésicos nâo opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios não esteróides: derivados do ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato de colina magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indole e ácidos indeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroaril acéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais pormenorizada dos NSAIDs, veja-se Paul A. Insel, Analgesic--Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Grout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a ed. 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remigton: The Science and Practice of Pharmacy Vol 11 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) que são incorporados na presente memória descritiva na sua totalidade a titulo de referência.

Exemplos de inibidores de Cox-II e de inibidores 5-“lipoxigenase, bem como as suas associações, encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana 6 136 839, a qual é incorporada na presente memória descritiva na sua totalidade a titulo de referência. Exemplos de inibidores úteis de Cox-II incluem, mas sem ficarem limitados a estes, rofecoxib e celecoxib.

Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, alpiroprida, di--hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metissergida, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente útil para a redução de quaisquer efeitos secundários potenciais de Compostos de Tiadiazolilpiperazina. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente anti-emético.

Exemplos de agentes anti-eméticos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetoben- zamida, ondasetron, granisetron, hidroxizina, acetil- leucina, monoetanolamida, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo; pipamazina, escopolamina, sulpirida; tetra- -hidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e as suas misturas.

Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, pentutolol, practolol, pronetalol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.

Exemplos de agentes anti-convulsivantes úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3--hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitrina, eterobarb, etadiona, etossuximida, etoina, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metoina, metsuximida, 5-metil-5-- (3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepan, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabide, brometo de sódio, solanum, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoína, tiagabina, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigatrina e zonisamida.

Exemplos de agentes antidepressivos úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, binedalina, carozaxona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozido, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindola, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amítriptilna, amitriptinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, ipríndole, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilna, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluxoxamina,, hematoporf irina, hipericina, lèvofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintano, piríssuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandosporina, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimelidina.

Exemplos de bloqueadores Úteis do canal Ca2+ incluem, mas sem ficarem limitados a estes, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipína, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, ef onxdipinav elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina.

Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azaditidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar de sódio, bropirimina,· bulsufano, cactinomícina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de desaguanina, diaziguona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato esorubicina, estramustina, estramustina fosfato de sódio, etanidazole, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamrdav ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina recombinante II ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-I, interferão gama-I b, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotide, letrozole, acetato de leuprolide, cloridrato de liarozole, lometrexol. sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, .mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimero sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talissomicina, tecogalano sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoprofina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotide, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de 'vinleurosinat' tartarat-o- de vinorelbina, selfsts....... vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.

Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas sem ficarem limitados a estes, 20-epi-l,-25 di--hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; aclarubicina; acilfulveno; adecilpenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrazole; andrografolide; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrogénio, carcinoma prostático; antiestrogénio; antineoplaston; oligonucleótidos anti-sentido; glicinato de afidocolina; moduladores genéticos de apoptose; regulados de apoptose; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonista BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurospina; derivados de beta lactama; beta--aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistatreno A; bizelesina; breflato; bropirimina; butotitano; butotionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotria-zole; CaRest M3; CARN 700; inibidor do derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores quinase caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-profirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastina ' A4.; análogo -da cornbretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina;ocfosfato de citarabina; factor de citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; de-hidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di--hidro-5-azacitidina; di-hidrotraxol, 9-; dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxif luridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SAp ebseleno; ecomustina; edelsofina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas; etanidazole; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozole; fazarabia; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastína; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; pépti-dos imunoestimulantes; inibidor do receptor do factor-1 do crescimento semelhante à insulina; agonistas do interferão; interferôes; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplakinolida; ca-halalide F; triacetato de larnelarina-N; lanreotide; leinamícina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; factor inibidor de leucemia; alfa interferão de leucócito; leuprolide+estrogénio+progesterona; leuproreli-na; levamisole; liarozole; análogo da poliamida linear; péptido dissacárido dipofílico; compostos ‘platina' lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; 111 lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastal; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de matrizes de metaloproteinase; menogaril; merbarana; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cordão duplo mal ligado, mitoguazone; mitolactol; análogos de mitomicina, mitonafide; factor de crescimento de fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; lípido A de monofosforilo+sk da parede celular de micobactério; mopidamol; inibidor do gene resistente aos fármacos múltiplos; terapia com base no supressor 1 em tumores múltiplos; agente anti-cancro mostarda; micaperóxido B; extracto da parede celular de micobactéria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxone+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina, 06-benzilguanina; octreotide; ocicenona; oligonucleotidos; onapristona; odansetron; ondansetron; oracina; indutor oral de citoquina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos do paclitaxel; derivados do paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentròzole; perflubron; perfosfamida; álcool perilíco; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador-do plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo e platina-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C; microalgal; inibidores. da-proteina de tírosina fosfatase; inibidores de fosforilase de purina nucleosido; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridozilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores da transferase da proteína de ras farnesilo; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; ro-hituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado da senescência; oligonucleotidos de sentido; inibidores de transdução do sinal; moduladores de transdução do sinal; proteína de ligação do antigénio de cadeia única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina, esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor da célula mastro; inibidores da divisão da célula mastro; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas do péptido intestinal superactivo vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapírílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; troiubopoietina; trombopoietina mimética;' timalfasina; agonista ' do receptor " -da timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; etiopurpurina de tin etilo; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor da célula mastro totipotente; inibidores da translação; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inibidores da tirosina quina-se; tirfostinas; inibidores de UBS; ubenimex; factor de inibição do crescimento derivado do abcesso urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotide; variolin B; sistema vector; terapia genética do eritócito; velaresol; veramida; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinofetatina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de UI incluem, mas sem ficarem limitados a estes, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera incluem, antiácidos, tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto tais como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas de Hg tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina; inibidores de 1J K+ ATPase tais como omeprazole, iansoprazole e lansoprazole; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos tais como tetraciclina, metronidazole, timidazole, claritromicina e amoxicilina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IBD incluem, mas sem ficarem limitados a estes, fármacos anticolinérgicos; loperamída; tintura de ópio desodorizada; codeína; antibióticos de largo-espectro tais como metronidazole; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina e metotrexato.

Exemplos de agentes . terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IBS incluem, mas sem ficarem limitados a estes, propantelina; antagonistas do receptor muscarinico tais como pirenzapina, metoctramina, ipatrópio, tiotrópio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e fármacos antidiarreicos tais como difenoxilato e loperamida.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação de viciação incluem, mas sem ficarem limitados a estes, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista opiáceo, 3-fenoxlpiridina, cloridrato do acetato de levometadilo e antagonistas da serotonina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson e do parkinsonismo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenildilo.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade incluem, mas sem ficarem limitados a estes, benzodiazepinas, tais como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não-benzodiazepinas, tais como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como barbituatos, por exemplo, amorbarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos do propanediol, tais como meprobamato e tibamato.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da epilepsia incluem, mas sem ficarem limitados a estes, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiasepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.

Exemplos de agentes terapêuticos Úteis para o tratamento ou a prevenção da apoplexia incluem, mas sem ficarem limitados a estes, agentes anticoagulantes tais como heparina, agentes para destruir os coágulos tais como a estreptoquinase ou activador de plasminogénio de tecido, agentes que reduzem o inchamento tais como o manitol ou corticosteróides, e ácido acetilsalicilico.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ataques incluem, mas sem ficarem limitados a estes, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiasepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição pruritica incluem, mas sem ficarem limitados a estes, naltrexona; nalmefene; danazol; triciclicos tais como amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos tais como os indicados a seguir, mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; estesóides; e anti-histaminas.

Exemplos de agentes terapêuticos Úteis para o tratamento ou a prevenção de psicose incluem, mas sem ficarem limitados a estes, fenotiazinas tais como cloridrato de clorpromazina, besilato de mesodirazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos tais como cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da coreia de Huntington incluem, mas sem ficarem limitados a estes, haloperidol e pimôgidâ·.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ALS incluem, mas sem ficarem limitados a estes, baclofeno, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzodiazepinas tais como clonazepan e dantroleno.

Exemplos de agentes terapêuticos Úteis para o tratamento ou a prevenção de perturbações cognitivas incluem, mas sem ficarem limitados a estes, agentes para o tratamento ou a prevenção da demência tais como tacrina; donepezil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tais como tioridazina e haloperidol; e fármacos antidepressivos taxs' como os indicados a seguir.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma enxaqueca incluem, mas sem ficarem limitados a estes, sumatriptano; metissergida, ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores tais como propanolol, verapamil e divalproex. ... .

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção do vómito incluem, mas sem *fiçarem limitados a estes, antagonistas do receptor 5-KT3 tais como ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor da dopamina tais como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glucocorticóides tais como dexametasona; e benzodiazepinas tais como lorazepam e alprazolam.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da disquinésia incluem, mas sem ficarem limitados a estes, reserpina e tetrabenazina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da depressão incluem, mas sem ficarem limitados a estes, agentes antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, . protriptilina, trazodona, trimipramina e venlafaxina; inibidores selectivos da retoma da serotonina tais como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores da monoamina oxidase tais como isocarboxazid, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes tais como dextroanfetamina e metilfenidatn.

Um Composto de Tiadiazolilpiperazina e o outro agente terapêutico podem actuar de modo aditivo ou, de acordo com uma forma de realização, de maneira sinergistica. De acordo com uma forma de realização, administra-se um Composto de Tiadiazolilpiperazina concorrentemente com um outro agente terapêutico. De acordo com uma forma de realização, pode administrar-se uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Como alternativa, pode administrar-se concorrentemente uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e uma composição diferente que compreende uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. De acordo com uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina antes ou após a administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nesta forma de realização, administra-se o Composto de Tiadiazolilpiperazina enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico, ou.administra--se o outro agente terapêutico enquanto o Composto de -Tiadiazolilpiperazina exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para o tratamento ou a prevenção da dor, UI [dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição pruritica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disguinésia ou depressão.

4.6.2 KITS kWVVUVV\U»1 A presente invenção diz respeito a kits que podem simplificar a administração de um Composto de Tiadiazolilpiperazina a um animal. 0 kit típico de acordo com a presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto de Tiadiazolilpiperazina. De acordo com uma forma de realização, a forma de dosagem unitária é constituída por um recipiente, o qual pode ser estéril, que contém uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode compreender ainda uma marca ou instruções impressas sobre a utilização do Composto de Tiadiazolilpiperazina para tratar dor, UI, uma úlcera, IBD, IBS, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, um ataque, uma condição prurítica, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão. 0 kit pode compreender ainda uma forma de dosagem unitária de um outro agente terapêutico, por exemplo, um recipiente que contém uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico. De acordo com uma forma de realização, o kit compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto de Tiadiazolilpiperazina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, os indicados anteriormente.

Os kits de acordo com a presente invenção podem compreender ainda um dispositivo que é útil para a administração de formas de dosagem unitária. Exemplos do tal dispositivo incluem, mas sem ficarem limitados a estes, uma seringa, um saco de gotejamento, um emplastro, um inalador e um saco de clister.

Os exemplos seguintes são indicados de modo a facilitar a compreensão da presente invenção e não devem, como é evidente, ser construídos como limitando especificamente a presente invenção descrita e reivindicada aqui. Tais variações da presente invenção, que incluem a substituição de todos os equivalentes não conhecidos ou desenvolvidos mais tarde, que deveriam encontrar-se ao alcance dos especialistas na matéria, e alterações na formulação ou alterações mínimas no conceito experimental, são de ter em consideração como caindo dentro do âmbito da invenção incorporada na presente memória descritiva.

5. EXEMPLOS 0 Exemplo 1 diz respeito à síntese de Compostos de Tiadiazolilpiperazina ilustrativos.

Exemplo 1 : Síntese dos compostos AAV, AAW e ABA.

í '-> ΐEsquema A

HCl 4M/dioxano Acetato de etilo

composto AAV, AAW ou ABA

Ao composto lb (1,2 g, 6,45 mmol) dissolvido em 4 mL de DMSO adiciona-se DIEA (1,12 mL, 6,45 mmol), seguido por 3,4-dicloro-l,2,5-tiadiazolilpiperazina la (500 mg, 3,23 mmol) e deixa-se a mistura reaccional sob agitação a temperatura de 100°C durante 16 horas. Arrefece-se então a mistura reaccional até a temperatura ambiente e adicionam--se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Separa-se então a fase de acetato de etilo e a fase aquosa e extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo; reúnem-se as fases de acetato de etilo; lavam-se as fases de acetato de etilo com água, lavam-se com salmoura, secam-se (sulfato de sódio) e concentram-se sob pressão reduzida para se obter o composto lc que se purifica mediante cromatografia sobre de silica utilizando acetato de etilo/diclorometano como eluente. Ao composto lc (943 mg, 3,1 mmol) dissolvido em 10 mL de acetato de etilo adicionou-se ácido clorídrico (4 M em dioxano, 7,7 mL, 30,7 mmol) e deixou-se a solução resultante sob agitação a temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se então a solução sob pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo ao resíduo resultante, eliminou-se a humidade residual mediante destilação azeotrópica e eliminou-se o acetato de etilo remanescente sob pressão reduzida para se obter o sal cloridrato de ld que se agitou com éter dietilico e se filtrou em seguida.

Prepararam-se os Compostos ABA, AAV e AAW a partir do sal cloridrato de ld utilizando os processos seguintes:

Composto AAB: Ao sal cloridrato de ld (154 mg, 0,64 mmol) em diclorometano anidro adicionou-se TEA (0,089 mL, 0,64 mmol) seguido por isocianato de 4-terc.-butilfenilo (112 mg, 0,64 mmol) e deixou-se a mistura reaccional resultante sob agitação durante 2 horas, após o que se eliminou o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto ABA bruto que se purificou mediante cromatografia sobre de sílica utilizando acetato de etilo/diclorometano como eluente. A identidade dos compostos ABA foi confirmada por RMN *M·. RMN (400 MHZ, CDCI3) : δ 1,29 (s, 9H) , 3,51 - 3,54 (m, 4H), 3, 66 - 3, 68 (m, 4H), 6,36 (bs, 1H) , 7,16 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).

Composto AAV: Ao cloridrato de ld (154 mg, 0,'64 mmol) em diclorometano anidro adicionou-se TEA (0,089 mL, 0,64 mmol) seguido por isocianato de 4-isopropil-fenilo (103 mg, 0,64 mmol) e deixou-se a mistura reaccional resultante sob agitação durante 2 horas, após o que se eliminou 0 solvente sob pressão reduzida para se obter 0 composto AAV bruto que se purificou mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/diclorometano como eluente. A identidade dos compostos AAV foi confirmada por RMN RMN ΧΗ (400 MHZ, CDC13) : δ 1,23 (s, 6H) , 2,84 - 2,90 124 (m, 1H), 3,53 - 3,55 (m, 4H) , 3, 65 - 3,67 (m, 4H) , 6,31 (bs, 1H), 7,16 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H).

Composto AAW: Ao cloridrato de ld (154 mg, 0,64 mmol) em diclorometano anidro adicionou-se TEA (0, 089 mL, 0,64 mmol) seguido por isocianato de 4-trifluorometilo-fenilo (120 mg, 0,64 mmol) e deixou-se a mistura reaccional resultante sob agitação durante 2 horas, após o que se eliminou o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto AAW bruto que se purificou mediante cromatografia sobre de sílica utilizando acetato de etilo/diclorometano como eluente. A identidade dos compostos AAW foi confirmada por RMN ;H. RMN (400 MHZ, CDC13) : 1 3, 55 - 3,57 (m, 4H), 3,71 - 3,73 (m, 4H), 6,41 (bs, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) .

Prepararam-se os Compostos de Tiadiazolilpiperadina de fórmula geral:

na qual o símbolo R representa um grupo 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metilfenilo ou 4-clorofenilo de acordo com o processo descrito anteriormente no Exemplo 1 utilizado para preparar o composto ABA com a excepção de se substituir o isocianato de 4-terc.-butilfenilo por um equivalente de isocianato de 4-metoxifenilo, isocianato de 4-trifluorometoxifenilo, isocianato de 4-metilfenilo ou isocianato de 4-clorofenilo, respectivamente.

Exemplo 2 : Ligação dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina ao Receptor VRl Humano 0 antagonismo VRl tem sido associado com a prevenção da dor (Veja-se, por exemplo, R. Wrigglesworth e C. Walpole, "Capsaicin-like Agonists", Drugs of the Future, 23(5), pp. 531-538 (1998); S. Bevan P. Mclntyre, "Vanilloid Receptors: Pivotal Molecules in Nocciception", Current

Opinions in CPNS Investigational Drugs, vol. 2, no. 2, pp. 178-185 (2000) e A. Szallash e P. Blumberg, "Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisma", Pharmacology Reviews, vol. 51, no. 2, pp. 159-211 (1999).

Os processos para o ensaio dos compostos susceptíveis de inibição de VRl são bem conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, os processos descritos na patente de invenção norte-americana N.° 6 239 267 de Duckworth et al.; patente de invenção norte-americana N.° 6 406 908 de Mclntyre et al., ou patente de invenção norte--americana N.° 6 335 180 de Julius et al..

Tipicamente, os Compostos de Tiadiazolilpiperazina têm um valor de IC50 para a inibição da activação induzida pela capsaicina que é inferior a 25 μΜ; de acordo com uma forma de realização, inferior a 1 000 nM; e de acordo com uma outra forma de realização, inferior a 500 nM, ou um valor de 1¾¾ para a inibição da desactivação induzida pelo pH que é inferior a 10 μΜ; de acordo com uma forma de realização, inferior a 1 000 nM; e de acordo com uma outra forma de realização inferior a 500 nM. 0 seguinte Composto de Tiadiazolilpiperazina inibe a activação induzida pela capsaicina e a activação induzida pelo pH de VRl conforme se ilustra a seguir:

= número de experiências 5.3 Exemplo 3 : Ligação dos Compostos de Tiadiazolilpiperazina a rnGluRS.

Pode utilizar-se o seguinte ensaio de astrocite para demonstrar que os Compostos de Tiadiazolilpiperazina se ligam e modulam a actividade de mGluR5.

Culturas celulares: Preparam-se culturas gliais primárias a partir de córtices de embriões de ratos Sprague-Dawley com 18 dias de idade. Dissecam-se os córtices e dissociam-se então mediante trituração. Colocou--se o homogeneizado de células resultantes em frascos T175 previamente revestidos cm poli-D-lisina (BIOCOAT, disponível no comércio a partir de Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado com 25 mM de HEPES, e suplementado com 15% de soro fetal de vitela ("FCS", disponível no comércio a partir de Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubou-se a temperatura de 37°C e 5% de COz- Decorridas 24 horas, reduzlu-se a suplementação com FCS para 10%. No sexto dia, removeram-se os oligodendrócitos e microglia mediante batidelas fortes nos lados dos frascos. Um após esta fase de purificação estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos mediante subplacagem em 96 frascos T175 previamente revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT) para uma densidade de 65 000 células/cavidade em DMEM e 10% de FCS. Decorridas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com um meio isento de soro e cultivaram-se então em DMEM, sem glutamato, suplementado com 0,5% de FCS, 20 mM de HEPES, 10 ng/mL, de factor do crescimento epidérmico ("EGF"), 1 mM de piruvato de sódio e lx penicilina/estreptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 dias à temperatura de 37°C e 5% de C02- O processo permite a expressão do receptor mGluRl pelos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).

Protocolo de Ensaio: Decorridos 3-5 dias de incubação com EGF, lavaram-se os astrócitos com 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 700 mM HaisfOs, 2 mM 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM Glucose a pH 7,4 ("Tampão de Ensaio") e carregaram-se com o corante Fluo-4 (disponível no comércio a partir de Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) utilizando 0,1 ml de Tampão de Ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final). Decorridos 90 minutos de carga com corante, lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 ml de Tampão de Ensaio e voltaram a suspender-se em 0,1 mL de Tampão de Ensaio.

Transferiram-se então as placas que contêm os astrócitos para um leitor de Placa de Imagens Fluorométrico ("Fluorometric Imaging Plate") (disponível no comércio a partir de Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a determinação do fluxo de mobilização do cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de antagonista. Após a monitorização da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adicionaram-se soluções de DMSO que contêm diferentes concentrações de um Composto de Tiadiazolilpiperazina diluído em Tampão de Ensaio (0,05 mL de 4x diluições para curvas competitivas) à placa da célula e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então 0,.05 mL de 4x solução de glutamato (agonista) a cada cavidade para proporcionar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 mM. Monitorizou-se então a fluorescência da placa durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é igual a 1,0%. Em cada experiência, monitorizou-se a fluorescência como uma função do tempo e analisaram-se os resultados utilizando Microsoft Excel e GraphPad Prims. Ajustaram-se as curvas de dose-resposta utilizando uma regressão não linear para determinar o valor da CI50. Em cada experiência, determinou-se cada ponto do resultado duas vezes. Os resultados demonstram os Compostos de

Tiadiazolilpiperazina se ligam e modulam à actividade de mGluR.5.

Pode utilizar-se o seguinte ensaio de CHO para demonstrar que os Compostos de Tiadiazolilpiperazina se ligam e modulam à actividade de mGluRS.

Plaquearam-se 40 000 células de CHO-rato mGluR5/cavidade·'em-uma placa com 96 cavidades (Costax 3409,-

Black, fundo transparente, 96 cavidades, tratado com o tecido de cultura) para uma incubação durante a noite em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado com glutamina, 10% de FBS, 15% de Pen/Strep e 500 μg/ml· de Geneticina. Lavaram-se as células CHC-rato mGluRS e lavaram-se com meio Cptimem e incubaram-se durante 1-4 horas antes de carregamento das células. Lavaram-se então as placas das células com uma carga de tampão (127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 μΜ de Na HsEO*, 2 mM de CaCl2, 5 mM de Na HCO3, 8 mM de Hepes e 10 mM de Glucose, pH 7,4) e incubaram-se então com 3 μΜ de Fluo 4 (disponível no comércio a partir de Molecular probes Inc. de Eugene, OR) em 0,1 mL de tampão de carga. Decorridos 90 minutos de carga com corante, lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga e voltaram a suspender-se em 0,1 mL de tampão de carga. Transferiram-se as placas que contêm as células CHC-rato mGluRS para um Fluorometríc Imaging Plate Reader (FLIPR) (disponível no comércio a partir de Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a determinação do fluxo de mobilização do cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência dos compostos em estudo. Após monitorização da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adicionaram-se soluções de DMSO que contêm diversas concentrações do composto em estudo diluído em tampão de carga (0,05 mL de 4x diluições para as curvas de competição) a uma placa de células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então 0,05 mL de 4x solução de glutamato (agonista) a cada cavidade para proporcionar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 μΜ. Monitorizou-se então a placa de fluorescência durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSC no ensaio é de 1,0%. Em cada experiência, monitorizou-se a fluorescência como função do tempo e analisaram-se os resultados utilizando Microsoft Excel e GraphPad Prism. Ajustaram-se as curvas de dose-resposta utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de οίκ.ΐ Em cada experiência determinou--se cada ponto de dados.duas vezes. 5.4 Exemplo 4: Ensaios In vivo para a Prevenção ou o

Tratamento da Dor

Animais de Ensaio: Cada experiência utiliza ratos com um peso compreendido entre 200-260 g no inicio da experiência. Alojaram-se os ratos em grupos e com livre acesso ao alimento e à água em todos os instantes, com a excepção de antes da administração oral de um Composto de Tiadiazolipiperazina altura em que se remove o alimento durante 16 horas antes do doseamento. O grupo testemunha actua como comparação em relação aos ratos tratados com um Composto de Tiadiazolipiperazina. Ao grupo testemunha administra-se o veiculo para o Composto de Tiadiazolipiperazina. O volume de veiculo administrado ao grupo testemunha é o mesmo que o volume de veiculo e de Composto de Tiadiazolipiperazina administrado ao grupo de ensaio.

Dor Aguda: Para determinar as acções dos Compostos de Tiadiazolipiperazina para o tratamento ou a prevenção da dor aguda pode utilizar-se o ensaio da chicotada da cauda do rato. Colocaram-se os ratos dentro de uma bolsa de algodão e expôs-se a cauda para se objecto de um feixe incidente de calor radiante num ponto afastado de 3 cm da ponta utilizando uma unidade de chicotada da cauda (Modelo 7360, disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália). As latências da chicotada da cauda são definidas-como o intervalo entre o início do estímulo térmico e a chicotada da cauda. Os animais que não respondem dentro de 15 segundos são removidos da unidade de chicotada da cauda e é-lhes atribuída uma latência de retirada de 15 segundos. As latências da chicotada da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 6 horas após a administração de um Composto de Tiadiazolipiperazina. Os resultados são expressos como latência(s) da chicotada da cauda e a percentagem do efeito máximo possível (% de MPE), isto é, 15 segundos, é calculado como segue: % de MPE = [(latência poat administração) - (latência pré-administração)] x 100% (latência de 15 s de pré-administraçêo) O ensaio da chicotada da cauda do rato encontra-se descrito em F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941) . Os resultados demonstram que os Compostos de Tiadiazolipiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor aguda.

Pode também determinar-se a dor aguda pela medição da resposta do animal aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação do limiar da retirada da pata (PWT), conforme se descreve a seguir.

Dor Inflamatória: Para determinar as acções dos Compostos de Tiadiazolipiperazina para o tratamento ou a prevenção da dor inflamatória utiliza-se o modelo do adjuvante completo de Freund (FCA) de dor inflamatória. A inflamação induzida por FCA da pata traseira do rato encontra-se associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e proporciona uma previsão fiável da acção anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos clinicamente úteis (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in

Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990). A pata esquerda traseira de cada animal é administrada uma injecção intraplantar de 50 μΐι de FCA a 100%. 24 horas após a injecção, avalia-se o animal quanto a resposta aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação do PWT, conforme se descreve a seguir. Aos ratos administra-se então uma injecção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg de quer um Composto de Tiadiazolipiperazina, 30 mg/Kg de indometacina ou veículo. As respostas aos estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 2, 4, 6 e 24 horas após a administração. A inversão da percentagem de hiperalgesia para cada animal é definida como: % de Inversão = [(PWT post administração) - IPWT pré-administração)1 x 100% (Linha de base de pwt pré-administraçao)

Os resultados demonstram que os Compostos de Tiadiazolipiperazina são Úteis para o tratamento ou a prevenção da dor inflamatória.

Dor Neuropática: Para determinar as acções dos Compostos de Tiadiazolipiperazina para o tratamento ou a prevenção da dor neuropática pode utilizar-se quer um modelo de Seltzer ou um modelo de Chung.

No modelo de Seltzer, utiliza-se o modelo da ligação parcial do nervo ciático de dor neuropática para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuripathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). Realiza-se a ligação parcial do nervo ciático esquerdo sob anestesia mediante inalação de enflurano/02. Após a indução da anestesia, rapa-se a cocha esquerda do rato e expôs-se o nervo ciático para um nível altamente apertado através de uma pequena incisão e é cuidadosamente libertado de tecidos conjuntivos circundantes num local próximo do trocanter imediatamente distai em relação ao ponto em que o nervo semitendinoso posterior dos bíceps se ramifica e separa do nervo ciático comum. Insere-se uma sutura de seda 7-0 no nervo com uma curvatura de 3/8, com uma mini-agulha de corte invertido e liga-se apertadamente de modo a que um 1/3 a 1/2 da parte dorsal da espessura do nervo se mantenha dentro da ligadura. Fecha-se a ferida com uma sutura de músculo individual (seda 7-0) e um clip de Michelle. Após a cirurgia, polvilha-se a área da ferida com antibiótico em pó. Submeteram-se os ratos com um tratamento simulado a um processo cirúrgico idêntico com a excepção de não se manipular o nervo ciático. Após a cirurgia, pesaram-se os animais e colocaram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Voltaram a colocaram-se os animais nas suas gaiolas até ao início do ensaio do comportamento. Observou--se o animal no que toca a resposta aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação de PWT, conforme se descreve abaixo, imediatamente antes e 1, 3 e 6 horas após a administração do fármaco quer na pata traseira esquerda quer na pata traseira direita do animal. A percentagem de inversão de hipealgesia neuropática é definida como: % de Inversão = 100 - [(PWT pré-administração direita - PWT post-administração)/(PWT pré-administração direita - PWT pré-administração esquerda)] x 100.

No modelo de Chung, utiliza-se o modelo de ligação do nervo espinal de dor neuropática para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil nos ratos. Realiza-se a cirurgia sob anestesia por inalação com isoflurano,/02. Após a indução da anestesia realiza-se uma incisão de 3 cm e separam-se os músculos paraspinais esquerdos do processo espinhoso para os níveis L4 - S2. 1

Remove-se cuidadosamente o processo L6 transverso com um par de pequenos clips para identificar visualmente os nervos espinais L4 - L6. 0(s) nervo(s) espinais esquerdo L5 (ou L5 e L6) é isolado e ligado apertadamente com linha de seda. Confirma-se a hemostase completa e sutura-se a ferida utilizando suturas não absorvíveis, tais como suturas de nylon ou agrafos de aço inoxidável. Os ratos com um tratamento simulado são submetidos a um processo cirúrgico idêntico com a excepção de não se manipularem o nervo ou os nervos espinais. Após a cirurgia pesaram-se os animais, administrou-se uma injecção subcutânea (s.c.) de soro fisiológico ou lactato de ringer, polvilhou-se a área da ferida com antibiótico em pó e mantiveram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Voltaram a colocar-se os animais nas suas gaiolas até ter inicio o ensaio do comportamento. Determinaram-se os animais no que toca à resposta aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação de PWT, conforme se descreve abaixo, imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas após a administração de um Composto de Tiadiazolipiperazina tanto à pata traseira esquerda como à pata traseira direita do animal. 0 animal pode também ser determinado no que toca à resposta aos estímulos térmicos nocivos ou quanto à alodinia táctil, conforme se descreve abaixo. 0 modelo de Chung para a dor neuropática encontra--se descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation m the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992). Os resultados ilustrados demonstram que os Compostos de Tiadiazolipiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor neuropática.

Resposta a Estímulos Mecânicos Como uma Determinação da Hiperalqesia Mecânica: Pode utilizar-se o ensaio- da pressão na pata para determinar a hiperalgesia mecânica.

Para este ensaio, determinou-se os limiares de retirada da pata traseira (PWT) a um estimulo mecânico nocivo utilizando um analgesimetro (Modelo 7200, disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) tal como descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation cf the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive

Thresholds", Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451--455 (1988). 0 peso máximo que pode ser aplicado a pata traseira é ajustado a 250 g e o ponto final é tomado como a retirada completa da pata. Determina-se o PWT uma vez para cada rato e em cada instante e apenas se ensaiou a pata afectada (ipsilateral).

Resposta a Estímulos Térmicos Como uma Determinação de Hiperalqesia Térmica: Pode utilizar-se o teste plantar para determinar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinaram-se as latências de retirada da pata traseira um estimulo térmico nocivo utilizando um aparelho de ensaio plantar (disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) seguido pela técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). 0 tempo máximo de exposição é ajustado em 32 segundos para evitar danos nos tecidos e toma-se qualquer retirada da pata dirigida a partir da fonte de calor como ponto final. Determinaram-se três latências para cada instante e calcularam-se as médias. Apenas se ensaiou a pata afectada (ipsilateral).

Determinação da Alodinia Táctil: Para determinar a alodinia táctil, colocaram-se os ratos em compartimentos transparentes de plexiglass com um pavimento com-malha-de — arame e deixaram-se habituar durante um período de pelo menos 15 minutos. Terminada a habituação, apresentaram-se uma série de monof ilamentos de von Frey na superfície plantar do pé esquerdo (operado) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, em que a fibra com o menor diâmetro se apresenta em primeiro lugar. Realizaram-se cinco ensaios com cada filamento em que cada experiência foi separada de cerca de 2 minutos. Cada apresentação dura um intervalo de tempo compreendido entre 4 e 8 segundos ou até se observar o comportamento de retirada nociceptivo. Recuos, retirada da pata ou lambedelas da pata são consideradas respostas comportamentais nociceptivas. 5.5 Exemplo 5: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o Tratamento da Ansiedade

Pode utilizar-se o ensaio do labirinto mais elevado ou o ensaio do enterramento da sonda choque para determinar a actividade ansiolitica dos Compostos de Tiadiazolipiperazina em ratos ou murganhos. 0 Ensaio do Labirinto Mais Elevado: 0 labirinto mais elevado consiste numa plataforma com 4 braços, dois abertos e dois fechados (50x10x50 cm fechados com um tecto aberto). Colocaram-se os ratos, (ou os murganhos) no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, em 'frentede um dos braços fechados. Registou-se o tempo despendido nos braços abertos vs os braços fechados e o número de entradas no braço aberto durante o período de ensaio. Este ensaio é conduzido antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Os resultados do teste são expressos como o tempo médio despendido nos braços abertos e "O número -médio de- entradas nos braços fechados .--~0s' fármacos ansioliticos conhecidos aumentam tanto o tempo 1.3 ί gasto nos braços abertos como o número de entradas no braço aberto. 0 ensaio do labirinto mais elevado encontra-se descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study ©£ Anti--anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehaviorâl Reviews 9(2) :203-222 (1985). O Ensaio do Enterramento da Sonda Chogue: Para o ensaio de enterramento da sonda choque o aparelho de ensaio consiste numa caixa de plexiglass medindo 40x30x40 cm, uniformemente coberta com cerca de 5 cm de material de embebimento (areia para gatinhos absorvente do cheiro) com um pequeno orifício numa extremidade através do qual se introduz uma sonda choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) . A sonda de choque de plexiglass é envolvida helicoidalmente com dois arames de cobre através dos quais se administra uma corrente eléctrica. A corrente é ajustada a 2 mA. Habituaram-se os ratos ao aparelho de ensaio durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choques na caixa. No dia do ensaio, colocaram-se os ratos num canto da cama de ensaio após a administração do fármaco. A sonda só é electrifiçada quando o rato tocar com o seu focinho ou as patas dianteiras, altura em que o rato recebe um choque rápido de 2 mA. O período de ensaio de 15 minutos tem inicio logo que o rato recebe o seu primeiro choque e a sonda permanece electrifiçada durante a parte restante do período de ensaio. O choque tem como resultado o despertar do comportamento de enterramento pelo rato. Após o primeiro choque, mede-se a duração do tempo que o rato leva a espalhar material do leito para e sobre a sonda com o focinho ou com as patas dianteiras (comportamento de enterramento) bem como o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe a partir da sonda. Os fármacos ansiolítícos conhecidos reduzem a quantidade do comportamento de enterramento. Além disso, o indice de reactividade do rato a cada choque é atribuído numa escala de 4 pontos. Utiliza-se o tempo total de imobilidade durante os 15 minutos do período de ensaio como um índice da actividade geral. 0 ensaio do enterramento da sonda--choque encontra-se descrito em D. Treit, 1985, supra. Os resultados demonstram os Compostos de

Tiadiazolipiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade. 5.6. Exemplo 6: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o Tratamento de um Perturbação de Viciação

Pode utilizar-se o ensaio da condição da placa de preferência ou o ensaio do fármaco com auto-administração para determinar a capacidade dos Compostos de

Tiadiazolipiperazina para atenuarem as propriedades de recompensa dos fármacos conhecidos de abuso. 0 Ensaio da Condição do Lugar de Preferência: 0 aparelho para o ensaio da preferência do lugar condicionado consiste em dois compartimentos grandes (45x45x30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plexiglass.

Estes dois compartimentos grandes são distintamente diferentes. As portas nas traseiras de cada compartimento grande conduzem a uma caixa mais pequena (36x18x20 cm) feita de madeira, pintada de cinzento, com um tecto de malha de arame. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco vs negro), nível de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco é coberta por uma folha de alumínio com a excepção de uma janela de 7x7 cm), textura (o compartimento branco tem uma placa da porta com 3 cm de espessura (4 0x40 cm) com nove furos com um diâmetro de 5 cm igualmente espaçados e a parte es-cura- tem uma porta de malha de arame), e focos olfactivos (soro fisiológico no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10% no compartimento escuro). Durante a habituação e os dias de ensaio, as portas da caixa pequena permanecem abertas, proporcionando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes.

Na primeira sessão em que se coloca o rato no aparelho constitui uma sessão de habituação e as entradas para o compartimento mais pequeno cinzento permanecem abertas proporcionando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes. Durante a habituação, os ratos geralmente não mostram qualquer preferência por qualquer dos compartimentos. Após habituação, submete-se os ratos a 6 condições de condicionamento. Divide-se os ratos em 4 grupos: pré-tratamento com veiculo + veiculo (grupo de controlo), 2 pré-tratamento com o Composto de Tiadiazolipiperazina + veiculo, pré-tratamento com veiculo + morfina, 2 pré-tratamento com o Composto de Tiadiazolipiperazina + morfina. Durante cada sessão de condicionamento injecta-se o rato com uma das associações do fármaco e confina-se num compartimento durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um tratamento de veiculo + veiculo e é confinado no outro compartimento grande. Cada rato recebe três sessões de condicionamento que consistem em 3 emparelhamentos de associação de fármaco-compartimento e 3 emparelhamentos de veículo--compartimento. A ordem de injecções e os emparelhamentos fármaco/compartimento são contrabalançados entre grupos. No dia do ensaio, injectam-se os ratos antes do ensaio (30 minutos a 1 hora) com quer morfina ou veiculo e coloca-se o rato no aparelho, as portas do compartimento cinzento permanecem abertas e deixa-se o rato explorar todo o aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo gasto em cada compartimento. Os fármacos de abuso conhecidos aumentam o tempo gasto no compartimento emparelhado com o fármaco durante a sessão de ensaio. Se o Composto de Tiadiazolipiperazina bloquear a aquisição do lugar de preferência condicionado pela morfina (recompensa), não haverá qualquer diferença no tempo gasto em cada lado dos ratos pré-tratados com um Composto de Tiadiazolipiperazina e o grupo não será diferente do grupo de ratos a que foi administrado veiculo + veiculo em ambos os compartimentos. Os resultados serão analisados como o tempo gasto em cada compartimento (associação de fármaco-emparelhado vs veiculo-emparelhado) . De uma maneira geral, repete-se a experiência com o mínimo de 3 doses de um Composto de Tiadiazolipiperazina.

Ensaio da Auto-Administração do Fármaco: 0 aparelho para ensaiar a auto-administração do fármaco é uma câmara de acondicionamento operante convencional disponível no comércio. Antes do início das experiências treina-se os ratos para premir uma alavanca para uma recompensa com alimento. Após se adquirir um comportamento estável de pressão na alavanca, ensaiaram-se os ratos no que toca a aquisição da pressão na alavanca para a recompensa do fármaco. Implantaram-se os ratos com cateteres jugulares interiores cronicamente para administração i.v. dos compostos e deixaram-se recuperar durante 7 dias antes do início do treino. Conduziram-se sessões experimentais diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Treinaram-se os ratos para auto-administrarem um fármaco de abuso conhecido, tal como a morfina. Aos ratos apresentam--se então duas alavancas, uma alavanca "activa" e .uma alavanca "inactiva". Premindo a alavanca activa obtém-se como resultado uma infusão do fármaco numa razão fixa de uma-.escala 1 (FRlj , (istoé, uma pressão- na alavanca-proporciona uma infusão) seguida por um intervalo de tempo de 20 segundos (assinalado pela iluminação de uma luz sobre as alavancas). Premindo a alavanca inactiva obtém-se como resultado uma infusão de excipiente. O treino prossegue até que o número total de infusões de morfina estabilize entre + 10% por sessão. Utilizaram-se então os ratos treinados para avaliar o efeito do pré-tratamento com os Compostos de Tiadiazolipiperazina sobre a auto-administração do fármaco. No dia do ensaio, trataram-se previamente os ratos com um Composto de Tiadiazolipiperazina ou com um excipiente e deixaram-se então auto-administrar o fármaco como é habitual. Se o Composto de Tiadiazolipiperazina bloquear os efeitos de recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o Composto de Tiadiazolipiperazina mostrarão uma velocidade mais lenta de resposta em comparação com a sua velocidade prévia de resposta e compararam-se com os ratos previamente tratados com excipiente. Analisaram-se os resultados como alteração do número de infusões do fármaco por sessão de ensaio (número de infusões durante a sessão de ensaio -número de infusões durante a sessão de treino). Os resultados mostram que os Compostos de Tiadiazolipiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma perturbação de viciação. 5.7. Exemplo 7 : Ensaio Funcional para a Caracterização das Propriedades Antaqonísticas de mGluRl

Os ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonisticas de mGluRla são bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, pode utilizar-se o processo seguinte.

Obtém-se o ADNc que codifica o receptor mGluRl de rato a partir de, por exemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão). Transfecta-se de maneira transiente para células HEK-EBNA utilizando um processo descrito por Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., (1998), 105-112 e 117-120. Realizaram-se medições do [Ca2+] em células HEK-EBNA transfectadas com mGluRla após incubação das células com Fluo-3 AM (concentração final de 0,5 μΜ) durante 1 hora a temperatura de 37°C seguida por 4 lavagens com tampão de ensaio (DMEM suplementado com sal de Hank e 20 mM de HEPES). Realizaram-se as medições do [Ca2+] utilizando um leito de placas de imagiologia fluorométrica, por exemplo, FLIPR de Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA. Utilizou-se 10 μΜ de glutamato como agonlsta para avaliar a potência dos antagonistas.

Aplicaram-se concentrações crescentes de antagonistas às células 5 minutos antes da aplicação do agonista. Ajustaram-se as curvas de inibição (antagonistas) com um software apropriado, por exemplo, a equação logística de quatro parâmetros que proporciona a QXás e o coeficiente de Hiii utilizando um software ajustado de uma curva interactiva não linear Orígin de Microcal Software Inc., Northampton, MA. A presente invenção não é limitada no âmbito pelas formas de realização específicas descritas nos exemplos que se destinam meramente a ilustrar alguns aspectos da invenção e quaisquer formas de realização que são funcionalmente equivalentes encontram-se dentro do âmbito da invenção. Na verdade, várias modificações da invenção, além das ilustradas e descritas na presente memória descritiva, tornar-se-ão evidentes para os peritos na especialidade e destinam-se a ser incluídas no âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 13 de Dezembro de 2007

Claims (33)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral:

   ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo 1* representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; o símbolo R3 representa: (a.) um grupo -(€< ·''£$} alquilo, - alcenilo, alcinilo ou -{€%·) o qual é insubstituido ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -NO2, ou "·$Πβ*ΟΜ; ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN ou. 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; 0 símbolo R6 representa: (a) um grupo - alquilo, - alcenilo ou - - alcinilo; ou (b) um grupo - cicloalquilo, - (Cs-Cg) cicloalcenilo, -fenilo., naftilo, - (C14) arilo, - (C3-C7) heterociclo, - iCr-£§i -alquilfenilo, - (Οχ—Ce) alquilnaftilo, - (Ci-Cç) alquil “ arilo, - (Ci-C6) alquil {C3-C7) heterociclo, - -alcenilfe- nilo, - iC^Cú alcenilnaftilo, - (C2-C6) alcenil (Ouj arilo, - !€r"C«} alcenil (C3-C7) heterociclo, - (C2—Cç) alcinil - cicloalquilo, - alcinil iCs-Cgj cicloalcenilo, - (£2-¾) - alcinilfenilo, - (C2~C6) alcinilnaftilo, - (C2-Cg) alcinil (Ci4) -arilo ou - alcinil (C3-C7·) heterociclo, 3® é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo cada um dos símbolos RÊ representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-Cg) alquilo, -(C2“CS)-alcenilo, - (C2“C6) alcinilo, - (C3-CB) cicloalquilo, - - cicloalcenilo, -fenilo, -(C3-C5)heterociclo, C(halo)3 ou -CH(halo)2; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Cq-Ce) alquilo, -(C2-C6)-

   o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2.
2. 2. Composto de fórmula geral:

   ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo E* representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; o símbolo R3 representa: (a) um grupo - ICi-Sgj alquilo, - íCn-Cú) alcear; 1 o, - íC-s-C^g “ alcinilo ou ~ o qual é insubstituído ou ásBstitdidsi· por afcb M sutli âtomoa: da MlDgénPo ou por grupos -CN, -OH, -N02, rCEWtR* ou -NR6OH; ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -!DS, -CN ou -NH2; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R5 representa: (a) um grupo - alquilo, - (C2-Ce) alcenilo ou - (C2-C6) - alcinilo; ou (b) um grupo - cicloalquilo, - (Cg-Cg) cicloalcenilo, -fenilo, naftilo, -{Ci4)arilo, - (C3-C7) heteroclclo, -(Ci-C6)-alquilfenilo, - (Ci-C6) alquilnaftilo, - alquil ζ€ίά - arilo, - (Ci-C6) alquil (C3-C7) heterociclo, - -alcenilfe- nilo, - (C2-Ce) alcenilnaftilo, - (C2-C6) alcenil {C14) arilo, - alcenil (C3-C7) heterociclo, - alcinil (C3-C0) - cicloalquilo, - (C2-Cg) alcinil (Cg-Cg) cicloalcenilo, - (Cs-Cg) -alcinilfenílo, - (C2-C5) alcinílnaftilo, - (C2-Cg) alcinil (C14) -arilo ou - (C2-Cs) alcinil (C3-C7) heterociclo, é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Rd cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo - (Ci-C6) alquilo, - (Cr*C$) -alcenilo, - (C2-Cg) alcinilo, - (C3~Cg) cicloalquilo, - - cicloalcenilo, -fenilo, - (C3-C5) heterociclo, C(haloh ou -CH (halo)2; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Cg) alquilo, -tArCiH alcenilo, - alcinilo, - ícRl j cicloalquilo, - (CH2) κ cicloalcenilo, - (CH2) nfenilo, -ÍCRdsSRn - (CH2)nCH(halo)2í - IMló) 3 ou - e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2.
3. 3. Composto de fórmula geral:

   ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo Ib' representa um átomo de halogéneo ou um grupo -CH3; o símbolo R3 representa: (a) um grupo - (Ci-Cs) alquilo, - (C2-Cg) alcenilo, — (C2—Cg) - alcinilo ou -fCHsiaOH*., o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -NO2, ~£H**$R* ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN 0¾ -iífel o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; cada um dos símbolos R* representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Cô) alquilo, - (C2-C0)-alcenilo ou - (C2-C6) alcinilo, - (CH2) n (C3-C8) cicloalquilo, - raiíhft cicleaicsnilú. - (CH2)nCH(halo)2, -|€!t)»e{halo)3, -(CH2)aQR*í cada um dos símbolos R6 representa, independentemente, um grupo - í<k~t$) alquilo, - (Cs-Cç) alcenilo, - alcinilo, -fenilo, -naftilo ou -(Ci4)arilo; o símbolo Ar representa um grupo -fenilo, -naftilo, - (Cu) arilo, - (C3-C8) cicloalquilo ou -(05-03)01010310011110, que é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo RT; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - alquilo, - {C2—Ce) - alcenilo, - alcinilo, - (0¾)n (C3-C8) cicloalquilo, - (CH2) s (Cs-Cs) cicloalcenilo,

   0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e o símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2.
4. 4. Composto de fórmula geral:

   ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual: o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo R5' representa um átomo de halogéneo ou um grupo o símbolo R3 representa: (a) um grupo - (Ci-Cç) alquilo, - alcenilo, -'•{QHSgJ - alcinilo ou -iCHát 5 ,í o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos -CN, -OH, -NO2, ou ou (b) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -NO2, -CN du 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; cada um dos símbolos R- representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - (Ci-Cô) alquilo, - £££*"€§! -alcenilo ou - ÊQrCs) alcinilo, - C€%3»(C3-C8) cicloalquilo, - (CH2) n (C5—Cs) cicloalcenilo, - (CH2)nfenilo, - - (Cfía3(halo) 2/ - ÍCHsh£ (halo) 3, - ÍCiy cada um dos símbolos R1 representa, independentemente, um grupo - (Ci-Cé) alquilo, - (C2-Cs) alcenilo, - (CjHSe) alcinilo, -fenilo, -naftilo ou -(Cn)arilo; 0 símbolo Ar representa um grupo -fenilo, -naftilo, - {C14) arilo, - ÍCi-C*.} cicloalquilo ou - (C5-C8) cicloalcenilo, que é insubstituído ou substituído por um ou mais grupos representados pelo símbolo Ri? cada um dos símbolos R2 representa, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo - alquilo, - - alcenilo, - (¾^¾) alcinilo, - (C3-C8) cicloalquilo, - C€Bâl»{C5-Ce) cicloalcenilo, - (CH2) nfenilo, - (SHsl àsSR-% - í€M$l »Ci (halo) 2., - 3 ou - CCHaUO?*; o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e o símbolo p representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. I 1 reivindicação 2, em que os símbolos R3 e R1* representam, 2 cada um, um átomo de hidrogénio; e 0 símbolo R3 representa 3 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a um grupo fenilo que é insubstituído ou substituído por um grupo alquilo (Ci-Cs) .
5. 6 . Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo.
6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 4, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 4, em que o símbolo X representa um átomo de enxofre.
8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo Ri representa um átomo de halogéneo.
9. 10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou :$ 5, em que o símbolo R" representa um grupo metilo.
10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo Ar representa um grupo fenilo.
11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o grupo fenilo se encontra substituído na posição 4.
12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o grupo fenilo se encontra substituído na posição 4 por um grupo alquilo *
13. 14. Composto de acordo com un das reivindicações 12 ou 13, em que o grupo alquilo (Ci-Ce) é um grupo t-butilo.
14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou a N reivindicação 14, em que o símbolo R* representa um atomo de cloro.
15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo P.: representa um grupo metilo.
16. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que o símbolo Ar representa um grupo fenilo.
17. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o grupo fenilo é substituído na posição 4 por um grupo alquilo .
18. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o grupo alquilo (C.i—Ce) é um grupo t-butilo.
19. 20. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
20. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, que compreende ainda um analgésico opióide.
21. 22. Composição de acordo com a reivindicação 20, que compreende ainda um analgésico não opióide.
22. 23. Composição de acordo com a reivindicação 20, que compreende ainda um agente anti-emético.
23. 24. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 na preparação de um medicamento para o tratamento da dor num animal.
24. 25. Utilização de um qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 24 na preparação de um medicamento para o tratamento da dor, que compreende ainda uma quantidade eficaz de um analgésico opióide.
25. 26. Utilização de um qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 24 na preparação de um medicamento para o tratamento da dor, que compreende ainda uma quantidade eficaz de um analgésico não opióide.
26. 27. Utilização de um qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 24 na preparação de um medicamento para o tratamento da dor, que compreende ainda uma quantidade eficaz de um agente anti-emético.
27. 28. Utilização de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 para a preparação de um medicamento para inibir a função do receptor VRl numa célula susceptivel de exprimir VRl para o tratamento da dor, UI, uma úlcera, IBD ou IBS.
28. 29. Utilização de uma quantidade eficaz do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 na preparação de um medicamento para o tratamento da depressão num animal.
29. 30. Utilização de um qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 29 na preparação de um medicamento para o tratamento da depressão que compreende ainda uma quantidade eficaz de um agente anti-depressivo. xo
30. 31. Utilização de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 para a preparação de um medicamento para inibir a função do receptor mGluRl numa célula susceptivel de exprimir mGluRl para o tratamento da dor, UI, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, apoplexia, ataque, condição pruritica, psicose, perturbação cognitiva, défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, espasmo muscular, enxaqueca, vómito, disquinésia ou depressão.
31. 32. Utilização de uma quantidade eficaz do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 na preparação de um medicamento para o tratamento da ansiedade num animal.
32. 33. Utilização de um qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 32 na preparação de um medicamento para o tratamento da ansiedade num animal que compreende ainda uma quantidade eficaz de um agente anti-ansiedade.
33. 34. Utilização de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um qualquer dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 19 para a preparação de um medicamento para a iélMçId da função do receptor mGluR5 numa célula susceptivel de exprimir mGluRS para o tratamento da dor, uma perturbação de viciação, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, condição pruritica ou psicose. Lisboa, 13 de Dezembro de 2007