JP5372913B2 - 疼痛治療に有効な治療薬 - Google Patents

疼痛治療に有効な治療薬 Download PDF

Info

Publication number
JP5372913B2
JP5372913B2 JP2010506271A JP2010506271A JP5372913B2 JP 5372913 B2 JP5372913 B2 JP 5372913B2 JP 2010506271 A JP2010506271 A JP 2010506271A JP 2010506271 A JP2010506271 A JP 2010506271A JP 5372913 B2 JP5372913 B2 JP 5372913B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
halo
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2010506271A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010525064A (ja
Inventor
タフェセ，レイケア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Purdue Pharma LP
Original Assignee
Purdue Pharma LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Pharma LP filed Critical Purdue Pharma LP
Publication of JP2010525064A publication Critical patent/JP2010525064A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5372913B2 publication Critical patent/JP5372913B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み入れられている、2007年4月27日に出願された米国仮出願第60/924,056 号、および2007年5月11日に出願された米国仮出願第60/924,377 号に対して優先権を請求する。
本発明は、新規化合物、製薬的に許容されるその誘導体、その組成物、ならびに前述の化合物および組成物を動物に投与することを含む、疼痛などの疾患を治療または予防する方法に関する。
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性(self-limited)であるが、慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（K.M. フォリー（Foley）、Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107頁（J.C. バネット（Bennett）およびF. プルム（Plum）編、第20版、1996年））。
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類される。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１）（V. ディ・マルゾ（Di Marzo）ら、Current Opinion in Neurobiology 12:372-379頁（2002年））における活性に関する多数の証拠が存在する。
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（diflusinal）、およびナプロキセン非のオピオイド鎮痛薬；、またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療背景(health care settings)および社会の大部分のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。
ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢も引き起こしうる。
Ｈ2アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ2アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって潰瘍の治癒を促進する。しかし、Ｈ2アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
H+,K+-ATPase阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。H+,K+-ATPase阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。H+,K+-ATPase阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
炎症性腸疾患(「IBD」)は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のIBDとして、クローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、２度目の外科手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
過敏性腸症候群(「IBS」)は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。IBSの女性患者は、が男性患者の３倍である。IBSにおいては、ストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させうる。IBSの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食事の改善を含む。しばしば、IBS患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のIBS患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にIBSの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）
国際公開番号WO98/31677には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
国際公開番号WO01/027107には、ナトリウム／プロトン交換の阻害剤であるヘテロ環状化合物が記載されている。
国際公開番号WO99/37304には、Xa因子の阻害に有用な置換オキソアザへテロ環状化合物が記載されている。
アンソニー（Anthony）らの米国特許第6,248,756号および国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物が記載されている。
国際公開番号WO98/31669には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
国際公開番号WO97/28140には、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な1-(ピペラジン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジン由来のピペリジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として有用なピペリジン含有化合物が記載されている。
ムース（Moos）らの米国特許第4,797,419号には、アセチルコリンの放出を促進し、老人性認知能力衰退の症状を治療するのに有用なウレア化合物が記載されている。
米国特許第5,891,889号には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として、および腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換ピペリジン含有化合物が記載されている。
コック（Cook）らの米国特許第6,150,129号には、抗生物質として有用な二窒素へテロ環が記載されている。
ハビッチ（Habich）らの米国特許第5,529,998号には、抗菌物質として有用なベンゾオキサゾリル- およびベンゾチアゾリルオキサゾリジノンが記載されている。
国際公開番号WO01/57008には、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤として有用な2-ベンゾチアゾリルウレア誘導体が記載されている。
国際公開番号WO02/08221には、慢性および急性の疼痛状態、掻痒ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO 00/59510には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なアミノピリミジンが記載されている。
キヨシ（Kiyoshi）らの日本出願番号11-199573号には、腸管神経系の神経5HT3 受容体アゴニストであり、消化管疾患および膵機能不全の治療に有用なベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
レイナー（Rainer）らのドイツ出願第199 34 799号には、2連結の（ヘテロ）芳香族環化合物または3連結の（ヘテロ）芳香族化合物を含有するキラルスメクチック液晶混合物が記載されている。
M.チュ-モーヤー(M. Chu-Moyer)らによる、J. Med. Chem. 45:511-528頁(2002年) には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なヘテロ環-置換型ピペラジノ-ピリミジンが記載されている。
B.G..ハドゥセ(B.G. Khadse)らによる、Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 頁(1975年) には、駆虫薬として有用な2-(N4置換型-N1-ピペラジニル)ピリド(3,2-d)チアゾール、および5-ニトロ-2-(N4-置換型-N1-ピペラジニル)ベンズチアゾールが記載されている。
米国特許出願公開番号US 2004/0186111 A1および国際公開番号WO 2004/058754 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0199824-A1および国際公開番号WO 2005/009987 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0128717 A1および国際公開番号WO 2005/009988 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号2006/0128775、2005/0009841、および2007/0027159には、TRPV1アンタゴニストが記載されている。
しかしながら、当該技術分野では、疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSを治療または予防するために有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願の発明の背景におけるいずれの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは解釈されるべきではない。
本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式（Ｖ）の化合物を包含する。
本発明はさらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の製薬的に許容される誘導体を包含する。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体は、動物の、痛み、UI、潰瘍、IBD、またはIBS（それぞれが「疾患」である）の治療または予防 に有効である。
本発明は有効量の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物にも関する。本組成物は、動物において、「疾患」の治療または予防に有効である。
本発明はさらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物へ投与することを含む、「疾患」の治療方法に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、「疾患」の予防方法に関する。
本発明はさらに、細胞内において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、バニロイド受容体1（“TRPV１”）の機能を阻害する方法にも関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、医薬組成物の調製にも関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有する容器を含むキットにも関する。
本発明のいくつかの化合物、特に、R2置換基上に一つ以上の極性基(例えば、ヒドロキシ、-SO2-、-PO3-、など)を有する化合物は、先行技術化合物に比べて、一つ以上の以下の特性を有するであろう（：改良された溶解度、改良された薬物動態、および／または軽減された副作用）。改良された溶解度は、処方およびターゲット領域での暴露のより優れた予測を容易にする効果がある。 改善された薬物動態は、より大きな、および／または、より予測可能なバイオアベイラビリティに効果がある。軽減された副作用は、より大きな臨床上または商業上の治療の受け入れを許容しうる。疼痛薬に引き起こされる典型的な副作用は、鎮静状態、運動失調、筋弛緩、振戦、および扁平体位を含む。一つ以上のそれらの分野において、改良された副作用の統計データは、臨床上の有害な作用のリスクを軽減し、より大きな治療指数（すなわち、有効量と有害な作用をもたらす量の差）を与える化合物の幅広い受け入れを許容するであろう。
式Ｉ−Ｖの化合物はTRPV1受容体に対し強力な作用を有し、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示す。
本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ar1は、

Ar2 は、


XはOまたはSであり；
Q1はO、S、またはNHであり；
R1は水素、ハロ、(C1-C4)アルキル、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、トリハロメチル、ジハロメチル、ハロメチル、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、またはOCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して：
(a) ハロ、OH、O(C1-C4)アルキル、CN、NO2、もしくはNH2であり；
(b) (C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、もしくは(C2-C10)アルキニルであり；
(c) フェニル；または
(d) 式Q2の基：
Q2は、
；
Z1はH、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2、またはハロであり；
Z2はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-CH2OR7、フェニル、またはハロであり；
Z3はそれぞれ独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、またはフェニルであり；
Z4はH、OH、OR20、(C1-C6)アルキル、またはN(R20)2であり；
JはOR20、SR20、N(R20)2またはCNであり；
ただし、少なくとも一つのR2基は、式Q2の基であり、およびZ1がOR7またはSR7であるとき、Z2はハロではないことを条件とし；
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CまたはNR'であり、ただし、Y1、Y2、およびY3の少なくとも一つはCR'であり、R'はHもしくは(C1-C6)アルキルであることを条件とし；
R3はそれぞれ独立して、
(a) 水素、CH2OR7、もしくは(C1-C6)アルキルであり；
(b) 二つのR3基は一緒になって (C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく； または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、

Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され、
Rb は以下から選択され、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの、独立して選択されるR7基で置換され；
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
R8はそれぞれ独立して、
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは1もしくは2 つの-OH基で置換され、または
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-O-CN、-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7もしくはSO2CH2(ハロ)O(C1-C6)アルキルであり；
R7は、 -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して、水素もしくは(C1-C6)アルキル；またはそれらが結合した炭素原子と一緒になって(C3-C6)炭素環を形成し；
R20はH、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)炭素環であり；
nは0、1、または2であり；
m、o、およびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4であり；
pは1、2、または3であり；ならびに
qおよびr はそれぞれ独立して0、1、2、3、4、または5である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
一実施形態において、式Ｉの化合物は製薬的に許容される式Ｉの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は 製薬的に許容される式Ｉの化合物の塩である。
一実施形態において、Ar1は、

である。
他の実施形態において、Ar1は、

である。
一実施形態において、Ar1はピリミジル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基である。
他の実施形態において、Ar1は、一つ以上のR2基で置換され、そのR2基はそれぞれ、少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは二つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基である。
他の実施形態において、R2は、

である。
他の実施形態において、 R2は、

であり、式中、Z1、Z2、Z3、およびJは上記で定義される。
他の実施形態において、 R2は、
；
式中、 X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、または(C1-C6)アルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシである。
他の実施形態において、R2は

であり、式Ｉの化合物はラセミである。
他の実施形態において、R2は

であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、R2は

であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、R2は

である。
他の実施形態において、R2は

である。
他の実施形態において、R3はそれぞれ独立して、-H、または(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、(C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、(C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって (C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または一つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または1つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結する。
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、

を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)ヘテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) ヘテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1、2または3 つの R7基で置換され；および
Rcは-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、 XはOである。
一実施形態において、Ar1は、

であり、式中、R1はハロまたはトリハロメチルであり、pは1である。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、それぞれのoは0、1、または2であり； およびR8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、sは0、1、または2であり；
R8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、式中、oは0、1、または2であり、およびR8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R1はハロ、CH3、C(ハロ)3、 CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
一実施形態は、上記の式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその塩において、
式中：
Ar1は、

Ar2は、

XはOまたはSであり；
Q1はO、S、またはNHであり；
R1は水素、ハロ、(C1-C4)アルキル、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、トリハロメチル、ジハロメチル、ハロメチル、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、またはOCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) ハロ、OH、O(C1-C4)アルキル、CN、NO2、もしくはNH2；
(b) (C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、もしくは(C2-C10)アルキニル；
(c) フェニル；または
(d) 式Q2の基であり、
Q2は、

であり；
式中、Z1はH、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2、またはハロであり；
Z2 はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、またはハロであり；
Z3はそれぞれ独立して、H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル、(C2-C6) アルキニル、またはフェニルであり；
Z4はH、OH、OR20、(C1-C6)アルキル、またはNR20であり；
JはOR20、SR20、またはN(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つの R2基は式Q2の基であり、Z1がOR7または SR7の時、Z2はハロではないことを条件とし；
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、C またはNR'であり、ただし、少なくとも一つの Y1、Y2、およびY3は、CR'であり、R'はH またはC1-C6アルキルであることを条件とし；
R3はそれぞれ独立して、 水素またはアルキルであり；
R7は H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、 (C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-N(R20)2、またはCON(R20)2であり；
R8はそれぞれ独立して、 H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル、(C2-C6) アルキニル、(C3-C8) シクロアルキル、(C5-C8) シクロアルケニル、フェニル、CH2C(ハロ)3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、O-CN、OH、ハロ、N3、NO2、CH=NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、またはS(O)2R7であり；
R9およびR10はそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C6アルキルでり；または、それらが結合した炭素原子と一緒になって(C3-C6)炭素環を形成し；
R20はH、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、または (C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり；
それぞれのnは0、1、または 2であり；
m、o、およびsはそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり；
pは1、2、または3であり；ならびに
qおよびrはそれぞれ、0、1、2、3、4、または5である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。

式（ＩＩ）の化合物
本発明はさらに、式（ＩＩ）：

（式中、Ar2は、

であり、
R21は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり；
R22は、
；
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし；
それぞれのR8は、一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2；ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
他の実施形態において、R22は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
一実施形態において、式ＩＩの化合物は製薬的に許容される式ＩＩの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は製薬的に許容される式ＩＩの化合物の塩である。
他の実施形態において、R22は、

である。
他の実施形態において、R22は、

である。
他の実施形態において、R2は、

である。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、それぞれのoは1または 2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、

であり、s は1または 2であり； R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R21はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
式ＩＩの実例となる化合物を、以下の表1-6に記す。

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
式(ＩＩＩ)の化合物
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ar2 は、

であり、
R31は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり；
R32 は、
；
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし；
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2；ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は製薬的に許容される式ＩＩＩの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は製薬的に許容される式ＩＩＩの化合物の塩である。
他の実施形態において、R32は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R32は、

である。
他の実施形態において、R32は、

である。
他の実施形態において、R2は

である。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、それぞれのoは1または 2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、s は1または 2であり； R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、 R31はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
式(ＩＶ)の化合物
本発明はさらに、式（ＩＶ）：

（式中、Ar2 は、

であり、
R41は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり；
R42 は、
；
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし；
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2；ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1もしくは2である。または、o、r、および sは0である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
一実施形態において、式ＩＶの化合物は製薬的に許容される式ＩＶの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は製薬的に許容される式ＩＶの化合物の塩である。
他の実施形態において、R42は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R42は、

である。
他の実施形態において、R42は、

である。
他の実施形態において、R2は、

である。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、それぞれのoは1または 2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、rは1または2であり；R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、sは1または2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R41はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は

で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Ｉの化合物に対し上記で定義された通りである。
式ＩＶの実例となる化合物を以下の表7-18に記す。

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：

で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
式(Ｖ)の化合物
本発明はさらに、式（Ｖ）：

（式中、Ar2 は、

であり、
R51は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり；
R52は、

式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし；
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2；および
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
一実施形態において、式Ｖの化合物は製薬的に許容される式Ｖの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式Ｖの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式Ｖの化合物は製薬的に許容される式Ｖの化合物の塩である。
他の実施形態において、R52は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R52は CH(OH)CH2OH、CH(OH)CHOHCH3、またはCH(CH2OH)2である。
他の実施形態において、R52は、

である。
他の実施形態において、R52は、

である。
他の実施形態において、R2は

である。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、それぞれのoは1または 2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、rは1または2であり；R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、

であり、sは1、または2であり；およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R51はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
定義
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、および-n-デシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-プロピル、-ｎ-ブチル、-ｎ-ペンチル、および-ｎ-ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C6)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3−エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、および3,3−ジメチルブチルが挙げられる。
「-(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1- C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-プロピル、-ｎ-ブチルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1- C4)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチルが挙げられる。
「-(C1-C6)ハロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換され、例えば、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、CH2CH(ハロ)2、などを意味する。
「-(C1-C6)ヒドロキシアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C10)アルケニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチ-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C6)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)ハロアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C6)ハロアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシ基で置換された基を意味する。
「-( C1-C6)アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状( C1-C6)アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキシ、 メトキシメチル、 2-メトキシメチル、5-メトキシペンチル、 3-エトキシブチル.などを包含する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6)アルキル基で置換された基を意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルケニル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルケニル基で置換された基を意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキニル」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルキニル基で置換された基を意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C3-C8)シクロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C3-C8)シクロアルキル基で置換された基を意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのヒドロキシ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C10)アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C6)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニルなどが挙げられる。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C10)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニル、および-シクロデシルが挙げられる。
「-(C3-C8)シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、および-シクロオクチルが挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルキル」は、8〜14個の炭素原子および少なくとも一つの飽和環状アルキルを有する二環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)ビシクロアルキルとしては、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルキル」は、8〜14個の炭素原子および少なくとも一つの飽和環を有する三環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)トリシクロアルキルとしては、ピレニル、1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アントレニル、1,2,3,4-テトラヒドロフェナンスレニル、5,6,7,8-テトラヒドロフェナンスレニル、ペルヒドロフェナンスレニルなどが挙げられる。
「-(C5- C10)シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および5〜10個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な(C5- C10)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、 シクロデカジエニルなどが挙げられる。
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および5〜8個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な(C5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルケニル」は、それぞれの環内に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ8〜14個の炭素原子を有する二環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)ビシクロアルケニルとしては、インデニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、 1,2,7,8-テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルケニル」は、それぞれの環内に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ8〜14個の炭素原子を有する三環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)トリシクロアルケニルとしては、アントラセニル、フェナンスレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニルなどが挙げられる。
「-（3-〜7-員）へテロ環」または「-（3-〜7-員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである3-〜7-員単環式へテロ環状環を意味する。3-または4-員複素環は3 個までのヘテロ原子を含有することができ、5-員複素環は4 個までのヘテロ原子を含有することができ、6-員複素環は6個までのヘテロ原子を含有することができ、7-員複素環は7 個までのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（3-〜7-員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な-（3-〜7-員）へテロ環としては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（valerolactamyl）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「-（3-〜5-員）へテロ環」または「-（3-〜5-員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである3-〜7-員単環式へテロ環状環を意味する。3-または4-員複素環は3 個までのヘテロ原子を含有することができ、5-員複素環は4 個までのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（3-〜5-員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な-（3-〜5-員）へテロ環としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
「-（7-〜10-員）ビシクロへテロ環」または「-（7-〜10-員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである7-〜10-員二環性へテロ環状環を意味する。（7-〜10-員）ビシクロへテロ環は、1〜4個のヘテロ原子を含有することができる。そのへテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。（7-〜10-員）ビシクロへテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な（7-〜10-員）ビシクロへテロ環としては、キノリニル、 イソキノリニル、クロモニル、 クマリニル、インドリニル、インドリジニル、 ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、 カルバゾリル、β-カルボリニルなどが挙げられる。
「(C14)アリール」は、アントリルまたはフェナントリルのような14-員芳香族炭素環式部分を意味する。
「-（5-〜10-員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む5〜10員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、または環の１つもしくは両方の少なくとも2つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な-（5-〜10-員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾニル、ベンゾチアゾニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
「-CH2(ハロ)」は、メチル基の水素の1つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH2(ハロ)基は、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、および-CH2Iを包含する。
「-CH(ハロ)2」は、メチル基の水素の2つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH(ハロ)2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、CHBrCl、CHClI、および-CHI2を包含する。
「-C(ハロ)3」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-C(ハロ)3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
「動物」なる用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される誘導体」は、例えば、本発明の式Ｉ−Ｖの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体を包含する。一つの実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉ−Ｖの化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される塩」は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物から調製されるいずれかの製薬的に許容される塩であり、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の一つの酸、および窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロネート（glucoronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）塩が包含される。「製薬的に許容される塩」なる用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物および製薬的に許容される無機または有機の塩基から調製される塩を包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;ピコリン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシ-(C1-C3)アルキルアミン)、例えば、モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジ-(C1-C3)アルキル-N-(ヒドロキシ(C1-C3)アルキル)-アミン、例えばN,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；およびアルギニン、リジン等のアミノ酸が包含される。
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含することを意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝によって生体内で容易に要求される式Ｉ−Ｖの化合物へと変換可能な、式Ｉ−Ｖの化合物の機能的な誘導体である得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Design of Prodrugs, H.バンガード(H. Bundgaard)編集、Elsevier (1985年) ；「Drug and Enzyme Targeting, Part A,」、K.ウィダー(K. Widder)ら編集、Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985年) ；バンガード（Bundgaard）、 「Design and Application of Prodrugs,」 Chapter 5 (113-191頁) in A Textbook of Drug Design and Development、P.クログスガード-ラーセン (P. Krogsgaard-Larsen)およびH.バンガード(H. Bundgaard)編集、 Harwood Academic Publishers (1991年) ；バンガード(Bundgaard)ら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 頁(1992年) ；バンガード( Bundgaard) ら、 J. Pharmaceut. Sci. 77:285 頁(1988年) ；ならびにカケヤ(Kakeya) ら、Chem. Pharm. Bull. 32:692頁(1984年)に記載されている。
「有効量」なる用語が式Ｉ−Ｖの化合物と関連して用いられる場合は、(a) 「疾患」を治療または予防する、または(b) 細胞中のTRPV1を阻害する、ために有効な量を意味する。
「有効量」なる用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまたはそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまたはそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一である。
「ALS」なる用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「LiHMDS」なる用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。
一実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。
「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含することを意味する。「プロドラッグ」は生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。
本明細書に記載された本発明は、本明細書に記載された化合物の生体内代謝物をも包含することを意味する。そのような産物は、主として酵素過程によって、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化およびエステル化などの結果生じうる。それゆえに、本発明は、その代謝物を得るのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳類と接触することを含む過程によって産出される化合物を包含する。そのような産物は、典型的には、放射性同位体標識した本発明の化合物を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物、またはヒトへ、検出可能な量を静脈投与し、十分な時間、代謝を起こさせて、尿。血液または他の生物学的試料から変化体を単離することによって観測される。
本明細書に記載された本発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された一つ以上の原子を保有することによって同位体標識された本発明の化合物をも包含することを意味する。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素が包含される。
本明細書に記載された化合物のいくつかは、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。本発明は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。個々の鏡像体は、当業者にとって周知である方法によって分離することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、EおよびZ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。
本明細書で使用される「立体異性体」なる用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、二つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含する。
「鏡像異性体的に豊富な」なる用語は、鏡像異性体の一方が、不斉合成を経由して選択的に合成された、または、もう一方の鏡像異性体よりも選好して分離された、鏡像異性体の混合物のことをいう。不斉合成は、二つの鏡像異性体のうち一方が選択的に調製される、少なくとも一つのエナンチオ選択的な段階を含む。または、二つの鏡像異性体の混合物 （例えば、 ラセミ混合物もしくは望ましい水準以下の 鏡像体過剰率を有する混合物）は、例えばキラルクロマトグラフィーの分離技術を用いて、二つの鏡像異性体の一方に偏らせることができる。それゆえに、「鏡像異性体的に豊富な」生成物は、一方の鏡像異性体がもう一方よりも量的に多く存在しており、鏡像体過剰率（すなわち、% ee）を有するであろう。よって、「鏡像異性体的に豊富な」とは、0%より大きく100%より小さい鏡像体過剰率を有することをいう。「鏡像体過剰率」とは主要な鏡像異性体的1のモル分率から少量な鏡像異性体的1のモル分率を引いたものの100倍に等しい。それゆえに、鏡像異性体的に純粋な化合物が100% ee である一方で、ラセミ体は、0% ee を有する。
本発明のいくつかの実施形態は、鏡像異性体がe.e.にして50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%以上存在する化合物および組成物を包含する。
「不斉中心」なる用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
「鏡像体」または「鏡像体の」なる用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。
「ラセミの」なる用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。
「分割」なる用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少することである。
本明細書に記載された本発明は、本明細書に記載された化合物のすべての製薬的に許容される塩をも包含することを意味する。製薬的に許容される付加塩の例としては、無機および有機の酸付加塩を包含する。製薬的に許容される塩は、、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、およびセシウム塩などのアルカリ金属；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩, ジシクロヘキシルアミン塩およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸塩および硫酸塩など； 有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、 シュウ酸塩およびギ酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩など；ならびにアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が包含される。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルR2-R8のいずれかを有する式Ｉ−Ｖのエステルまたはアミドを包含し、それらはコハク酸酸無水物のような酸無水物と反応させることによって調製できる。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、標準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によって製造できる。
XがOである式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、下記のスキーム1に示された実例方法によって得ることができる。
スキーム 1
2,3-ジクロロ-5-ホルミルピリジン 2の調製

500 mL丸底フラスコ中、2,3-ジクロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン(1, 8.10 g, 50.0 mMol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液へ、酸化マンガン(43.5 g, 0.50 mol)を加えた。 その結果得られた混合物を室温で２日間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル(0-40%)／ヘキサングラジエントで溶出させて精製し、目的の生成物2を7.2 g得た（90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.08 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 1.97 Hz). LC/MS (M+1): 176.
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン 3の調製

トルエン(200 mL)中、0℃に冷却下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (10.0 g) を攪拌したスラリーに、t-ブトキシカリウム (3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調製した。一時間後、その反応混合物を-20℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5-ホルミルピリジン (2, 4.0 grams, 22.72 mMol) のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液を滴下し、紫色スラリーを調製した。その反応混合物を0℃に加温し、さらに1時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢酸エチル(200 mL)で希釈した。得られる有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(0%-10%)／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、目的の生成物3を2.77 g得た(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 6.63 (1 H, dd, J = 10.96, 17.80 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 17.80 Hz), 5.45 (1 H, d, J = 10.96 Hz). LC/MS (M+1): 174.
ケタール 5の合成

2,3-ジクロロ-4-ビニル-ピリジン 3のトルエン(15 mL)溶液に、1.1 eq.のピペリジニル ケタール 4を加え、続いて、1.1 eq.のNaOtBu、0.05 eq. のPd(OAc)2、および0.05 eq. の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (DPPP)を加えた。得られた溶液を、磁気攪拌子を用いて攪拌し、窒素雰囲気下、65℃に加熱した。反応混合物をこの温度で3時間攪拌した。その後、混合物を冷却し、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いて、50% EtOAc のヘキサンで溶出して精製し、目的のケタール5を得た。
ケトン 6の合成
化合物5をTHFに溶解させ、同量の4N HCl水溶液で処理した。反応混合物を攪拌し、3時間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。その後、溶液をK2CO3水溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してケトン6を得た。

トリフラート 8の合成

窒素雰囲気下、室温でケトン 6 をTHFに溶解させた。得られた溶液を-78℃に冷却し、1.3 eq.のLiHMDS (1M THF溶液)を加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間攪拌し、Comins' 試薬7 (1.0 eq.)のTHF溶液を加えた。得られた反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、1時間かけて室温まで昇温し、さらに4時間室温で攪拌した。 その後溶媒を除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで精製し、トリフラート8を得た。
カルボキシアミド 9の合成
窒素雰囲気下、室温で化合物 8、2.0 eq.のアニリン、および2.2 eq.のトリエチルアミンをTHFに溶解させた。得られた溶液を2-10分間攪拌し、0.2 eqのPd(OAc)2および0.2 eqのDPPPを加えた。反応混合物を窒素ガスで置換した。反応混合物を一酸化炭素ガスで置換した。得られた反応混合物を72℃で35分間攪拌した。その後、溶媒を除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで精製し、カルボキシアミド9を得た。
ジオール 10の合成

冷却(℃)したt-ブタノールおよび水(比率1:1)中のADミックス-α(1mmolのビニルピリジン-カルボキシアミド 9 あたり1.34 gmのADミックス-α)の混合物に、上記で調整されたビニルピリジン-カルボキシアミド9の1 M t-ブタノール溶液を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムを加えた。得られたスラリーを室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせて回収した有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、目的の生成物10を得た。
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン 3の代替的な調製
スキーム 2


5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド 13

ジクロロエタン(1.2 L)中、5,6-ジクロロニコチン酸 11 (600 g, 3.125 mole)およびN,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL)をよく攪拌した懸濁液に、塩化チオニル (743.56 g, 6.25 mole)を攪拌しながら滴下した。反応混合物を加熱還流する準備をし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で満たしたガストラップを取り付け、反応混合物が透明な溶液になるまで、75 ℃で約3時間加熱した。メタノール中でクエンチした試料の LC/MSは、メチルエステルのみを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧留去して、密集したペーストとして5,6-ジクロロニコチノイルクロリド12を得た。
塩化メチレン中、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (350.53 g, 3.59 mole)の懸濁液を0 °Cに冷却し(内温、ドライアイス/アセトンバス)、トリエチルアミン(711.5 g, 7.03 mole)を加えた。上記の5,6-ジクロロニコチノイルクロリドを塩化メチレン(2.4 L)に溶解させ、 内温が15℃を超えないような速度で、混合物に加えた。酸クロリドを加えた後、反応混合物を室温までゆっくりと終夜昇温した。
粗製の反応混合物をの2 Lの水に注ぎ、相分離して、その水相を500 mLの塩化メチレンで2回抽出した。合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して茶色固体を得た。その後、固体を1 Lの沸騰したヘキサンで処理し、約10分間加熱還流した。得られた淡橙色溶液を濃黄茶色タールからデカンテーションし、冷却した。この工程を500 mL で2回繰り返した。ヘキサン混合物を、まず初めは、室温まで冷却し、その後、氷／水バスで冷却した。得られた、黄色針状結晶を減圧濾過によって回収し、空気乾燥して、次の工程に持ち運ぶのに適した、目的のアミドを730 g得た(99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3, 3H), 3.40 (NCH3, 3H).
5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド 3の2-プロパノールからの再結晶

上記の手順に引き続き、5,6-ジクロロニコチン酸 11 600 gを使用し、粗製物が単離されるまで、全ての他の試薬および比率を同等に保った。粗製物を温かい2-プロパノール、1.4 mL/gに溶解させ、室温までゆっくりと冷却した。得られた、淡黄色固体を濾過によって単離し、得られた濾液を冷却し、第二晶を得た。その後、濾液を容量約70%に濃縮し、0 ℃に冷却し、初めの二つの結晶とLC/MSで一致する濃黄色の第三晶を得た。97 %収率で、合計730 gを単離した。
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノン 14
-35℃(内温、ドライアイス／アセトンバス)に冷却した5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド 13 (549 g, 2.335 mole)の無水THF (2.335 L)溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液(913 g, 2.68 mole)を内温が-10℃を超えないような速度でゆっくりと滴下した。反応混合物を-25から-15℃の間で 3時間攪拌し、反応が完結したことを確認するためにLC/MSによって一部を分析した。
反応混合物を2.3 Lの1N HClに注いだ。相分離し、水相を500 mLのジエチルエーテルで2回洗浄し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して淡黄色固体を得た。
固体を450 mL の温かい2-プロパノールに溶かした。冷却すると、溶液中に淡黄色針状結晶が析出した。さらに、混合物を冷却し（氷／水バス）、得られた固体を減圧濾過によって回収し、空気乾燥した。2-プロパノールの濾液を濃縮し、さらに針状結晶を得た。合計収率431 g、97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 2.62 (COCH3, 3H).
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール 15
ドライアイス／アセトンバスを用いて、0℃に冷却したメタノール(3.5 L)中でよく攪拌した水素化ホウ素ナトリウム(66.21 g, 1.75 mole)の懸濁溶液に、温度を0℃に維持するような速度で、1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-エタノン 14 (665 g, 3.5 mole)を加えた。固体の添加が終わった後、反応混合物をさらに1時間攪拌し、一部のLC/MS分析によって、反応が完結したことが示された。
メタノールを減圧留し、残渣をし、2 Lのジエチルエーテルおよび2 Lの1 N HClに注いだ。相分離し、水相を250 mLのエーテルで2回抽出し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して、さらなる精製なしで次に使用される淡黄色オイル、670 g、99%を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.5Hz, 3H).
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール (15) 塩酸塩の 調製
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール 15 (200 g, 1.04 mole)の酢酸エチル(200 mL)溶液に、酢酸エチル(265 mL)中で4N HCのジオキサン溶液(265 mL, 1.06 mole)を手動で攪拌しながら希釈することによって調製した、塩酸のジオキサン／酢酸エチル溶液を加えた。数分後、クリーム色の固体が析出し始めた。得られた混合物を室温に冷却し、その後、氷／水バス中でさらに冷却した。固体を減圧濾過によって単離し、酢酸エチル(250 mL)を加えて洗浄し、約20分間空気乾燥した。固体(231 g, 97% yield)は酢酸エチル残渣を含み、 さらに乾燥することなしに、次反応に用いることができた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.36 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) 4.92 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5Hz, 3H).
2,3-ジクロロ-5-ビニル-ピリジン 3
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール 15 (311 g. 1.62 mole)のクロロベンゼン(3 L)溶液にp-トルエンスルホン酸 (431 g, 2.5 mole)を加え、反応混合物を、水を除去しながら加熱還流した。反応が終了したとき、混合物は約500 mLに濃縮されており、2 L の水で希釈し、1 Lの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、低温で減圧留去し、500 mLの塩化メチレンに溶解させ、2 Kg のシリカゲルカラムの上端に付した。精製されたビニルピリジンはヘキサン中の酢酸エチル0%~10%のグラジエントで溶出された。178.55 g, 100% 純度の2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジンは、4℃に冷却すると凝固する透明なオイルとして回収された。収率63%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J =12, 18Hz, 1H), 6.62 (d, J = 18Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12Hz, 1H).
フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジル-4-カルボン酸 (21)中間体の合成
ステップ1：8-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-2,3-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (17)の調製
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン4 (114.29 g, 798.23 mMol)を窒素雰囲気下、無水トルエン(900 mL)に溶解させた。酢酸パラジウム (1.706 g, 7.6 mMol)、続いて 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (3.14 g, 7.6 mMol)、およびt-ブトキシナトリウム (76.7 g)を加え、加熱したマントルを用いて、メカニカルスターラー（羽スターラー）で攪拌しながら混合物を70℃に加温した。温度が75℃より上がらないようにし、2-クロロ-3-フルオロピリジン 16 (100 g, 760.2 mMol)のトルエン(500 mL)溶液を滴下した。 反応進行中、0.5時間おきに、反応のLC/MSを測定した。溶液の300 mL を1時間で加えた後、LC/MSより反応が停止したことが分かったので、酢酸パラジウム (426.5 mg, 1.8 mMol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (785 mg, 1.8 mMol)をさらに加えた。 500 mL を加えた時点（2時間）で、酢酸パラジウム (426.5 mg, 1.8 mMol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (785 mg, 1.8 mMol)をさらに加えた。最後の100 ml の溶液を加え、その混合物を75℃でさらに1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、焼結濾過器を用いてシリカゲル(500 g)を通して濾過した。フィルターパッドをヘキサン：酢酸エチル(4:1, 4L)で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、常時凝固した黄色オイルを得た。これを2 mmHg (2.7 mbar)の減圧下、蒸留によって精製し、表記の化合物17 (176 g, 97%)を得た。沸点 = 114-117℃、融点 = 45-47℃。 δH {400 MHz, CDCl3} 7.98 (1H, dt, J = 5, 1Hz), 7.20 (1H, dq, J = 7.5, 1 Hz), 6.72 (1H, dt, J = 7.5, 1 Hz), 4.00 (4H, s), 3.61 (4H, m), 1.82 (4H, m).
ステップ2： 3’-フルオロ-2, 3, 5, 6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピリジニル-4-オン (18)
8-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-2,3-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン 17 (347 g, 1.456 Mol)を、酢酸 (700 mL)および水 (140 mL)に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下、18時間85℃に加熱した。LC/MSより、この段階で反応が92%の変換率であることが分かった。混合物を減圧濃縮して、橙黄色オイルを得た。さらなる精製なしで、次反応に直接用いた。
ステップ3：3’-フルオロ-4-ジヒドロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル (19)
オイルを水(1,000 mL)で希釈し、炭酸ナトリウムを用いて、注意してpH 8に中和した。酢酸エチル(1L)、続いて、シアン化ナトリウム(85.7 g, 1.747 Mol)を加え、混合物を室温で2時間、激しく攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2 x 1L)で抽出し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して、橙黄色オイルを得た。この物質を、フラッシュシリカ(ca 1Kg)のパッド上で、ヘキサン：酢酸エチル(12: 1) (20 L, 切り捨て)で溶出してクロマト精製し、より早く溶出する不純物を除去し、続いて、ヘキサン：酢酸エチル(5: 1) (20 L)で溶出して、淡黄色オイルを得た。これをヘキサン(1 L)中で懸濁し、目的の生成物の種晶を加え、混合物を氷-水で冷却しながら、約2時間、激しく攪拌した。混合物を濾過し、表記の化合物19 (225 g, 70 %)を白色固体、融点 = 76-78℃として得た。δH {400 MHz, CDCl3} 8.00 (1H, dt, J = 5, 1Hz), 7.25 (1H, dq, J = 7.5, 1Hz), 6.80 (1H, dt, J = 5, 1 Hz), 3.85 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.92 (1H, s), 2.23 (2H, m), 2.02 (2H, m).
ステップ４： 3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル (20)
3: 3’-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル 19 (100g, 450.2 mMol)を無水ピリジン (1,000 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。滴下中、温度が10℃より上がらないようにし、オキシ塩化リン (85 mL, 940 mMol)を滴下し、得られた混合物を、遅動型冷却バスを用いて0℃で終夜攪拌した。混合物を、攪拌しながら氷水(3,000 mL)へ 注意して注ぎ、リン酸カリウム緩衝液を用いてpH 6.0に調製した。混合物を酢酸エチル(3 x 2,000 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、 溶媒を減圧留去して、橙黄色オイルを得た。 残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エチル(10: 1)で溶出して、表記の化合物20 (65g, 72%)を白色固体として得た。融点 = 76-77℃. δH {400 MHz, CDCl3}8.01 (1H, d, J = 5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 20, 8 Hz), 6.79 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.16 (2H, dd, J = 12, 3 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6 Hz), 2.50 (2H, m).
ステップ５： 3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボン酸 (21)
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル (165 g, 811.9 mMol)を6Mの塩酸(800 mL)に溶解させ、溶液を加熱したマントルを用いて28時間105℃で加熱した。反応をLC/MSによって追跡すると、この時点で反応が98%完了していることが分かった。混合物を濃縮して、乾燥し、残渣を水(2,000 mL)に溶解させ、炭酸カリウムを用いて、pH 4.9に塩基性化した。固体を濾取して、水(500 mL)で洗浄して、減圧乾燥した。固体をジクロロメタン(2,000 mL)に溶解させて、乾燥して、溶媒を留去して、淡黄色固体を得た。これをヘキサン：酢酸エチル(3:1) (1,000 ml)で粉末化して、表記の化合物21 (143 g, 79.5 %)を白色固体、融点= 119-120℃として得た。δH {400 MHz, CDCl3}8.02 (1H, dt, J = 5, 2 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 20, 10, 1 Hz), 7.17 (1H, m), 6.76 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5 Hz), 2.55 (2H, m).
代替的なステップ５：白金触媒 PtH(PMe2O)2(PMe2OH)の調製

窒素雰囲気下、無水トルエン中、テトラキス-トリフェニルホスフィン白金 (5.0 g, 4.02 mMol)を攪拌した懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシドを (1.6 g, 20.5 mMol)を加えた。約15分後、溶液が形成され、さらに10分後、生成物が溶液から析出し始めた。混合物をジエチルエーテル(100 mL)で希釈し、さらに1時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、目的の化合物(1.3 g)を鈍黄色固体として得た。濾液を約(20 ml)に減圧濃縮し、エーテル (100 mL)を加えると、さらに生成物が析出し、それを濾取し、減圧乾燥して、さらに(200 mg)を得た。
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボキシアミド (22)
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル 20 (10.0 g, 49.2 mMol)を攪拌および加熱しながらエタノール：水(2:1, 150 mL)に溶解させた。PtH(PMe2O)2(PMe2OH) (50 mg, 0.025 mol%)を加え、溶液を還流下、2時間攪拌した。その後、LC/MSによって、反応が100%完了していることが分かった。冷却された溶液を減圧濃縮して、白色固体を得た。触媒を除去するために、固体をシリカゲルのフラッシュパッドを通して濾過し、表記の化合物を白色固体(10.9 g, 100%)として得た。
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボン酸 (21)
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボキシアミド (8.75 g, 39.5 mMol)を 6Mの塩酸(100 mL)に溶解させ、2時間攪拌しながら100℃に加熱した。その後、LC/MSによって反応が完了していることが分かった。溶媒を減圧留去し、残渣を水(100 mL)に溶解させた。溶液を炭酸カリウムでpH 5.8に塩基性化すると、結晶が析出した。これを濾取し、水(20 mL)で洗浄した。 その固体をジクロロメタン(200 mL)に溶解させ、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧留去し、表記の化合物7を白色固体(7.2 g, 82%)として得た。
21を形成するためのこの二段階の手順は、二つの理由でニトリルの直接的加水分解よりも良好であるという点で好ましい。第一に、二つの反応は 分析的に純粋な透明な生成物を、かなりきれいに与えているが、一方で、ニトリルの加水分解は、着色した不純物を除去するために、粉末化が必要となる黄色固体を与える。第二に、その二段階の手順は、かなり迅速で、100 %変換に4時間しか必要としないが、一方で、ニトリルの加水分解は、28時間を要し、終了までに98%しか進行しない。
ジオール A14およびB14の合成
24の合成
塩化チオニル(10 mL)中、酸 23 (1.96 g, 6.51 mMol)の溶液を50oCで1時間攪拌した。その後、次反応のために、混合物を濃縮して、乾燥させた。
上記で得られた粗製の酸クロリドに、DCM (30 mL)および4-トリフルオロメチルアニリン (1.20 g, 6.51 mMol)を0oCで加えた。その後、得たれた混合物にピリジン(1.58 mL)を滴下し、0oCでさらに2時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、粗製物24を得て、それを5% EtOAc/ヘキサンで洗浄し、95%収率で白色固体を得た。24: 1H NMR (CDCl3) δ8.07 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.43 (dd, J=2.2, 12.1 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.22 (dd, J=3.0, 6.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), m/z (M+1): 444.2.
25の合成
化合物24 (0.89 g, 2.0 mMol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド ( 10 ml, 1 M テトラヒドロフラン溶液)の溶液に、4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリナン (0.62 g, 4.0 mMol)および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(1:1) (0.082 g, 0.1mmol)を室温で加えた。その後、得られた混合物を終夜、加熱還流した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、粗製物を得て、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/EtOAc (4:1)で精製し、純粋な化合物25を48%収率で白色固体として得た。25: 1H NMR (CD3OD) δ7.98 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 392.2.
A14の合成
tert-ブタノール (4 mL)および水(4 mL)中の化合物25 (0.16 g, 0.409 mMol)の懸濁液にAD-ミックス-α (0.68 g, 0.409 mMol)を0oCで加えた。その後、得られた混合物を室温に昇温し、 48時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して、粗製物A14を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、EtOAcで精製し、純粋な化合物A14を白色固体として得た。鏡像体過剰率(ee)は、>99%であると検知された。A14: 1H NMR (CD3OD) δ8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
B14の合成
tert-ブタノール (4 mL)および水(4 mL)中の化合物25 (0.16 g, 0.409 mMol)の懸濁液にAD-ミックス-β (0.68 g, 0.409 mMol)を0oCで加えた。その後、得られた混合物を室温に昇温し、 48時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して、粗製物B14を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、EtOAcで精製し、純粋な化合物B14を白色固体として得た。鏡像体過剰率(ee)は、>99%であると検知された。B14: 1H NMR (CD3OD) δ8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
ジオールE2およびF2の合成
26 は24と同様の方法を用いて合成された。26: 1H NMR (CDCl3) δ8.82 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.24 (dd, J=2.8, 6.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), m/z (M+1): 445.2.
1,2-ジメトキシエタン/エタノール/水 (9mL/4.5mL/9mL)中の化合物26 (1.34 g, 3.0 mMol)および炭酸カリウム (1.40 g, 10.1 mMol)の溶液に、ビニルボロン酸 ピナコールエステル (1.0 mL, 6.0 mMol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0.60 g, 0.85 mMol)を室温で加えた。その後、混合物を1時間95°Cに加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/EtOAc (4:1)で精製し、純粋な化合物27を88%収率で白色固体として得た。 27: 1H NMR (CD3OD) δ8.64 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.6, 14.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.71 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 393.2.
E2 はA14と同様の方法を用いて合成された。E2: 1H NMR (CD3OD) δ8.64 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.9, 6.2 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 427.5. ee: >99%.
F2 はB14と同様の方法を用いて合成された。F2: 1H NMR (CD3OD) δ8.64 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.9, 6.2 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 427.5. ee: >99%.
(S)-1-(5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド (I5)の合成

1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 (23)の合成
ゴム製のセプタムを装備した500 mL丸底フラスコに10 グラムの1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 21 (45 mMol)を入れ、170 mLのジクロロメタン (DCM)に溶解させた。溶液に1.1 当量のブロミン(49.5 mMol)を、シリンジを用いてゆっくりと滴下した。室温で18時間反応を進行させた。生じた沈殿を減圧濾過によって回収し、100 mLのDCMで2回洗浄した。その濾過ケーキを2Lのビーカーへ移し、300 mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を満たし、全ての固体が溶解するまで磁気攪拌子を用いて攪拌した。溶液を1000 mL の分液ロートへ移し、100 mLの酢酸エチルで2回分液した。有機相を廃棄し、水相を50 mLの2N aq.HClで酸性化した。粗製化合物23を100 mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して、温かいEtOAcから白色針状結晶として結晶化させた。23: (55% 白色固体): m/z 301, 1H NMR (DMSO) δ12.42 (s, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.58-3.52 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 2 H).
1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド (29) の合成
スクリューキャップを有する50 mLのバイアル中、1.03 グラムの1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 23 (3.32 mMol)を0℃に冷却した。固体上に10 mLの塩化チオニルを直接注ぎ、バイアルが室温に到達するまで攪拌した。バイアルを1時間45℃に加熱した。メタノール中における、その酸のメチルエステル体を利用して、LC/MSによって反応が完結したことが確認された。生じる黄色固体が乾燥するまで、揮発性物質を減圧留去した。全ての物質を、さらに同定をすることなしに、次反応に使用した。 スクリューキャップを有する50 mLのバイアル中、1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボニルクロリド (28) を10 mLのテトラヒドロフラン (THF)に溶解させ、磁気攪拌子を用いて攪拌し、0℃に冷却した。1.1 eq.の2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール (3.65 mMol)を2 mLのジメチルホルムアミド (DMF)に溶解させ、溶液をバイアルにゆっくり加えた。10分間攪拌した後、3 eq.のピリジン (9.96 mMol)を混合物に滴下し、18時間反応を進行させた。生じた沈殿を、減圧濾過によって回収し、15 mLのEtOAcで2回洗浄した。(30% 白色固体): m/z 451, 1H NMR (DMSO) δ12.43 (s, 1 H), 8.17-8.10 (m, 1 H), 7.96-7.95 (m, 1 H), 7.86-7.78 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.64-3.51 (m, 2 H), 2.59-2.53 (m, 2 H).
1-(3-フルオロ-5-ビニルピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド (30)の合成
687 mgの1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド 29 (1.52 mmol)および0.05 eq.のPdCl2dppf触媒([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II), 0.08 mMol, シグマ-アルドリッチ)をスクリューキャップを有する50 mLのバイアル中に入れ、2 mLの無水THFに懸濁させた。その後、2 Eq.の1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (3.04 mL, シグマ-アルドリッチ)を加え、バイアルを65℃に加熱した。1.1 Eq.のビニルボロン酸のピナコールエステル(1.6 mMol, シグマ-アルドリッチ)をシリンジを介してバイアルに加え、18時間以上反応を進行させた。反応混合物を500 mLの分液ロートに移し、250 mLの水で希釈した。化合物を100 mLの EtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。 残渣を、ヘキサン中のEtOAcのグラジエントでクロマト精製した。目的の生成物を含むフラクション(LC/MSで確認した)を濃縮し、さらなる精製または同定をすることなしに使用した。
(S)-1-(5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d] チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド (I5)の合成
100 mLの丸底フラスコ中、 1-(3-フルオロ-5-ビニルピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド 30の粗製物を15 mLのイソプロピルアルコールおよび15 mLの水の溶液に溶解させた。氷浴中、溶液を5℃に冷却した後、1.7 グラムのAD ミックス α (シグマ-アルドリッチ)を1回で加えた。反応を18時間進行させると、全ての原料が消失した。500 mLの分液ロート中、反応混合物を250 mLの水で希釈し、100 mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣になるまで濃縮し、初めはヘキサン中のEtOAcグラジエントで、その後、DCM中のメチルアルコールグラジエントでクロマト精製した。 目的の生成物を含むフラクションを濃縮した後、最終生成物を加熱したDCM、メチルアルコールおよびヘキサン溶液から沈殿させた。最後の二段階収率0.6%。m/z: 432, 1H NMR (DMSO) δ12.40 (s, 1 H), 8.00-7.95 (m, 1 H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.80-7.72 (m, 1 H), 7.50-7.41 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 5.36-5.31 (m, 1 H), 4.79-4.72 (m, 1 H), 4.55-4.48 (m, 1 H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 3.61-3.53 (m, 2 H), 3.53-3.37 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 2 H).
XがSである式（Ｉ）の化合物は、式Ar2-NCSのイソシアネートをイソシアネートAr2-NCOの替わりに用いることを除いて、XがOである式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を得るために、スキーム1に記された方法と類似した方法によって得られる。
m = 1である式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の混合物は、一般的に得られる。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーのような典型的な方法を介して分離できる。
イソチオシアネートは市販品として入手可能であるか、または式Ar2NH2のアミンを、下記のスキームに示されたようなチオホスゲンと反応させることによって調製できる（例えば, Tetrahedron Lett., 41(37):7207-7209頁(2000年); Org. Prep. Proced., Int., 23(6):729-734頁(1991年); J. Heterocycle Chem., 28(4): 1091-1097頁(1991年); J. Fluorine Chem., 41(3):303-310頁(1988年); およびTetrahedron. Lett., 42(32):5414-5416頁(2001年)を参照)。

他の方法として、THF中、トリエチルアミンの存在下、式Ar2NH2のアミンと二硫化炭素を反応させ、続いて下記のスキームに示された通り、過酸化水素水および塩酸水溶液と反応させることによって、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを調製することができる（例えば、 J. Org. Chem., 62(13):4539-4540頁(1997年)を参照)。

式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の治療的使用
本発明によれば、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の有効量は、TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を治療または予防するために使用することができる。TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Grupp ら、J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303頁(1999)を参照)；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（SLE）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患、；および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイトカイン関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、UIを治療または予防するために使用することができる。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用して治療可能または予防可能なUIの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むIBDを治療または予防するために使用することができる。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、IBSを治療または予防するために使用することができる。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用して治療可能または予防可能なIBSの例としては、けいれん性結腸型IBSおよび便秘優勢IBSを包含するが、これらに限定されない。
本出願人は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体がTRPV1のアンタゴニストであると信じている。
本発明は、TRPV1を発現することが可能な細胞を、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と接触させることを含む、細胞におけるTRPV1機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、TRPV1を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一実施形態においては、動物では式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と動物における細胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細胞において、TRPV1機能を抑制するためにも有用である。一実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるUIの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBDの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBSの治療または予防に有用である。
TRPV1を発現することが可能な細胞を含む組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮, および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。TRPV1を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。
治療／予防的投与および本発明の組成物
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容
されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
動物に投与される場合、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を含む本組成物は、経口投与される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所である。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、またはカプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の血流への放出が生じる。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、材料がシアラスティック膜（sialastic membranes）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状を含む。
特定の実施形態においは、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用される。特定の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化される。
他の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990年)、およびトリート（Treat）ら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327頁および353-365頁(1989年)を参照）。
さらに他の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Goodson）、Medical Applications of Controlled Release, 上記を参照、第2巻、115-138頁(1984年)を参照)。ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990年)における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができる(ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990年);セフトン（Sefton）、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201頁(1987年);バックウォルド（Buchwald）ら、Surgery 88:507頁(1980年); およびソーデック（Saudek）ら、N. Engl. J. Med. 321:574頁(1989年))。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release（ランガー（Langer）およびワイズ（Wise）編、1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(スモーレン（Smolen）およびボール（Ball）編、1984)、レンジャー（Ranger）およびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983年);レビー（Levy）ら、Science 228:190(1985年)、 Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1989);およびハワード（Howard）ら、J. Neurosurg. 71:105(1989)）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
本組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために適切な量の製薬的に許容される賦形剤を含むことができる。
このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤をも含有し得る。
本組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照)。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995)に記載されている。
一実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質、例えば、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、これは膨張することによって、薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
他の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、静脈内投与用に製剤化される。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（sachette）中の水を含まない濃縮物として供給される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、および同第5,733,566号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を減少させることができる。
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の量を置換する速度で、剤形から式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出組成物は、様々な条件、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の化合物の生理的条件に、影響を受けることがあるが、これらに限定されない。
疾患の治療または予防に有効である式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定される。また、インビトロまたはインビボアッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約0.01 mg/kg体重〜約2500 mg/kg体重であるが、それらは通常、約100 mg/kg体重以下である。一実施形態においては、有効な投与量は、約0.01 mg/kg体重〜約100 mg/kg体重の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物であり、他の実施形態においては、約0.02 mg/kg体重〜約50 mg/kg体重であり、かつ他の実施形態においては、約0.025 mg/kg体重〜約20 mg/kg体重である。一実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約４時間毎に投与される。本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２種類以上の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。
TRPV1を発現することが可能な細胞がインビトロで式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と接触させられる場合、細胞におけるTRPV1受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約0.01 μg/L〜約5 mg/L、１つの実施形態においては、約0.01 μg/L〜約2.5 mg/L、他の実施形態においては、約0.01 μg/L〜約0.5 mg/L、かつ他の実施形態においては、約0.01 μg/L〜約0.25 mg/Lの、製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01 μL〜約1 mLである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約200 μLである。
TRPV1を発現させることが可能な細胞がインビボで式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体と接触させられる場合、細胞におけるその受容体機能の抑制に有効な量は通常、体重あたり約0.01 mg/kg〜約2500 mg/kgであり、しかしながら通常は、体重あたり約100 mg/kgより少ない。一実施形態において、有効な投与量は、体重あたり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体であり、他の実施形態においては、約0.020 mg/kg〜約50 mg/kgであり、 他の実施形態においては、約0.025 mg/kg〜約20 mg/kgである。一実施形態において、有効な投与量は、約24時間毎に投与される。他の実施形態において、有効な投与量は、約12時間毎に投与される。他の実施形態において、有効な投与量は、約8時間毎に投与される。他の実施形態において、有効な投与量は、約6時間毎に投与される。他の実施形態において、有効な投与量は、約4時間毎に投与される。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるその誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
動物における疾患の治療または予防のための本方法は、必要に応じて式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるその誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。
TRPV1を発現することが可能な細胞において、TRPV1の機能を阻害するための本方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体および他の治療薬は相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられている。
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Cox-ＩＩ阻害剤、制吐剤、αβ−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ca2+-チャネル遮断薬、抗癌剤、UIの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、IBDの治療または予防用の薬剤、IBSの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ALSの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれら混合物でありうるが、これらに限定されない。
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬的に許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それら製薬的に許容される塩、およびそれら混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（fenamates））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。NSAIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール（Paul）A.、Inselらによる、 Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57頁(ペリー（Perry）B. Molinhoffおよびレイモンド（Raymond）W.、Ruddon編、第9版、1996年)およびグレン（Glen） R.ハンソン（Hanson）、Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第ＩＩ巻、1196-1221頁(A.R. Gennaro編、第19版、1995年)を参照できる。
有用なCox-ＩＩ阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なCox-ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ergocorninine）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療薬は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、5-メチル-5-（3-フェナントリル）-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（S）-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
有用なCa2+-チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（erbulozole）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはrIL2を含む）、インターフェロンアルファ-２a、インターフェロンアルファ-２b、インターフェロンアルファ-n１、インターフェロンアルファ-n３、インターフェロンベータ-ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
他の抗癌剤の例としては、20-epI-1、25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カムプトテシン誘導体、カナリポクスIL-2、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、CaRestM3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、cis-ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コムブレタスタチンA4、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンB、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-N三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（lurtotecan）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖RNA、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、SdI1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（stipiamide）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンB、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤；スクラフレート；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのH2アンタゴニスト；オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのH+, K+ -ATPase阻害剤；カルベノキソロン；ミスプロストール；およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
IBDを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬、ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生物質；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
IBSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン；ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、3-フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類；およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤；マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系、以下に示されている抗うつ剤；メントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエアチピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
ALSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン；神経栄養因子；リルゾール；チザニジン；クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬、および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の5-HT3受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン等のグルココルチコイド類；およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤；シタロプラム、(S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤；イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体および他の治療薬は、相加的に、または、一実施形態においては、相乗的に作用する。一実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与される。他の実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与されると同時に、他の治療薬がその治療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮する。
本発明の組成物は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、有効量で組成物中に存在する。
キット
本発明は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態においては、単位剤形は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、およびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験開始時に体重200〜260 gのラットを用いる。ラットは群飼され、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を経口投与前16時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自由に得られる。コントロール群は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体で処置されるラットに対する比較として作用する。コントロール群は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物用の担体を投与される。コントロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の容量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療または予防に対する式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリックテストを用いることができる。ラットを手で緩やかに拘束し、テイルフリックユニット（Model 7360、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて尾の先から5 cmの位置に放射熱の焦点ビームを当てる。熱刺激の開始から尾を振るまでの期間をテイルフリック潜期と定義する。20秒以内に反応しない動物をテイルフリックユニットから外し、20秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期は式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の投与直前（処置前）ならびに投与から1、3および5時間後に測定する。データをテイルフリック潜期として表し、最大可能効果率(% MPE）、すなわち15秒の最大可能効果率は以下のように計算する。
ラットのテイルフリックテストはF.E. D’Amourら、 “A Method for Determining Loss of Pain Sensation,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 72：74-79 頁(1941年)に記載されている。
急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値（「PWT」）を判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができる。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA」)モデルを用いる。ラット後足のFCA-誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用を確実に予測させる（L. Barthoら、“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342：666-670 頁(1990年)）。各動物の左後足に50μLの50% FCAを胸膜腔内注射する。注射の24時間後に、以下のようにPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。ラットに、1、3、10または30 mg/Kgの式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物または、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロクセンから選択される30 mg/Kgのコントロールまたは担体のいずれかを1回注射する。投与から1、3、5および24時間後に、不快な機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療または予防に対する式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の作用を評価するために、SeltzerモデルまたはChungモデルを用いることができる。
Seltzerモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に神経因性痛覚過敏を生じさせる（Z. Seltzerら、 “A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,” Pain, 43：205-218 頁(1990年)）。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッティングミニ針を用いて7-0絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮内に保持されるように堅く結ぶ。筋肉を1回縫合すること（4-0ナイロン（ビクリル））とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に、PWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。PWTの判定は。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
Chungモデルでは、神経因性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚的異痛を発生させる。手術をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、3 cm切除を行いL4〜S2レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から分離する。L6横突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、L4〜L6背骨神経を視覚的に確認する。左のL5（またはL5およびL6）背骨神経を分離して絹縫合糸で堅く結紮する。完全な止血を確認し、非吸収型縫合糸（ナイロン縫合またはステンレス鋼ステープル等）で傷口を縫合する。疑似処置を施したラットにも、背骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、塩水または乳酸リンガー液を皮下注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の左後足に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に行うPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱的刺激または触覚的異痛に対する動物の反応を評価することができる。神経因性疼痛用のChungモデルは、S.H. Kim、“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,” Pain 50(3)：355-363 頁(1992年)に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ（Model 7200、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値(PWT)を、C. Stein、"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation： Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,” Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455 頁(1988年)に従って判定する。後足に与えることができる最大重量を250 gに設定し、最終点を足の完全撤退とみなす。各ラットについて各時間点でPWTを1回判定し、影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底テストを用いて熱的痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置（Ugo Basile, Italyより市販）を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をK. Hargreavesら、“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,” Pain 32(1)：77-88 頁(1988年)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最大露出時間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみなす。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
触覚的異痛の評価：触覚的異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも15分間慣らす。慣れた後、一連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左（手術した）足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する6本のモノフィラメントからなり、最初に最小径のファイバーで触れる。これを各フィラメントで5回ずつ、約2分間隔で行う。各回を4〜8秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物のTRPV1への結合
TRPV1を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばDuckworthらの米国特許第6,239,267号；McIntyreらの米国特許第6,406,908号；またはJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示される。これらのアッセイの結果は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。
生物学的アッセイ
本手順において、ヒト組換 TRPV1を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞を用いた(TRPV1/CHO細胞)。 TRPV1をコードするcDNAの配列は、GenBankによりアクセッション番号AJ277028で得ることができる。
細胞培養
細胞培地
1. α-MEM(Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL
2. 牛胎児血清(FBS)、非働化処理済(Gibco, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 mL
3. HEPES緩衝液、1 M保存液(Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (final 20 mM)
4. ジェネティシン、50mg/mL保存液(Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (final 1 mg/mL)
5. 抗生物質−抗真菌剤混合溶液、100倍濃縮(ナカライテスク、日本、CAT: 02892-54): 5 mL
上記成分1-5を指示量で混合し、4℃で保存した。その細胞培地を使用前に約37℃にした。場合により、成分5はペニシリン−ストレプトマイシン(例えば、Gibco 15140-122またはSigma P-0781)に置き換えてもよい。
細胞の解凍
TRPV1/CHO細胞はセルバンカーTM(十慈フィールド、日本、CAT: BLC-1)中で凍結させ、-80℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含有する、最適化した凍結保存液を使用した。
TRPV1/CHO細胞を含有するバイアルは、-80℃で保存した。-80℃より除去した後、そのバイアルを直ちに37℃の水浴に、約1-2分で解凍するために移した。一旦完全に解凍した後、バイアル内容物(1 mL／バイアル)を滅菌した15 mLのテストチューブに移し、9 mLの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを1,000 rpmで4分、約25℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を10 mLの培地で再懸濁した。その細胞懸濁液を滅菌75 cm2プラスチックフラスコに移し、5%CO2／95%加湿した空気中において、37℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後およそ１時間後に、その細胞を視覚的に検査および／またはカウントした。
細胞の継代
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラスコより除去し、10 mLの滅菌PBS(-)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのPBSをフラスコより除去し、2 mLのトリプシン−EDTA溶液(0.05% trypsin with EDTA-4Na; Gibco, CAT: 25300-054)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを37°Cで約2分インキュベートした。8 mLの細胞培地をその後にフラスコに添加し、 フラスコを全ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を15 mLまたは50 mLの滅菌プラスチックチューブに移し、1,000 rpmで4分、約25°Cの温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を約5 mLの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計数盤を用いて測定した。
その細胞を、滅菌75 cm2プラスチックフラス中に約0.8 x 105cells/mLで播き、5% CO2/ 95%加湿した空気中において37°Cで72時間インキュベートした。
細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁液を1,000 rpmで4分、約25℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカーTM液に、最終濃度が5×105から5×106cells/mLとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁液を、適切にラベルした1 mLのクリオバイアルに移し、そして-80℃の冷凍庫中に置いた。
pHに基づくアッセイ：
以下のアッセイは、TRPV1への影響について化合物を評価するのに最適なCa2+応答を誘導するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
1. 細胞
TRPV1/CHO細胞を９６穴clear-bottom black-wallプレート(Nunc)に1-2×104cells／ウェルの密度で播き、100 μLの培地(10 % FBS、20 mM HEPES、1 mg/mL ジェネティシンおよび1%抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα-MEM)中で実験前の１〜２日間増殖させた。
2. pH感受性およびアゴニスト用量の決定
2.1. アゴニスト溶液
15 mMから18 mMまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液を、1 M 硫酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度は、１：４希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ3.0 mMから3.6 mMまでになるように選択された。
2.2. アッセイ
96穴プレート中で培養したTRPV1/CHO細胞における、pH依存性Ca2+応答を観測する。特に、低pHへの応答としてTRPV1/CHO細胞へ流入したCa2+を、Fura-2 AM蛍光の測定結果として観測する。細胞を、3.0 mM (ウェル番号B1-6)、3.1 mM (C1-6)、3.2 mM (D1-6)、3.3 mM (E1-6)、3.4 mM (F1-6)、3.5 mM (G1-6)、若しくは3.6 mM (H1-6) H2SO4 またはH2SO4を含有しないpH 7.2の測定バッファー(A1-6)を用いて刺激した。
(1) 培地を8連ピペット(Rainin, USA)を用いて96穴プレートより除去し、ウェルを5 μMのFura-2 AM (同人、日本)を含有する100 μLのローディングバッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、1.8 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、2.5mM プロベネシド、pH 7.4)で再度満たした。
(2) その96穴プレートを37℃で45分インキュベートした。
(3) ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を150 μLの測定バッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、5.0 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、0.1 % BSA、pH 7.4) (プロベネシドを含まない)で２回洗浄した。そして、ウェルを80 μLの測定バッファーで再度満たした。
(4) 4℃で15分インキュベートした後、96穴プレートをFDSS-3000 (浜松ホトニクス、日本)に移した。
(5) Fura-2蛍光強度を、340 nmおよび380 nmの波長において、それぞれ240秒間で0.5Hzの速度でモニターした。16時点(32秒)のベースライン検出の後、20 μLのアゴニスト溶液を各ウェルに添加した。最終量は100 μL／ウェルであった。
(6) 蛍光強度比は、特定の時点における、340 nmの蛍光強度を380 nmの蛍光強度で割った値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の16時点における蛍光強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の60時点の間で最も高い蛍光強度比であった。
(7) 各ウェルの最大シグナル割合は、FDSS-3000分析プログラムを用いて、出力データとして計算した。データは、Excel (Microsoft)およびXLfit (idbs)ソフトウェアを用いて分析した。
pH決定
Ca2+応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー(50 μL／ウェル、8-20 ウェル／プレート)を、ウェルを連続して集め、携帯式pHメーター(新電元工業、日本)を用いてpH値を測定した。
化合物のTRPV1カルシウムチャンネルを評価するのに最適なレーンを選択した。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度は、それぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた。これらの硫酸濃度を用いて得られたpHは約5.0 -5.1であった。
従って、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液が、下記のセクション3の実験のために選択された。
pH アッセイ
アゴニスト
異なるH2SO4濃度の２つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに用いた。96穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニスト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸(H2SO4、1 M)を測定バッファーで希釈することにより得た。２つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順のセクション2の通り決定された。
２つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、0.5 mMだけ異なる。本手順のセクション２に記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ16 mMおよび16.5 mMと決定された。アゴニスト溶液の1:4希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。pHアッセイにおける結果としてのpH値は5.0から5.1であった。
試験化合物
試験化合物をDMSOに溶解させ、1 mMの保存液を得た。その保存液を、さらにDMSOを用いて、6点(1000 μM、250 μM、62.5 μM、15.625 μM、3.9062 μMおよび0.977 μM)の1:3連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー(1:100)で、DMSO濃度が1%の10×保存連続希釈液として希釈した。10 μLの10×保存液を、本手順の段階3.3.(4)において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃度は、0.1% DMSOを含み、1000-0.977 nMの範囲であった。
アッセイ
本アッセイの段階(1)および(2)は、それぞれ本手順の段階2.2.(1)および2.2.(2)と同様であった。
(3) 細胞を150 μLの測定バッファー(本手順の段階2.2.(3)において述べた、プロベネシドを含まない)で２回洗浄した。一方、そのウェルは、70 μLの測定バッファーが補充された。
(4) 10 μLの測定バッファーまたは10 μLの試験化合物の10×保存連続希釈液(上記3.2. に記載)を各ウェルに添加した。通常、１つの試験化合物のみが96穴プレートごとに評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての96穴プレートごとの複製の数は、２つの異なる硫酸濃度が96穴プレートごとに使用される(N = 7×2)ため、7×2である。
段階(5)は、本手順の2.2.(4)と同様である。
(6) Fura-2蛍光強度は、本手順の2.2.(5)の通りモニターした。１６時点のベースライン検出後、20 μLのアゴニスト溶液(1:4で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際に、pH 5.0 - 5.1となるようにH2SO4で設定された測定バッファー)を各ウェルに添加した(最終量100 μL／ウェル)。
段階(7)および(8)は、それぞれ本手順の2.2.(6) and 2.2.(7)と同様である。
pH確認
(1) A1 → H1およびA7 → H7のウェルにおけるバッファーのpH値を、携帯型pHメーターで順次測定した。
(2) ウェルがpH 5.0 または5.1と確認できた時、その右側の次の５ウェルを続いてチェックした。
(3) さらに96穴プレートあたり6-12ウェルを無作為に選択し、再度チェックした。しかしながら、一列において不適切なpHを有するウェルに隣接したいくつかのウェルは 、適切なpHを示す傾向にあった。
(4) IC50算出のため、pH値が5.0-5.1のウェルのデータのみ用いた。
pHを評価したウェルの数はプレート間で異なる(約16 - 60ウェル／プレート)。その数は、本手順の3.4.(1)の結果およびCa2+応答に依存する。本手順の3.4.(1)において、pH 5.0-5.1として測定されたいくつかのウェルまたは、いくつかのウェル内にのみ、適切なCa2+応答を示す細胞がある場合、小さい番号のウェル内のpH のみをチェックし(< 約20ウェル／プレート)、そのpHアッセイを繰り返した。
カプサイシンに基づくアッセイ：
アッセイの１日前に、TRPV1/CHO細胞を96穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播いた(20,000 cells／ウェル)。実験日に、その細胞を1.6 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4(「洗浄バッファー」)を含む0.2 mL 1x Hank’s Balanced Salt Solution (Life Technologies)で洗浄した。その後、細胞を最終濃度3 μMのFluo-4を含有する0.1 mLの洗浄バッファー中でインキュベートした。１時間後、その細胞を0.2 mLの洗浄バッファーで洗浄し、0.1 mLの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を１５秒モニターした。その次に、1%のDMSOを含むアッセイバッファー(1 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4を含有する１×Hank’s Balanced Salt Solution)中で希釈した試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニターした。化合物の最終濃度は100 μMから1.5625 μMまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度は10 μMから1.5625 nMまでの範囲に調整された。そして、ヒトTRPV1は50 μL カプサイシン(最終濃度100 nM)の添加により活性化され、プレートはさらに3分インキュベートされた。 データをタイムコース全体を通して集め、Excelおよびcurve-fitting formula GraphPad Prismを用いて解析した。
pHに基づくアッセイおよびカプサイシンに基づくこれらのアッセイの結果は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。
表 20. ジオール化合物の効能 (IC50 (nM))および溶解性 (μM)
本発明の範囲は、実施例に開示された特定の実施形態に限定されるものではない。特定の実施形態は、本発明のいくつかの局面を説明することを意図しており、機能的に均等な実施形態であれば、いずれも本発明の範囲内である。実際、当業者にとって、本明細書に示され、記載されたものの他に、様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれると解釈される。
多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明細書に援用する。

Claims (12)

  1. 下記式
    （式中、Ar2は、
    であり；
    R21、R31、R41およびR51はそれぞれ、水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり；
    R22、R32、R42およびR52は、それぞれ、
    であり；
    R8はそれぞれ独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ)、OR7、SC(ハロ)3、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2であり；
    R 7 は、 -H、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-(C 5 -C 8 )シクロアルケニル、-フェニル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アルコキシ(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )アルキル-N(R 20 ) 2 、または-CON(R 20 ) 2 であり；
    R 20 はH、(C 1 -C 4 )アルキル、ハロ(C 1 -C 4 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 -C 4 )アルキルまたは(C 1 -C 4 )アルコキシ(C 1 -C 4 )アルキルであり；ならびに
    o、r、およびsはそれぞれ、1または2である。）
    で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩。
  2. R21、R31、R41、またはR51がハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. R21、R31、R41、またはR51がCF3、FまたはClである、請求項２に記載の化合物。
  4. R22、R32、R42およびR52のそれぞれが、
    または
    である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. R8はそれぞれ独立して、CF3、OCF3、F、CH3 、C(CH3)3、Br、Cl、およびSO2CF 3 からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. R8はそれぞれ独立して、C(ハロ)3、OC(ハロ)3、ハロまたはOR7である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. R8はそれぞれ独立して、CF3、OCF3、またはFである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  8. (S)- 鏡像異性体または(R)- 鏡像異性体またはその製薬的に許容される塩の鏡像体過剰率が50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%より大きい、請求項４に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む疼痛治療用医薬組成物。
  10. 疼痛を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容される塩の使用。
  11. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、細胞内において、TRPV1の機能を阻害するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  12. さらに、他の治療剤の有効量を含む、請求項１０に記載の使用。
JP2010506271A 2007-04-27 2008-04-25 疼痛治療に有効な治療薬 Expired - Fee Related JP5372913B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92405607P 2007-04-27 2007-04-27
US60/924,056 2007-04-27
US92437707P 2007-05-11 2007-05-11
US60/924,377 2007-05-11
PCT/US2008/005329 WO2008133973A1 (en) 2007-04-27 2008-04-25 Therapeutic agents useful for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010525064A JP2010525064A (ja) 2010-07-22
JP5372913B2 true JP5372913B2 (ja) 2013-12-18

Family

ID=39595655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010506271A Expired - Fee Related JP5372913B2 (ja) 2007-04-27 2008-04-25 疼痛治療に有効な治療薬

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8389549B2 (ja)
EP (2) EP2091936B1 (ja)
JP (1) JP5372913B2 (ja)
KR (1) KR20090130422A (ja)
AU (1) AU2008246202B2 (ja)
CA (1) CA2685121A1 (ja)
IL (1) IL201422A0 (ja)
MX (1) MX2009011601A (ja)
NZ (1) NZ579820A (ja)
WO (1) WO2008133973A1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
AR044688A1 (es) * 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
PT2142529E (pt) * 2007-04-27 2014-03-20 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações
US8759362B2 (en) 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
CN102030771B (zh) 2009-09-30 2013-07-17 孙群 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
WO2012149218A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 University Of Utah Research Foundation Antagonists of trpv1 receptor
US9156830B2 (en) 2011-05-17 2015-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
SG195136A1 (en) 2011-06-22 2013-12-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9394293B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9962452B2 (en) 2013-02-04 2018-05-08 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Soluble complexes of drug analogs and albumin
US20160213659A1 (en) * 2013-09-24 2016-07-28 George Sylvestre Treatment of burn pain by trpv1 modulators
US9937259B2 (en) 2014-06-27 2018-04-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
US10201617B2 (en) 2014-10-24 2019-02-12 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
CN112961235B (zh) * 2021-02-25 2022-05-10 杭州隆基生物技术有限公司 一种氯硝西泮全抗原及其制备方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4797419A (en) 1986-11-03 1989-01-10 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
NZ238424A (en) 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
ES2247604T3 (es) 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
FR2744448B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5891889A (en) 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5798360A (en) 1996-08-01 1998-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)- and/or N-(amidoalkyl)- dinitrogen heterocyclic compositions
EP0945439B1 (en) 1996-12-13 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
US6703362B1 (en) 1997-05-15 2004-03-09 Cytogen Corporation Random peptides that bind to gastro-intestinal tract (GIT) transport receptors and related methods
EP1009804B1 (en) 1997-08-20 2003-10-29 The Regents of the University of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
JPH11199573A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
CA2361149A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
MXPA01009871A (es) 1999-04-01 2002-04-24 Pfizer Prod Inc Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa.
DE19934799B4 (de) 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
MXPA02007632A (es) 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
AU2001250404A1 (en) 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
DK1285651T3 (da) 2000-04-28 2010-12-13 Takeda Pharmaceutical Melanin-koncentrerende hormon-antagonister
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
JP2003142681A (ja) 2001-10-31 2003-05-16 Sony Corp 絶縁ゲート型電界効果トランジスタを有する半導体装置
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
DK1472225T3 (da) * 2002-02-01 2010-08-09 Euro Celtique Sa 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004035549A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1594850A2 (en) 2003-02-06 2005-11-16 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Regiospecific process for the preparation of 4- 1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile
US7067509B2 (en) 2003-03-07 2006-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5279987B2 (ja) 2003-05-20 2013-09-04 味の素株式会社 アミド誘導体
AR044688A1 (es) 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
US20050009841A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
CN1829708A (zh) 2003-07-24 2006-09-06 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 哌啶化合物和含有它们的药物组合物
JP4521777B2 (ja) * 2003-07-24 2010-08-11 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛治療または予防に有用な４−ヘテロアリール−テトラヒドロピペリジル化合物
JP4324221B2 (ja) 2005-08-26 2009-09-02 株式会社医薬分子設計研究所 Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008246202A1 (en) 2008-11-06
EP2091936A1 (en) 2009-08-26
IL201422A0 (en) 2010-05-31
NZ579820A (en) 2011-01-28
CA2685121A1 (en) 2008-11-06
WO2008133973A1 (en) 2008-11-06
US20100130552A1 (en) 2010-05-27
US8389549B2 (en) 2013-03-05
EP2091936B1 (en) 2013-05-15
MX2009011601A (es) 2009-11-10
JP2010525064A (ja) 2010-07-22
AU2008246202B2 (en) 2011-12-01
EP2479173A1 (en) 2012-07-25
KR20090130422A (ko) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5372913B2 (ja) 疼痛治療に有効な治療薬
JP5462784B2 (ja) Ｔｒｐｖ１アンタゴニストとその使用
JP4583760B2 (ja) 疼痛の治療に有用な治療薬
JP4686456B2 (ja) 疼痛を治療するのに有用な治療薬
ES2327684T3 (es) Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
KR100896497B1 (ko) 통증 치료에 유용한 치료제
JP4621502B2 (ja) 疼痛の治療に有用な治療剤
JP4560610B2 (ja) 治療的ピペラジン化合物
ES2317052T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
US9156830B2 (en) Heterocyclic compounds
ES2309564T3 (es) Compuestos de fenil-carboxamida utiles para el tratamiento del dolor.
KR20050087867A (ko) Ｍｇｌｕｒ1- 및 ｍｇｌｕｒ5-길항 활성을 갖는벤조아조리피페라진 유도체
PT1942106E (pt) Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor
KR100867188B1 (ko) 통증 치료에 유용한 피페라진
JP2006506354A (ja) 治療剤としてのピリミジン化合物
ES2322707T3 (es) Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor.
MXPA06003214A (en) Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120703

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121002

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121012

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130410

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130903

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130918

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees