JP2010525064A - 疼痛治療に有効な治療薬 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、Ar1、Ar2、X、R3、およびmは本明細書に記載された通りである)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体;式(I)−(V)の化合物および製薬的に許容されるその誘導体;式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含む組成物;ならびに式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、疼痛、UI、潰瘍、IBD、もしくはIBSの疾患を治療または予防するための方法が、本明細書に開示されている。
Description
本発明は、新規化合物、製薬的に許容されるその誘導体、その組成物、ならびに前述の化合物および組成物を動物に投与することを含む、疼痛などの疾患を治療または予防する方法に関する。
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル(diflusinal)、およびナプロキセン非のオピオイド鎮痛薬;、またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている(前掲)。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤(例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン)、NMDAアンタゴニスト(例えば、ケタミン、デキストロメトルファン)、局所リドカイン(湿疹性神経痛後用)、および三環系抗うつ剤(例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン)によっても治療されている。
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢も引き起こしうる。
H+,K+-ATPase阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。H+,K+-ATPase阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。H+,K+-ATPase阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、30歳以前に発症し、大半は14〜24歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸(回腸)および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、2度目の外科手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530頁(R. バーコウ(Berkow)編、1997年)。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食事の改善を含む。しばしば、IBS患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のIBS患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にIBSの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526頁(R. バーコウ(Berkow)編、1997年)
国際公開番号WO01/027107には、ナトリウム/プロトン交換の阻害剤であるヘテロ環状化合物が記載されている。
国際公開番号WO99/37304には、Xa因子の阻害に有用な置換オキソアザへテロ環状化合物が記載されている。
アンソニー(Anthony)らの米国特許第6,248,756号および国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物が記載されている。
国際公開番号WO98/31669には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
国際公開番号WO97/28140には、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な1-(ピペラジン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジン由来のピペリジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として有用なピペリジン含有化合物が記載されている。
米国特許第5,891,889号には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として、および腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換ピペリジン含有化合物が記載されている。
コック(Cook)らの米国特許第6,150,129号には、抗生物質として有用な二窒素へテロ環が記載されている。
ハビッチ(Habich)らの米国特許第5,529,998号には、抗菌物質として有用なベンゾオキサゾリル- およびベンゾチアゾリルオキサゾリジノンが記載されている。
国際公開番号WO01/57008には、セリン/スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤として有用な2-ベンゾチアゾリルウレア誘導体が記載されている。
国際公開番号WO02/08221には、慢性および急性の疼痛状態、掻痒ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO 00/59510には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なアミノピリミジンが記載されている。
レイナー(Rainer)らのドイツ出願第199 34 799号には、2連結の(ヘテロ)芳香族環化合物または3連結の(ヘテロ)芳香族化合物を含有するキラルスメクチック液晶混合物が記載されている。
M.チュ-モーヤー(M. Chu-Moyer)らによる、J. Med. Chem. 45:511-528頁(2002年) には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なヘテロ環-置換型ピペラジノ-ピリミジンが記載されている。
米国特許出願公開番号US 2004/0186111 A1および国際公開番号WO 2004/058754 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0199824-A1および国際公開番号WO 2005/009987 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0128717 A1および国際公開番号WO 2005/009988 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号2006/0128775、2005/0009841、および2007/0027159には、TRPV1アンタゴニストが記載されている。
本発明は、本明細書に記載の式(II)の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式(III)の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式(IV)の化合物を包含する。
本発明は、本明細書に記載の式(V)の化合物を包含する。
本発明はさらに、式(I)−(V)の化合物の製薬的に許容される誘導体を包含する。
式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体は、動物の、痛み、UI、潰瘍、IBD、またはIBS(それぞれが「疾患」である)の治療または予防 に有効である。
本発明は有効量の式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物にも関する。本組成物は、動物において、「疾患」の治療または予防に有効である。
本発明はさらに、式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、「疾患」の予防方法に関する。
本発明はさらに、細胞内において、式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、バニロイド受容体1(“TRPV1”)の機能を阻害する方法にも関する。
本発明はさらに、式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、医薬組成物の調製にも関する。
本発明はさらに、式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有する容器を含むキットにも関する。
式I−Vの化合物はTRPV1受容体に対し強力な作用を有し、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示す。
本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
(式中、Ar1は、
Ar2 は、
XはOまたはSであり;
Q1はO、S、またはNHであり;
R1は水素、ハロ、(C1-C4)アルキル、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、トリハロメチル、ジハロメチル、ハロメチル、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、またはOCH2(ハロ)であり;
R2はそれぞれ独立して:
(a) ハロ、OH、O(C1-C4)アルキル、CN、NO2、もしくはNH2であり;
(b) (C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、もしくは(C2-C10)アルキニルであり;
(c) フェニル;または
(d) 式Q2の基:
Q2は、
Z1はH、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2、またはハロであり;
Z2はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-CH2OR7、フェニル、またはハロであり;
Z3はそれぞれ独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、またはフェニルであり;
Z4はH、OH、OR20、(C1-C6)アルキル、またはN(R20)2であり;
JはOR20、SR20、N(R20)2またはCNであり;
ただし、少なくとも一つのR2基は、式Q2の基であり、およびZ1がOR7またはSR7であるとき、Z2はハロではないことを条件とし;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CまたはNR'であり、ただし、Y1、Y2、およびY3の少なくとも一つはCR'であり、R'はHもしくは(C1-C6)アルキルであることを条件とし;
R3はそれぞれ独立して、
(a) 水素、CH2OR7、もしくは(C1-C6)アルキルであり;
(b) 二つのR3基は一緒になって (C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく; または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、
Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され、
Rb は以下から選択され、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環;または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの、独立して選択されるR7基で置換され;
R8はそれぞれ独立して、
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは1もしくは2 つの-OH基で置換され、または
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-O-CN、-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7もしくはSO2CH2(ハロ)O(C1-C6)アルキルであり;
R7は、 -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり;
R20はH、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)炭素環であり;
nは0、1、または2であり;
m、o、およびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4であり;
pは1、2、または3であり;ならびに
qおよびr はそれぞれ独立して0、1、2、3、4、または5である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
他の実施形態において、式Iの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式Iの化合物は 製薬的に許容される式Iの化合物の塩である。
一実施形態において、Ar1は、
である。
他の実施形態において、Ar1は、
である。
他の実施形態において、Ar1は、一つ以上のR2基で置換され、そのR2基はそれぞれ、少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは二つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基である。
他の実施形態において、R2は、
である。
他の実施形態において、 R2は、
であり、式中、Z1、Z2、Z3、およびJは上記で定義される。
他の実施形態において、 R2は、
式中、 X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、アミノ、または(C1-C6)アルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシである。
他の実施形態において、R2は
であり、式Iの化合物はラセミである。
他の実施形態において、R2は
であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、R2は
であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、R2は
である。
他の実施形態において、R2は
である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、(C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または1つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または1つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、(C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって (C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または一つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結する。
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、
を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され;
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)ヘテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) ヘテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1、2または3 つの R7基で置換され;および
Rcは-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され;
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、 XはOである。
一実施形態において、Ar1は、
であり、式中、R1はハロまたはトリハロメチルであり、pは1である。
他の実施形態において、Ar2は、
であり、それぞれのoは0、1、または2であり; およびR8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、
であり、sは0、1、または2であり;
R8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、
であり、式中、oは0、1、または2であり、およびR8はハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R1はハロ、CH3、C(ハロ)3、 CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
一実施形態は、上記の式Iの化合物、または製薬的に許容されるその塩において、
式中:
Ar1は、
Ar2は、
XはOまたはSであり;
Q1はO、S、またはNHであり;
R1は水素、ハロ、(C1-C4)アルキル、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、トリハロメチル、ジハロメチル、ハロメチル、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、またはOCH2(ハロ)であり;
(a) ハロ、OH、O(C1-C4)アルキル、CN、NO2、もしくはNH2;
(b) (C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、もしくは(C2-C10)アルキニル;
(c) フェニル;または
(d) 式Q2の基であり、
Q2は、
であり;
Z2 はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、またはハロであり;
Z3はそれぞれ独立して、H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル、(C2-C6) アルキニル、またはフェニルであり;
Z4はH、OH、OR20、(C1-C6)アルキル、またはNR20であり;
JはOR20、SR20、またはN(R20)2であり;
ただし、少なくとも一つの R2基は式Q2の基であり、Z1がOR7または SR7の時、Z2はハロではないことを条件とし;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、C またはNR'であり、ただし、少なくとも一つの Y1、Y2、およびY3は、CR'であり、R'はH またはC1-C6アルキルであることを条件とし;
R7は H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、フェニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、 (C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-N(R20)2、またはCON(R20)2であり;
R8はそれぞれ独立して、 H、(C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル、(C2-C6) アルキニル、(C3-C8) シクロアルキル、(C5-C8) シクロアルケニル、フェニル、CH2C(ハロ)3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、O-CN、OH、ハロ、N3、NO2、CH=NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、またはS(O)2R7であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C6アルキルでり;または、それらが結合した炭素原子と一緒になって(C3-C6)炭素環を形成し;
R20はH、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、または (C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり;
それぞれのnは0、1、または 2であり;
m、o、およびsはそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pは1、2、または3であり;ならびに
qおよびrはそれぞれ、0、1、2、3、4、または5である。
式(II)の化合物
本発明はさらに、式(II):
(式中、Ar2は、
であり、
R21は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R22は、
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
それぞれのR8は、一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
一実施形態において、式IIの化合物は製薬的に許容される式IIの化合物の誘導体である。
他の実施形態において、式IIの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式IIの化合物は製薬的に許容される式IIの化合物の塩である。
他の実施形態において、R22は、
である。
他の実施形態において、R22は、
である。
他の実施形態において、R2は、
である。
他の実施形態において、Ar2は、
であり、それぞれのoは1または 2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2は、
であり、s は1または 2であり; R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R21はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
式IIの実例となる化合物を、以下の表1-6に記す。
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
式(III)の化合物
本発明はさらに、式(III):
(式中、Ar2 は、
であり、
R31は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R32 は、
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
他の実施形態において、式IIIの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式IIIの化合物は製薬的に許容される式IIIの化合物の塩である。
他の実施形態において、R32は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R32は、
である。
他の実施形態において、R32は、
である。
他の実施形態において、R2は
である。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、それぞれのoは1または 2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、s は1または 2であり; R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、 R31はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式IIIの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
式(IV)の化合物
本発明はさらに、式(IV):
(式中、Ar2 は、
であり、
R41は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R42 は、
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1もしくは2である。または、o、r、および sは0である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
他の実施形態において、式IVの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式IVの化合物は製薬的に許容される式IVの化合物の塩である。
他の実施形態において、R42は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R42は、
である。
他の実施形態において、R42は、
である。
他の実施形態において、R2は、
である。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、それぞれのoは1または 2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、rは1または2であり;R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、sは1または2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R41はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式IVの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は、
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式IVの化合物は
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中 R8は式Iの化合物に対し上記で定義された通りである。
式IVの実例となる化合物を以下の表7-18に記す。
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中:
本発明はさらに、式(V):
(式中、Ar2 は、
であり、
R51は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R52は、
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 ヒドロキシ、アルキル、 アミノ、またはアルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
それぞれのR8は一つ以上の水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OR7、SC(ハロ)3、OCH2(ハロ) 、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;および
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。または、o、r、および sは0である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
他の実施形態において、式Vの化合物はそれらの誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式Vの化合物は製薬的に許容される式Vの化合物の塩である。
他の実施形態において、R52は少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは、二つのヒドロキシ基で置換された1個のアルキル基である。
他の実施形態において、R52は CH(OH)CH2OH、CH(OH)CHOHCH3、またはCH(CH2OH)2である。
他の実施形態において、R52は、
である。
他の実施形態において、R52は、
である。
他の実施形態において、R2は
である。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、それぞれのoは1または 2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、rは1または2であり;R8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、Ar2 は、
であり、sは1、または2であり;およびR8は水素、ハロ、 トリハロメチル、またはトリハロメトキシである。
他の実施形態において、R51はハロ、CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、またはOC(ハロ)3である。
いくつかの実施形態において、式Vの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有することが期待され、および良好な治療指数を有すると考えられている。
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、および-n-デシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)ハロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換され、例えば、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、CH2CH(ハロ)2、などを意味する。
「-(C1-C6)ヒドロキシアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C6)ハロアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換された基を意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシ基で置換された基を意味する。
「-( C1-C6)アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状( C1-C6)アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキシ、 メトキシメチル、 2-メトキシメチル、5-メトキシペンチル、 3-エトキシブチル.などを包含する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6)アルキル基で置換された基を意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキニル」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルキニル基で置換された基を意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C3-C8)シクロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C3-C8)シクロアルキル基で置換された基を意味する。
「-(C2-C10)アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C10)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニル、および-シクロデシルが挙げられる。
「-(C3-C8)シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、および-シクロオクチルが挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルキル」は、8〜14個の炭素原子および少なくとも一つの飽和環を有する三環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)トリシクロアルキルとしては、ピレニル、1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アントレニル、1,2,3,4-テトラヒドロフェナンスレニル、5,6,7,8-テトラヒドロフェナンスレニル、ペルヒドロフェナンスレニルなどが挙げられる。
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環系において少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、および5〜8個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な(C5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルケニル」は、それぞれの環内に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ8〜14個の炭素原子を有する三環性炭化水素を意味する。典型的な(C8-C14)トリシクロアルケニルとしては、アントラセニル、フェナンスレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニルなどが挙げられる。
「(C14)アリール」は、アントリルまたはフェナントリルのような14-員芳香族炭素環式部分を意味する。
「-CH(ハロ)2」は、メチル基の水素の2つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH(ハロ)2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、CHBrCl、CHClI、および-CHI2を包含する。
「-C(ハロ)3」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-C(ハロ)3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
「有効量」なる用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまたはそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまたはそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一である。
「LiHMDS」なる用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。
一実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。
「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
本明細書に記載された本発明は、本明細書に記載された化合物の生体内代謝物をも包含することを意味する。そのような産物は、主として酵素過程によって、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化およびエステル化などの結果生じうる。それゆえに、本発明は、その代謝物を得るのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳類と接触することを含む過程によって産出される化合物を包含する。そのような産物は、典型的には、放射性同位体標識した本発明の化合物を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物、またはヒトへ、検出可能な量を静脈投与し、十分な時間、代謝を起こさせて、尿。血液または他の生物学的試料から変化体を単離することによって観測される。
本明細書に記載された化合物のいくつかは、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。本発明は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。個々の鏡像体は、当業者にとって周知である方法によって分離することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、EおよびZ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。
「鏡像異性体的に豊富な」なる用語は、鏡像異性体の一方が、不斉合成を経由して選択的に合成された、または、もう一方の鏡像異性体よりも選好して分離された、鏡像異性体の混合物のことをいう。不斉合成は、二つの鏡像異性体のうち一方が選択的に調製される、少なくとも一つのエナンチオ選択的な段階を含む。または、二つの鏡像異性体の混合物 (例えば、 ラセミ混合物もしくは望ましい水準以下の 鏡像体過剰率を有する混合物)は、例えばキラルクロマトグラフィーの分離技術を用いて、二つの鏡像異性体の一方に偏らせることができる。それゆえに、「鏡像異性体的に豊富な」生成物は、一方の鏡像異性体がもう一方よりも量的に多く存在しており、鏡像体過剰率(すなわち、% ee)を有するであろう。よって、「鏡像異性体的に豊富な」とは、0%より大きく100%より小さい鏡像体過剰率を有することをいう。「鏡像体過剰率」とは主要な鏡像異性体的1のモル分率から少量な鏡像異性体的1のモル分率を引いたものの100倍に等しい。それゆえに、鏡像異性体的に純粋な化合物が100% ee である一方で、ラセミ体は、0% ee を有する。
「不斉中心」なる用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
「鏡像体」または「鏡像体の」なる用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。
「ラセミの」なる用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。
「分割」なる用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少することである。
式(I)−(V)の化合物は、標準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によって製造できる。
XがOである式(I)−(V)の化合物は、下記のスキーム1に示された実例方法によって得ることができる。
スキーム 1
500 mL丸底フラスコ中、2,3-ジクロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン(1, 8.10 g, 50.0 mMol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液へ、酸化マンガン(43.5 g, 0.50 mol)を加えた。 その結果得られた混合物を室温で2日間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル(0-40%)/ヘキサングラジエントで溶出させて精製し、目的の生成物2を7.2 g得た(90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.08 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J = 1.97 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 1.97 Hz). LC/MS (M+1): 176.
トルエン(200 mL)中、0℃に冷却下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (10.0 g) を攪拌したスラリーに、t-ブトキシカリウム (3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調製した。一時間後、その反応混合物を-20℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5-ホルミルピリジン (2, 4.0 grams, 22.72 mMol) のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液を滴下し、紫色スラリーを調製した。その反応混合物を0℃に加温し、さらに1時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢酸エチル(200 mL)で希釈した。得られる有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル(0%-10%)/ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、目的の生成物3を2.77 g得た(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 6.63 (1 H, dd, J = 10.96, 17.80 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 17.80 Hz), 5.45 (1 H, d, J = 10.96 Hz). LC/MS (M+1): 174.
2,3-ジクロロ-4-ビニル-ピリジン 3のトルエン(15 mL)溶液に、1.1 eq.のピペリジニル ケタール 4を加え、続いて、1.1 eq.のNaOtBu、0.05 eq. のPd(OAc)2、および0.05 eq. の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (DPPP)を加えた。得られた溶液を、磁気攪拌子を用いて攪拌し、窒素雰囲気下、65℃に加熱した。反応混合物をこの温度で3時間攪拌した。その後、混合物を冷却し、EtOAcを用いてセライトを通して濾過した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いて、50% EtOAc のヘキサンで溶出して精製し、目的のケタール5を得た。
化合物5をTHFに溶解させ、同量の4N HCl水溶液で処理した。反応混合物を攪拌し、3時間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。その後、溶液をK2CO3水溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してケトン6を得た。
トリフラート 8の合成
窒素雰囲気下、室温でケトン 6 をTHFに溶解させた。得られた溶液を-78℃に冷却し、1.3 eq.のLiHMDS (1M THF溶液)を加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間攪拌し、Comins' 試薬7 (1.0 eq.)のTHF溶液を加えた。得られた反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、1時間かけて室温まで昇温し、さらに4時間室温で攪拌した。 その後溶媒を除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、トリフラート8を得た。
窒素雰囲気下、室温で化合物 8、2.0 eq.のアニリン、および2.2 eq.のトリエチルアミンをTHFに溶解させた。得られた溶液を2-10分間攪拌し、0.2 eqのPd(OAc)2および0.2 eqのDPPPを加えた。反応混合物を窒素ガスで置換した。反応混合物を一酸化炭素ガスで置換した。得られた反応混合物を72℃で35分間攪拌した。その後、溶媒を除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、カルボキシアミド9を得た。
冷却(℃)したt-ブタノールおよび水(比率1:1)中のADミックス-α(1mmolのビニルピリジン-カルボキシアミド 9 あたり1.34 gmのADミックス-α)の混合物に、上記で調整されたビニルピリジン-カルボキシアミド9の1 M t-ブタノール溶液を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムを加えた。得られたスラリーを室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせて回収した有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、目的の生成物10を得た。
スキーム 2
5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド 13
ジクロロエタン(1.2 L)中、5,6-ジクロロニコチン酸 11 (600 g, 3.125 mole)およびN,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL)をよく攪拌した懸濁液に、塩化チオニル (743.56 g, 6.25 mole)を攪拌しながら滴下した。反応混合物を加熱還流する準備をし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で満たしたガストラップを取り付け、反応混合物が透明な溶液になるまで、75 ℃で約3時間加熱した。メタノール中でクエンチした試料の LC/MSは、メチルエステルのみを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧留去して、密集したペーストとして5,6-ジクロロニコチノイルクロリド12を得た。
粗製の反応混合物をの2 Lの水に注ぎ、相分離して、その水相を500 mLの塩化メチレンで2回抽出した。合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して茶色固体を得た。その後、固体を1 Lの沸騰したヘキサンで処理し、約10分間加熱還流した。得られた淡橙色溶液を濃黄茶色タールからデカンテーションし、冷却した。この工程を500 mL で2回繰り返した。ヘキサン混合物を、まず初めは、室温まで冷却し、その後、氷/水バスで冷却した。得られた、黄色針状結晶を減圧濾過によって回収し、空気乾燥して、次の工程に持ち運ぶのに適した、目的のアミドを730 g得た(99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3, 3H), 3.40 (NCH3, 3H).
上記の手順に引き続き、5,6-ジクロロニコチン酸 11 600 gを使用し、粗製物が単離されるまで、全ての他の試薬および比率を同等に保った。粗製物を温かい2-プロパノール、1.4 mL/gに溶解させ、室温までゆっくりと冷却した。得られた、淡黄色固体を濾過によって単離し、得られた濾液を冷却し、第二晶を得た。その後、濾液を容量約70%に濃縮し、0 ℃に冷却し、初めの二つの結晶とLC/MSで一致する濃黄色の第三晶を得た。97 %収率で、合計730 gを単離した。
-35℃(内温、ドライアイス/アセトンバス)に冷却した5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド 13 (549 g, 2.335 mole)の無水THF (2.335 L)溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液(913 g, 2.68 mole)を内温が-10℃を超えないような速度でゆっくりと滴下した。反応混合物を-25から-15℃の間で 3時間攪拌し、反応が完結したことを確認するためにLC/MSによって一部を分析した。
反応混合物を2.3 Lの1N HClに注いだ。相分離し、水相を500 mLのジエチルエーテルで2回洗浄し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して淡黄色固体を得た。
ドライアイス/アセトンバスを用いて、0℃に冷却したメタノール(3.5 L)中でよく攪拌した水素化ホウ素ナトリウム(66.21 g, 1.75 mole)の懸濁溶液に、温度を0℃に維持するような速度で、1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-エタノン 14 (665 g, 3.5 mole)を加えた。固体の添加が終わった後、反応混合物をさらに1時間攪拌し、一部のLC/MS分析によって、反応が完結したことが示された。
メタノールを減圧留し、残渣をし、2 Lのジエチルエーテルおよび2 Lの1 N HClに注いだ。相分離し、水相を250 mLのエーテルで2回抽出し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去して、さらなる精製なしで次に使用される淡黄色オイル、670 g、99%を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.5Hz, 3H).
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール 15 (200 g, 1.04 mole)の酢酸エチル(200 mL)溶液に、酢酸エチル(265 mL)中で4N HCのジオキサン溶液(265 mL, 1.06 mole)を手動で攪拌しながら希釈することによって調製した、塩酸のジオキサン/酢酸エチル溶液を加えた。数分後、クリーム色の固体が析出し始めた。得られた混合物を室温に冷却し、その後、氷/水バス中でさらに冷却した。固体を減圧濾過によって単離し、酢酸エチル(250 mL)を加えて洗浄し、約20分間空気乾燥した。固体(231 g, 97% yield)は酢酸エチル残渣を含み、 さらに乾燥することなしに、次反応に用いることができた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.36 (m, 1H), 8.03 (m, 1H) 4.92 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5Hz, 3H).
1-(5,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール 15 (311 g. 1.62 mole)のクロロベンゼン(3 L)溶液にp-トルエンスルホン酸 (431 g, 2.5 mole)を加え、反応混合物を、水を除去しながら加熱還流した。反応が終了したとき、混合物は約500 mLに濃縮されており、2 L の水で希釈し、1 Lの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を乾燥し、低温で減圧留去し、500 mLの塩化メチレンに溶解させ、2 Kg のシリカゲルカラムの上端に付した。精製されたビニルピリジンはヘキサン中の酢酸エチル0%~10%のグラジエントで溶出された。178.55 g, 100% 純度の2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジンは、4℃に冷却すると凝固する透明なオイルとして回収された。収率63%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J =12, 18Hz, 1H), 6.62 (d, J = 18Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12Hz, 1H).
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン4 (114.29 g, 798.23 mMol)を窒素雰囲気下、無水トルエン(900 mL)に溶解させた。酢酸パラジウム (1.706 g, 7.6 mMol)、続いて 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (3.14 g, 7.6 mMol)、およびt-ブトキシナトリウム (76.7 g)を加え、加熱したマントルを用いて、メカニカルスターラー(羽スターラー)で攪拌しながら混合物を70℃に加温した。温度が75℃より上がらないようにし、2-クロロ-3-フルオロピリジン 16 (100 g, 760.2 mMol)のトルエン(500 mL)溶液を滴下した。 反応進行中、0.5時間おきに、反応のLC/MSを測定した。溶液の300 mL を1時間で加えた後、LC/MSより反応が停止したことが分かったので、酢酸パラジウム (426.5 mg, 1.8 mMol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (785 mg, 1.8 mMol)をさらに加えた。 500 mL を加えた時点(2時間)で、酢酸パラジウム (426.5 mg, 1.8 mMol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (785 mg, 1.8 mMol)をさらに加えた。最後の100 ml の溶液を加え、その混合物を75℃でさらに1時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、焼結濾過器を用いてシリカゲル(500 g)を通して濾過した。フィルターパッドをヘキサン:酢酸エチル(4:1, 4L)で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、常時凝固した黄色オイルを得た。これを2 mmHg (2.7 mbar)の減圧下、蒸留によって精製し、表記の化合物17 (176 g, 97%)を得た。沸点 = 114-117℃、融点 = 45-47℃。 δH {400 MHz, CDCl3} 7.98 (1H, dt, J = 5, 1Hz), 7.20 (1H, dq, J = 7.5, 1 Hz), 6.72 (1H, dt, J = 7.5, 1 Hz), 4.00 (4H, s), 3.61 (4H, m), 1.82 (4H, m).
8-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-2,3-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン 17 (347 g, 1.456 Mol)を、酢酸 (700 mL)および水 (140 mL)に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下、18時間85℃に加熱した。LC/MSより、この段階で反応が92%の変換率であることが分かった。混合物を減圧濃縮して、橙黄色オイルを得た。さらなる精製なしで、次反応に直接用いた。
オイルを水(1,000 mL)で希釈し、炭酸ナトリウムを用いて、注意してpH 8に中和した。酢酸エチル(1L)、続いて、シアン化ナトリウム(85.7 g, 1.747 Mol)を加え、混合物を室温で2時間、激しく攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2 x 1L)で抽出し、合わせて回収した有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して、橙黄色オイルを得た。この物質を、フラッシュシリカ(ca 1Kg)のパッド上で、ヘキサン:酢酸エチル(12: 1) (20 L, 切り捨て)で溶出してクロマト精製し、より早く溶出する不純物を除去し、続いて、ヘキサン:酢酸エチル(5: 1) (20 L)で溶出して、淡黄色オイルを得た。これをヘキサン(1 L)中で懸濁し、目的の生成物の種晶を加え、混合物を氷-水で冷却しながら、約2時間、激しく攪拌した。混合物を濾過し、表記の化合物19 (225 g, 70 %)を白色固体、融点 = 76-78℃として得た。δH {400 MHz, CDCl3} 8.00 (1H, dt, J = 5, 1Hz), 7.25 (1H, dq, J = 7.5, 1Hz), 6.80 (1H, dt, J = 5, 1 Hz), 3.85 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.92 (1H, s), 2.23 (2H, m), 2.02 (2H, m).
3: 3’-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル 19 (100g, 450.2 mMol)を無水ピリジン (1,000 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃に冷却した。滴下中、温度が10℃より上がらないようにし、オキシ塩化リン (85 mL, 940 mMol)を滴下し、得られた混合物を、遅動型冷却バスを用いて0℃で終夜攪拌した。混合物を、攪拌しながら氷水(3,000 mL)へ 注意して注ぎ、リン酸カリウム緩衝液を用いてpH 6.0に調製した。混合物を酢酸エチル(3 x 2,000 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、 溶媒を減圧留去して、橙黄色オイルを得た。 残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン:酢酸エチル(10: 1)で溶出して、表記の化合物20 (65g, 72%)を白色固体として得た。融点 = 76-77℃. δH {400 MHz, CDCl3}8.01 (1H, d, J = 5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 20, 8 Hz), 6.79 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.16 (2H, dd, J = 12, 3 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6 Hz), 2.50 (2H, m).
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル (165 g, 811.9 mMol)を6Mの塩酸(800 mL)に溶解させ、溶液を加熱したマントルを用いて28時間105℃で加熱した。反応をLC/MSによって追跡すると、この時点で反応が98%完了していることが分かった。混合物を濃縮して、乾燥し、残渣を水(2,000 mL)に溶解させ、炭酸カリウムを用いて、pH 4.9に塩基性化した。固体を濾取して、水(500 mL)で洗浄して、減圧乾燥した。固体をジクロロメタン(2,000 mL)に溶解させて、乾燥して、溶媒を留去して、淡黄色固体を得た。これをヘキサン:酢酸エチル(3:1) (1,000 ml)で粉末化して、表記の化合物21 (143 g, 79.5 %)を白色固体、融点= 119-120℃として得た。δH {400 MHz, CDCl3}8.02 (1H, dt, J = 5, 2 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 20, 10, 1 Hz), 7.17 (1H, m), 6.76 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5 Hz), 2.55 (2H, m).
窒素雰囲気下、無水トルエン中、テトラキス-トリフェニルホスフィン白金 (5.0 g, 4.02 mMol)を攪拌した懸濁液に、ジメチルホスフィンオキシドを (1.6 g, 20.5 mMol)を加えた。約15分後、溶液が形成され、さらに10分後、生成物が溶液から析出し始めた。混合物をジエチルエーテル(100 mL)で希釈し、さらに1時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、目的の化合物(1.3 g)を鈍黄色固体として得た。濾液を約(20 ml)に減圧濃縮し、エーテル (100 mL)を加えると、さらに生成物が析出し、それを濾取し、減圧乾燥して、さらに(200 mg)を得た。
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボニトリル 20 (10.0 g, 49.2 mMol)を攪拌および加熱しながらエタノール:水(2:1, 150 mL)に溶解させた。PtH(PMe2O)2(PMe2OH) (50 mg, 0.025 mol%)を加え、溶液を還流下、2時間攪拌した。その後、LC/MSによって、反応が100%完了していることが分かった。冷却された溶液を減圧濃縮して、白色固体を得た。触媒を除去するために、固体をシリカゲルのフラッシュパッドを通して濾過し、表記の化合物を白色固体(10.9 g, 100%)として得た。
3’-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-[1,2’] ビピリジニル-4-カルボキシアミド (8.75 g, 39.5 mMol)を 6Mの塩酸(100 mL)に溶解させ、2時間攪拌しながら100℃に加熱した。その後、LC/MSによって反応が完了していることが分かった。溶媒を減圧留去し、残渣を水(100 mL)に溶解させた。溶液を炭酸カリウムでpH 5.8に塩基性化すると、結晶が析出した。これを濾取し、水(20 mL)で洗浄した。 その固体をジクロロメタン(200 mL)に溶解させ、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧留去し、表記の化合物7を白色固体(7.2 g, 82%)として得た。
21を形成するためのこの二段階の手順は、二つの理由でニトリルの直接的加水分解よりも良好であるという点で好ましい。第一に、二つの反応は 分析的に純粋な透明な生成物を、かなりきれいに与えているが、一方で、ニトリルの加水分解は、着色した不純物を除去するために、粉末化が必要となる黄色固体を与える。第二に、その二段階の手順は、かなり迅速で、100 %変換に4時間しか必要としないが、一方で、ニトリルの加水分解は、28時間を要し、終了までに98%しか進行しない。
塩化チオニル(10 mL)中、酸 23 (1.96 g, 6.51 mMol)の溶液を50oCで1時間攪拌した。その後、次反応のために、混合物を濃縮して、乾燥させた。
上記で得られた粗製の酸クロリドに、DCM (30 mL)および4-トリフルオロメチルアニリン (1.20 g, 6.51 mMol)を0oCで加えた。その後、得たれた混合物にピリジン(1.58 mL)を滴下し、0oCでさらに2時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、粗製物24を得て、それを5% EtOAc/ヘキサンで洗浄し、95%収率で白色固体を得た。24: 1H NMR (CDCl3) δ8.07 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.43 (dd, J=2.2, 12.1 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.22 (dd, J=3.0, 6.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), m/z (M+1): 444.2.
化合物24 (0.89 g, 2.0 mMol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド ( 10 ml, 1 M テトラヒドロフラン溶液)の溶液に、4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリナン (0.62 g, 4.0 mMol)および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(1:1) (0.082 g, 0.1mmol)を室温で加えた。その後、得られた混合物を終夜、加熱還流した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、粗製物を得て、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/EtOAc (4:1)で精製し、純粋な化合物25を48%収率で白色固体として得た。25: 1H NMR (CD3OD) δ7.98 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 392.2.
tert-ブタノール (4 mL)および水(4 mL)中の化合物25 (0.16 g, 0.409 mMol)の懸濁液にAD-ミックス-α (0.68 g, 0.409 mMol)を0oCで加えた。その後、得られた混合物を室温に昇温し、 48時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して、粗製物A14を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、EtOAcで精製し、純粋な化合物A14を白色固体として得た。鏡像体過剰率(ee)は、>99%であると検知された。A14: 1H NMR (CD3OD) δ8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
tert-ブタノール (4 mL)および水(4 mL)中の化合物25 (0.16 g, 0.409 mMol)の懸濁液にAD-ミックス-β (0.68 g, 0.409 mMol)を0oCで加えた。その後、得られた混合物を室温に昇温し、 48時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して、粗製物B14を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、EtOAcで精製し、純粋な化合物B14を白色固体として得た。鏡像体過剰率(ee)は、>99%であると検知された。B14: 1H NMR (CD3OD) δ8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.8, 13.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 2.61 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 426.5.
1,2-ジメトキシエタン/エタノール/水 (9mL/4.5mL/9mL)中の化合物26 (1.34 g, 3.0 mMol)および炭酸カリウム (1.40 g, 10.1 mMol)の溶液に、ビニルボロン酸 ピナコールエステル (1.0 mL, 6.0 mMol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0.60 g, 0.85 mMol)を室温で加えた。その後、混合物を1時間95°Cに加熱した。水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/EtOAc (4:1)で精製し、純粋な化合物27を88%収率で白色固体として得た。 27: 1H NMR (CD3OD) δ8.64 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.6, 14.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.71 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 393.2.
F2 はB14と同様の方法を用いて合成された。F2: 1H NMR (CD3OD) δ8.64 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.9, 6.2 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ppm, m/z (M+1): 427.5. ee: >99%.
ゴム製のセプタムを装備した500 mL丸底フラスコに10 グラムの1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 21 (45 mMol)を入れ、170 mLのジクロロメタン (DCM)に溶解させた。溶液に1.1 当量のブロミン(49.5 mMol)を、シリンジを用いてゆっくりと滴下した。室温で18時間反応を進行させた。生じた沈殿を減圧濾過によって回収し、100 mLのDCMで2回洗浄した。その濾過ケーキを2Lのビーカーへ移し、300 mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を満たし、全ての固体が溶解するまで磁気攪拌子を用いて攪拌した。溶液を1000 mL の分液ロートへ移し、100 mLの酢酸エチルで2回分液した。有機相を廃棄し、水相を50 mLの2N aq.HClで酸性化した。粗製化合物23を100 mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して、温かいEtOAcから白色針状結晶として結晶化させた。23: (55% 白色固体): m/z 301, 1H NMR (DMSO) δ12.42 (s, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.58-3.52 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 2 H).
スクリューキャップを有する50 mLのバイアル中、1.03 グラムの1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸 23 (3.32 mMol)を0℃に冷却した。固体上に10 mLの塩化チオニルを直接注ぎ、バイアルが室温に到達するまで攪拌した。バイアルを1時間45℃に加熱した。メタノール中における、その酸のメチルエステル体を利用して、LC/MSによって反応が完結したことが確認された。生じる黄色固体が乾燥するまで、揮発性物質を減圧留去した。全ての物質を、さらに同定をすることなしに、次反応に使用した。 スクリューキャップを有する50 mLのバイアル中、1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボニルクロリド (28) を10 mLのテトラヒドロフラン (THF)に溶解させ、磁気攪拌子を用いて攪拌し、0℃に冷却した。1.1 eq.の2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール (3.65 mMol)を2 mLのジメチルホルムアミド (DMF)に溶解させ、溶液をバイアルにゆっくり加えた。10分間攪拌した後、3 eq.のピリジン (9.96 mMol)を混合物に滴下し、18時間反応を進行させた。生じた沈殿を、減圧濾過によって回収し、15 mLのEtOAcで2回洗浄した。(30% 白色固体): m/z 451, 1H NMR (DMSO) δ12.43 (s, 1 H), 8.17-8.10 (m, 1 H), 7.96-7.95 (m, 1 H), 7.86-7.78 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 4.19-4.12 (m, 2 H), 3.64-3.51 (m, 2 H), 2.59-2.53 (m, 2 H).
687 mgの1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド 29 (1.52 mmol)および0.05 eq.のPdCl2dppf触媒([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II), 0.08 mMol, シグマ-アルドリッチ)をスクリューキャップを有する50 mLのバイアル中に入れ、2 mLの無水THFに懸濁させた。その後、2 Eq.の1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (3.04 mL, シグマ-アルドリッチ)を加え、バイアルを65℃に加熱した。1.1 Eq.のビニルボロン酸のピナコールエステル(1.6 mMol, シグマ-アルドリッチ)をシリンジを介してバイアルに加え、18時間以上反応を進行させた。反応混合物を500 mLの分液ロートに移し、250 mLの水で希釈した。化合物を100 mLの EtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。 残渣を、ヘキサン中のEtOAcのグラジエントでクロマト精製した。目的の生成物を含むフラクション(LC/MSで確認した)を濃縮し、さらなる精製または同定をすることなしに使用した。
100 mLの丸底フラスコ中、 1-(3-フルオロ-5-ビニルピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシアミド 30の粗製物を15 mLのイソプロピルアルコールおよび15 mLの水の溶液に溶解させた。氷浴中、溶液を5℃に冷却した後、1.7 グラムのAD ミックス α (シグマ-アルドリッチ)を1回で加えた。反応を18時間進行させると、全ての原料が消失した。500 mLの分液ロート中、反応混合物を250 mLの水で希釈し、100 mLのEtOAcで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣になるまで濃縮し、初めはヘキサン中のEtOAcグラジエントで、その後、DCM中のメチルアルコールグラジエントでクロマト精製した。 目的の生成物を含むフラクションを濃縮した後、最終生成物を加熱したDCM、メチルアルコールおよびヘキサン溶液から沈殿させた。最後の二段階収率0.6%。m/z: 432, 1H NMR (DMSO) δ12.40 (s, 1 H), 8.00-7.95 (m, 1 H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.80-7.72 (m, 1 H), 7.50-7.41 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 5.36-5.31 (m, 1 H), 4.79-4.72 (m, 1 H), 4.55-4.48 (m, 1 H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 3.61-3.53 (m, 2 H), 3.53-3.37 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 2 H).
m = 1である式(I)−(V)の化合物の混合物は、一般的に得られる。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーのような典型的な方法を介して分離できる。
イソチオシアネートは市販品として入手可能であるか、または式Ar2NH2のアミンを、下記のスキームに示されたようなチオホスゲンと反応させることによって調製できる(例えば, Tetrahedron Lett., 41(37):7207-7209頁(2000年); Org. Prep. Proced., Int., 23(6):729-734頁(1991年); J. Heterocycle Chem., 28(4): 1091-1097頁(1991年); J. Fluorine Chem., 41(3):303-310頁(1988年); およびTetrahedron. Lett., 42(32):5414-5416頁(2001年)を参照)。
他の方法として、THF中、トリエチルアミンの存在下、式Ar2NH2のアミンと二硫化炭素を反応させ、続いて下記のスキームに示された通り、過酸化水素水および塩酸水溶液と反応させることによって、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを調製することができる(例えば、 J. Org. Chem., 62(13):4539-4540頁(1997年)を参照)。
本発明によれば、式(I)−(V)の化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態においては、式(I)−(V)の化合物の有効量は、TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を治療または予防するために使用することができる。TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSが挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)−(V)の化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式(I)−(V)の化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式(I)−(V)の化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むIBDを治療または予防するために使用することができる。
本出願人は、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体がTRPV1のアンタゴニストであると信じている。
式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容
されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
動物に投与される場合、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を含む本組成物は、経口投与される。式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収(例えば、経口、直腸、および腸粘膜等)によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所である。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、またはカプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を投与することができる。
特定の実施形態においては、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、材料がシアラスティック膜(sialastic membranes)などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状を含む。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用される。特定の実施形態においては、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化される。
さらに他の実施形態においては、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は制御放出製剤または持続放出製剤で送達される(例えば、グッドソン(Goodson)、Medical Applications of Controlled Release, 上記を参照、第2巻、115-138頁(1984年)を参照)。ランガー(Langer)、Science 249:1527-1533頁(1990年)における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができる(ランガー(Langer)、Science 249:1527-1533頁(1990年);セフトン(Sefton)、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201頁(1987年);バックウォルド(Buchwald)ら、Surgery 88:507頁(1980年); およびソーデック(Saudek)ら、N. Engl. J. Med. 321:574頁(1989年))。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release(ランガー(Langer)およびワイズ(Wise)編、1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(スモーレン(Smolen)およびボール(Ball)編、1984)、レンジャー(Ranger)およびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983年);レビー(Levy)ら、Science 228:190(1985年)、 Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1989);およびハワード(Howard)ら、J. Neurosurg. 71:105(1989))。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式(I)−(V)の化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式(I)−(V)の化合物が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤をも含有し得る。
一実施形態においては、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、1以上の物質、例えば、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤;着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、これは膨張することによって、薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
動物における疾患の治療または予防のための本方法は、必要に応じて式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるその誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。1つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。
TRPV1を発現することが可能な細胞において、TRPV1の機能を阻害するための本方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の1つの実施形態においては、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるその誘導体の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体および他の治療薬は相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられている。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート(fenamates));オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン)を含むエノール酸;およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。NSAIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール(Paul)A.、Inselらによる、 Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57頁(ペリー(Perry)B. Molinhoffおよびレイモンド(Raymond)W.、Ruddon編、第9版、1996年)およびグレン(Glen) R.ハンソン(Hanson)、Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第II巻、1196-1221頁(A.R. Gennaro編、第19版、1995年)を参照できる。
有用なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なCox-II阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤;スクラフレート;次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物;シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのH2アンタゴニスト;オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのH+, K+ -ATPase阻害剤;カルベノキソロン;ミスプロストール;およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
IBSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン;ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト;ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、3-フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬;バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類;およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類;クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類;クロザピン;リスペリドン;オランザピン;クエチアピン;フマル酸クエアチピン;ハロペリドール;デカン酸ハロペリドール;コハク酸ロキサピン;塩酸モリンドン;ピモジド;およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤;ドネペジル;イブプロフェン;チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬、および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン;メチセルギド;エルゴタミン;カフェイン;およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤;シタロプラム、(S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤;イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤;およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、式(I)−(V)の化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、式(I)−(V)の化合物の単位剤形を包含する。1つの実施形態においては、単位剤形は、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第2の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、およびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
試験動物:各実験では、実験開始時に体重200〜260 gのラットを用いる。ラットは群飼され、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を経口投与前16時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自由に得られる。コントロール群は、式(I)−(V)の化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体で処置されるラットに対する比較として作用する。コントロール群は、式(I)−(V)の化合物用の担体を投与される。コントロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式(I)−(V)の化合物の容量と同じである。
急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値(「PWT」)を判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができる。
Seltzerモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に神経因性痛覚過敏を生じさせる(Z. Seltzerら、 “A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,” Pain, 43:205-218 頁(1990年))。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッティングミニ針を用いて7-0絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮内に保持されるように堅く結ぶ。筋肉を1回縫合すること(4-0ナイロン(ビクリル))とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前(ベースライン)、動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に、PWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。PWTの判定は。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応:足底テストを用いて熱的痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置(Ugo Basile, Italyより市販)を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をK. Hargreavesら、“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,” Pain 32(1):77-88 頁(1988年)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最大露出時間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみなす。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた(同側の)足のみをテストする。
TRPV1を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばDuckworthらの米国特許第6,239,267号;McIntyreらの米国特許第6,406,908号;またはJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示される。これらのアッセイの結果は、式(I)−(V)の化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。
本手順において、ヒト組換 TRPV1を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞を用いた(TRPV1/CHO細胞)。 TRPV1をコードするcDNAの配列は、GenBankによりアクセッション番号AJ277028で得ることができる。
細胞培地
1. α-MEM(Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL
2. 牛胎児血清(FBS)、非働化処理済(Gibco, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 mL
3. HEPES緩衝液、1 M保存液(Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (final 20 mM)
4. ジェネティシン、50mg/mL保存液(Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (final 1 mg/mL)
5. 抗生物質−抗真菌剤混合溶液、100倍濃縮(ナカライテスク、日本、CAT: 02892-54): 5 mL
上記成分1-5を指示量で混合し、4℃で保存した。その細胞培地を使用前に約37℃にした。場合により、成分5はペニシリン−ストレプトマイシン(例えば、Gibco 15140-122またはSigma P-0781)に置き換えてもよい。
TRPV1/CHO細胞はセルバンカーTM(十慈フィールド、日本、CAT: BLC-1)中で凍結させ、-80℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含有する、最適化した凍結保存液を使用した。
TRPV1/CHO細胞を含有するバイアルは、-80℃で保存した。-80℃より除去した後、そのバイアルを直ちに37℃の水浴に、約1-2分で解凍するために移した。一旦完全に解凍した後、バイアル内容物(1 mL/バイアル)を滅菌した15 mLのテストチューブに移し、9 mLの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを1,000 rpmで4分、約25℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を10 mLの培地で再懸濁した。その細胞懸濁液を滅菌75 cm2プラスチックフラスコに移し、5%CO2/95%加湿した空気中において、37℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後およそ1時間後に、その細胞を視覚的に検査および/またはカウントした。
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラスコより除去し、10 mLの滅菌PBS(-)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのPBSをフラスコより除去し、2 mLのトリプシン−EDTA溶液(0.05% trypsin with EDTA-4Na; Gibco, CAT: 25300-054)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを37°Cで約2分インキュベートした。8 mLの細胞培地をその後にフラスコに添加し、 フラスコを全ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を15 mLまたは50 mLの滅菌プラスチックチューブに移し、1,000 rpmで4分、約25°Cの温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を約5 mLの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計数盤を用いて測定した。
その細胞を、滅菌75 cm2プラスチックフラス中に約0.8 x 105cells/mLで播き、5% CO2/ 95%加湿した空気中において37°Cで72時間インキュベートした。
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁液を1,000 rpmで4分、約25℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカーTM液に、最終濃度が5×105から5×106cells/mLとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁液を、適切にラベルした1 mLのクリオバイアルに移し、そして-80℃の冷凍庫中に置いた。
以下のアッセイは、TRPV1への影響について化合物を評価するのに最適なCa2+応答を誘導するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
1. 細胞
TRPV1/CHO細胞を96穴clear-bottom black-wallプレート(Nunc)に1-2×104cells/ウェルの密度で播き、100 μLの培地(10 % FBS、20 mM HEPES、1 mg/mL ジェネティシンおよび1%抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα-MEM)中で実験前の1〜2日間増殖させた。
2. pH感受性およびアゴニスト用量の決定
2.1. アゴニスト溶液
15 mMから18 mMまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液を、1 M 硫酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度は、1:4希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ3.0 mMから3.6 mMまでになるように選択された。
96穴プレート中で培養したTRPV1/CHO細胞における、pH依存性Ca2+応答を観測する。特に、低pHへの応答としてTRPV1/CHO細胞へ流入したCa2+を、Fura-2 AM蛍光の測定結果として観測する。細胞を、3.0 mM (ウェル番号B1-6)、3.1 mM (C1-6)、3.2 mM (D1-6)、3.3 mM (E1-6)、3.4 mM (F1-6)、3.5 mM (G1-6)、若しくは3.6 mM (H1-6) H2SO4 またはH2SO4を含有しないpH 7.2の測定バッファー(A1-6)を用いて刺激した。
(1) 培地を8連ピペット(Rainin, USA)を用いて96穴プレートより除去し、ウェルを5 μMのFura-2 AM (同人、日本)を含有する100 μLのローディングバッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、1.8 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、2.5mM プロベネシド、pH 7.4)で再度満たした。
(3) ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を150 μLの測定バッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、5.0 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、0.1 % BSA、pH 7.4) (プロベネシドを含まない)で2回洗浄した。そして、ウェルを80 μLの測定バッファーで再度満たした。
(4) 4℃で15分インキュベートした後、96穴プレートをFDSS-3000 (浜松ホトニクス、日本)に移した。
(5) Fura-2蛍光強度を、340 nmおよび380 nmの波長において、それぞれ240秒間で0.5Hzの速度でモニターした。16時点(32秒)のベースライン検出の後、20 μLのアゴニスト溶液を各ウェルに添加した。最終量は100 μL/ウェルであった。
(6) 蛍光強度比は、特定の時点における、340 nmの蛍光強度を380 nmの蛍光強度で割った値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の16時点における蛍光強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の60時点の間で最も高い蛍光強度比であった。
(7) 各ウェルの最大シグナル割合は、FDSS-3000分析プログラムを用いて、出力データとして計算した。データは、Excel (Microsoft)およびXLfit (idbs)ソフトウェアを用いて分析した。
Ca2+応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー(50 μL/ウェル、8-20 ウェル/プレート)を、ウェルを連続して集め、携帯式pHメーター(新電元工業、日本)を用いてpH値を測定した。
化合物のTRPV1カルシウムチャンネルを評価するのに最適なレーンを選択した。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度は、それぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた。これらの硫酸濃度を用いて得られたpHは約5.0 -5.1であった。
従って、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液が、下記のセクション3の実験のために選択された。
アゴニスト
異なるH2SO4濃度の2つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに用いた。96穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニスト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸(H2SO4、1 M)を測定バッファーで希釈することにより得た。2つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順のセクション2の通り決定された。
2つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、0.5 mMだけ異なる。本手順のセクション2に記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ16 mMおよび16.5 mMと決定された。アゴニスト溶液の1:4希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。pHアッセイにおける結果としてのpH値は5.0から5.1であった。
試験化合物をDMSOに溶解させ、1 mMの保存液を得た。その保存液を、さらにDMSOを用いて、6点(1000 μM、250 μM、62.5 μM、15.625 μM、3.9062 μMおよび0.977 μM)の1:3連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー(1:100)で、DMSO濃度が1%の10×保存連続希釈液として希釈した。10 μLの10×保存液を、本手順の段階3.3.(4)において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃度は、0.1% DMSOを含み、1000-0.977 nMの範囲であった。
本アッセイの段階(1)および(2)は、それぞれ本手順の段階2.2.(1)および2.2.(2)と同様であった。
(3) 細胞を150 μLの測定バッファー(本手順の段階2.2.(3)において述べた、プロベネシドを含まない)で2回洗浄した。一方、そのウェルは、70 μLの測定バッファーが補充された。
(4) 10 μLの測定バッファーまたは10 μLの試験化合物の10×保存連続希釈液(上記3.2. に記載)を各ウェルに添加した。通常、1つの試験化合物のみが96穴プレートごとに評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての96穴プレートごとの複製の数は、2つの異なる硫酸濃度が96穴プレートごとに使用される(N = 7×2)ため、7×2である。
段階(5)は、本手順の2.2.(4)と同様である。
(6) Fura-2蛍光強度は、本手順の2.2.(5)の通りモニターした。16時点のベースライン検出後、20 μLのアゴニスト溶液(1:4で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際に、pH 5.0 - 5.1となるようにH2SO4で設定された測定バッファー)を各ウェルに添加した(最終量100 μL/ウェル)。
段階(7)および(8)は、それぞれ本手順の2.2.(6) and 2.2.(7)と同様である。
(1) A1 → H1およびA7 → H7のウェルにおけるバッファーのpH値を、携帯型pHメーターで順次測定した。
(2) ウェルがpH 5.0 または5.1と確認できた時、その右側の次の5ウェルを続いてチェックした。
(3) さらに96穴プレートあたり6-12ウェルを無作為に選択し、再度チェックした。しかしながら、一列において不適切なpHを有するウェルに隣接したいくつかのウェルは 、適切なpHを示す傾向にあった。
(4) IC50算出のため、pH値が5.0-5.1のウェルのデータのみ用いた。
pHを評価したウェルの数はプレート間で異なる(約16 - 60ウェル/プレート)。その数は、本手順の3.4.(1)の結果およびCa2+応答に依存する。本手順の3.4.(1)において、pH 5.0-5.1として測定されたいくつかのウェルまたは、いくつかのウェル内にのみ、適切なCa2+応答を示す細胞がある場合、小さい番号のウェル内のpH のみをチェックし(< 約20ウェル/プレート)、そのpHアッセイを繰り返した。
アッセイの1日前に、TRPV1/CHO細胞を96穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播いた(20,000 cells/ウェル)。実験日に、その細胞を1.6 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4(「洗浄バッファー」)を含む0.2 mL 1x Hank’s Balanced Salt Solution (Life Technologies)で洗浄した。その後、細胞を最終濃度3 μMのFluo-4を含有する0.1 mLの洗浄バッファー中でインキュベートした。1時間後、その細胞を0.2 mLの洗浄バッファーで洗浄し、0.1 mLの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を15秒モニターした。その次に、1%のDMSOを含むアッセイバッファー(1 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4を含有する1×Hank’s Balanced Salt Solution)中で希釈した試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を2分間モニターした。化合物の最終濃度は100 μMから1.5625 μMまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度は10 μMから1.5625 nMまでの範囲に調整された。そして、ヒトTRPV1は50 μL カプサイシン(最終濃度100 nM)の添加により活性化され、プレートはさらに3分インキュベートされた。 データをタイムコース全体を通して集め、Excelおよびcurve-fitting formula GraphPad Prismを用いて解析した。
pHに基づくアッセイおよびカプサイシンに基づくこれらのアッセイの結果は、式(I)−(V)の化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。
多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明細書に援用する。
Claims (35)
- 式(I):
(式中、Ar1は、
であり;
Ar2 は、
であり;
XはOまたはSであり;
Q1はO、S、またはNHであり;
R1は水素、ハロ、(C1-C4)アルキル、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、トリハロメチル、ジハロメチル、ハロメチル、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、またはOCH2(ハロ)であり;
R2はそれぞれ独立して:
(a) ハロ、OH、O(C1-C4)アルキル、CN、NO2、もしくはNH2であり;
(b) (C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、もしくは(C2-C10)アルキニルであり;
(c) フェニル;または
(d) 式Q2の基:
Q2は、
であり;
Z1はH、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2、またはハロであり;
Z2はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-CH2OR7、フェニル、またはハロであり;
Z3はそれぞれ独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、またはフェニルであり;
Z4はH、OH、OR20、(C1-C6)アルキル、またはN(R20)2であり;
JはOR20、SR20、N(R20)2またはCNであり;
ただし、少なくとも一つのR2基は、式Q2の基であり、およびZ1がOR7またはSR7であるとき、Z2はハロではないことを条件とし;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CまたはNR'であり、ただし、Y1、Y2、およびY3の少なくとも一つはCR'であり、R'はHもしくは(C1-C6)アルキルであることを条件とし;
R3はそれぞれ独立して、
(a) 水素、CH2OR7、もしくは(C1-C6)アルキルであり;
(b) 二つのR3基は一緒になって (C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく; または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、
Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され;
Rb はそれぞれ独立して以下から選択され:
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環;または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独立して選択されるR7基で置換され;
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され;
R8はそれぞれ独立して、
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは1もしくは2 つの-OH基で置換されていてもよく、または
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-O-CN、-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7もしくはSO2CH2(ハロ)O(C1-C6)アルキルであり;
R7は、 -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して、水素もしくは(C1-C6)アルキル;またはそれらが結合した炭素原子と一緒になって(C3-C6)炭素環を形成し;
R20はH、(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルであり;
nは0、1、または2であり;
m、o、およびsはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4であり;
pは1、2、または3であり;ならびに
qおよびr はそれぞれ独立して0、1、2、3、4、または5である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体。 - XがOである、請求項1に記載の化合物。
- 式(II):
(式中、Ar2は、
であり;
R21は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R22 は、
であり;
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、 アミノ、または(C1-C6)アルコキシ、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
R8はそれぞれ独立して水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ)、OR7、SC(ハロ)3、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2であり;ならびに
o、r、およびsはそれぞれ、1または2である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体である、請求項1に記載の化合物。 - 式(III):
(式中、Ar2は、
であり;
R31は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R32 は、
であり;
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、 アミノ、または(C1-C6)アルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、OR7、SC(ハロ)3、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2であり;ならびに
o、r、およびsのそれぞれは、1または2である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体である、請求項1に記載の化合物。 - 式(IV):
(式中、Ar2は、
であり;
R41は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R42 は、
であり;
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、水素、 ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、 アミノ、または(C1-C6)アルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、OR7、SC(ハロ)3、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;ならびに
o、r、およびsはそれぞれ、1または2である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体である、請求項1に記載の化合物。 - 式(V):
(式中、Ar2は、
であり;
R51は水素、ハロ、メチル、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり;
R52は、
であり;
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立して、 水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、 アミノ、または(C1-C6)アルコキシであり、ただし、少なくとも一つのX1、X2、またはX3はヒドロキシであることを条件とし;
R8はそれぞれ独立して、水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、OR7、SC(ハロ)3、SO2C(ハロ)3、またはSO2CH(ハロ)2;および
o、r、およびsはそれぞれ、1または2である。)
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体である、請求項1に記載の化合物。 - R1、R21、R31、R41、またはR51がH、ハロ、(C1-C4)アルキル、ニトロ、CN、OH、OCH3、NH2、トリハロメチル、ジハロメチル、またはハロメチルであり、好ましくはハロ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、さらに好ましくはCF3、FまたはClである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2が、
である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - R2が、
- R2が、
である、請求項1〜7および9のいずれかに記載の化合物。 - R2が、
である、請求項1〜7、9および10のいずれかに記載の化合物。 - R2が、
である、請求項1〜7および9〜11のいずれかに記載の化合物。 - R2が、
である、請求項1〜7および9〜11のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - Ar2が、
である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R8はそれぞれ独立して、H、ハロ、(C1-C6)アルキル、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ) 、OC(ハロ)3、OCH(ハロ)2、OCH2(ハロ) 、OR7、SO2C(ハロ)3、SO2CH(ハロ)2、SO2CH2(ハロ)、SO2CH2(ハロ)O(C1-C6)アルキル、SC(ハロ)3、またはCH2OHからなる群から選択され、好ましくはC(ハロ)3、OC(ハロ)3、ハロまたはOR7である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R8はそれぞれ独立して、CF3、OCF3、F、CH3、OCH3、OCH2CH3、SO2CH3、C(CH3)3、Br、Cl、SO2CF3、またはピロリジン-1-イルスルホニルからなる群から選択され、好ましくはCF3、OCF3、またはFである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- o、rまたはsが1 である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- o、rまたはsが2 である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- o、rまたはsが0 である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- mが0 である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- (S)- 鏡像異性体または (R)- 鏡像異性体またはその製薬的に許容される誘導体の鏡像体過剰率が50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%より大きい、請求項11に記載の化合物。
- 製薬的に許容される誘導体が、製薬的に許容される塩である、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- 請求項1〜26のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを治療または予防するための方法。
- 請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、細胞内において、TRPV1の機能を阻害するための方法。
- 請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩の有効量、および場合によっては他の治療剤の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療するための方法。
- 請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
- 疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを治療または予防するための医薬を製造するための、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることを含む、細胞内において、TRPV1の機能を阻害するための医薬を製造するための、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- さらに、他の治療剤の有効量を含む、請求項32の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその誘導体。
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