CN103467383B - 一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途。丹皮酚与奥扎格雷偶联物的结构式如下：

Description

一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老龄化，发病率日益上升。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合征，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成、抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的药物。因此在治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。血栓烷素（TXA2）是花生四烯酸代谢过程中生成的具有很强生理活性的产物。TXA2对血管张力具有调节作用，可使血管、支气管和平滑肌收缩，具有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。临床研究结果表明，血多心血管疾病的发生与TXA2的过多生成有关。

奥扎格雷为特异性的TXA2合成酶抑制剂，其作用部位是血小板与血管内皮细胞。药理研究表明，本品能强效抑制TXA2合成酶活性，从而抑制血小板聚集，达到抑制脑血栓形成和治疗脑梗塞的作用。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗。但药物动力学研究表明，人体静脉滴注后，本品血药浓度-时间曲线符合双室模型，血浆半衰期很短（t1/2(β)＝0.764h），血药浓度尽可测到停药后3h，停药24h后，几乎全部药物经尿排出体外。由于奥扎格雷钠注射液给药后药物从血中消除非常迅速，因此本品临床上只能采用连续静脉滴注给药，造成患者用药顺应性差，另外本品水溶液不稳定，遇光易分解，使其临床应用进一步受到限制。

我国中药资源丰富，从传统的活血化瘀中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计，从而筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病的药物具有重要的理论意义和临床用价值。

天然产物丹皮酚为中药中的有效成分，具有解热、镇痛、抗菌、消炎、解痉、降压等作用。近年来，随着对传统中药新用途的开发，发现丹皮酚对心血管系统的药理作用不仅表现在对心脏肌力、频率以及血压的调解上，而且还表现在通过抑制血小板聚集和抗脂质过氧化物对血管内膜的损伤而达到的扛血栓形成和抗动脉粥样硬化。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通过抑制环氧化酶反应，是血栓素A2的合成减少来实现的。丹皮酚表现在降低全血表观粘度，使红细胞压积降低，同时降低红细胞聚集性和血小板粘附性，使红细胞的变型能力显著增强。

为寻找更好的抗血小板聚集作用的药物，本发明以丹皮酚与奥扎格雷进行拼合，设计合成了本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物。本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物具有很好的稳定性、半衰期较长，生物利用度高、疗效更好等特点。

发明内容

针对现有技术，本发明提供一种可用于治疗由血小板聚集引起的心脑血管疾病丹皮酚与奥扎格雷偶联物。本发明的另一目的在于提供一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物的药物组合物、医药用途。

为实现上述目的，本发明提供了一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物，其结构式如下：

本发明还提供上述丹皮酚与奥扎格雷偶联物在用于制备预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物的用途。

优选地，心脑血管疾病为血栓性心、脑的缺血或梗死。

本发明还提供一种药物组合物，其含有上述化合物（即上述丹皮酚与奥扎格雷偶联物）或其药学上可接受的载体。

本发明的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等药学上可接受的药用辅料。本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。药理试验证明，本发明的化合物具有预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的作用，特别是能治疗血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的化合物——丹皮酚与奥扎格雷偶联物，其结构式如下：

其化学名为：（E）-2－乙酰基－5－甲氧基苯基－3－（4－（（1H－咪唑基－1－基）甲基）苯基）丙烯酸酯

本发明的化合物的制备方法如下：

本发明的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等药学上可接受的药用辅料。

本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

药理试验证明，本发明的化合物具有预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的作用，特别是能治疗血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。

下面是本发明化合物的药理试验及结果：

实验动物：新西兰大耳白家兔，重量2.0±0.5kg。

实验分组：新西兰大耳白兔，每只家兔设13个药物组，即空白对照二甲基亚砜组，乙酰水杨酸低、中、高浓度组，丹皮酚低、中、高浓度组，奥扎格雷酸低、中、高浓度组，奥扎格雷-丹皮酚偶合物低、中、高浓度组。各药物均溶于二甲基亚砜中，加入PRP比浊管后，药物组终浓度分别均为5×10^-5mol·L^-1、1×10^-4mol·L^-1和2×10^-4mol·L^-1。

试验方法：家兔禁食12h后，3%戊巴比妥钠溶液经耳缘静脉麻醉（剂量1mL/kg），腹主动脉取血。血液用3.8%枸橼酸钠（1∶9）抗凝，以3000r/min离心10min，制备富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）。剩余血液继续离心，3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆（Platelet-poor plasma，PPP）。

以PPP对血液凝聚仪调零，取200μlPRP于比浊管内，各药物组分别加入对应的药物1μl，空白对照加入1μl二甲基亚砜，放入血液凝聚仪加热孔中37℃静止孵育3min后，加入ADP诱导血小板聚集，用MPG-3E多能双通道血液凝聚仪测定血小板最大聚集率。

按下列式计算血小板抑制率：抑制率（100％）＝[（空白对照组最大聚集率－给药组最大聚集率）/空白对照组最大聚集率]×100％，将结果进行组间t检验，数据见下表。

表1不同浓度奥丹皮酚-扎格雷偶联物体外对家兔血小板最大聚集率的影响

注：与空白对照组比较，^★P<0.05，^★★P<0.01；与乙酰水杨酸比较，^#P<0.05；与丹皮酚比较，^▲▲P<0.01。

结果显示，2×10^-4mol·L^-1和1×10^-4mol·L^-1浓度的丹皮酚-奥扎格雷偶联物能显著（P<0.01）抑制ADP诱导的血小板聚集，且呈现出浓度依耐性。2×10^-4mol·L^-1的丹皮酚-奥扎格雷偶联物对抗血小板聚集效果较乙酰水杨酸和丹皮酚强，显示出良好的开发价值。

本发明的化合物是经氯化、酯化反应步骤得到的。下面实施案例可以使本领域技术人员深入的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

1.1(E)-3-(4-((1H-咪唑基-1-基)甲基)苯基)丙烯酰氯的合成

反应式：

反应步骤：

将奥扎格雷(6.84g,0.03mol)、CH₂Cl₂(60ml)混合，加入5滴DMF，室温搅拌下滴加SOCl₂(15ml)在CH₂Cl₂(30ml)中的溶液，约半小时滴完，滴完后，外温加热至70摄氏度，回流2.5小时。将反应液减压蒸干除去SOCl₂，CH₂Cl₂，残余物加CH₂Cl₂(20ml)打浆，抽滤，得淡黄色固体7.51g，收率88.5%。

1.2(E)-2-乙酰基-5-甲氧基苯基-3-(4-((1H-咪唑基-1-基)甲基)苯基)丙烯酸酯的合成

反应式：

反应步骤：

将丹皮酚（3.67g,0.022mol）、CH₂Cl₂(60ml)和三乙胺(7.5ml)混合，冰浴搅拌下缓慢加入上步产物(7.51g,0.027mol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌2.5小时，加90ml水洗，水相用CH₂Cl₂萃取3次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸干，得深褐色油状液体。柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)得类白色略带黄色固体4.86g，收率：58.46%，m.p.74-76℃。1H-NMR(CDCl₃,ppm):δ2.52(s,3H),3.87(s,3H),5.17(s,2H),6.65-7.89(m,12H);EI-MS:376[M]。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物，其特征在于，其结构式如下：

2.一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物在用于制备预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物的用途，其特征在于：所述丹皮酚与奥扎格雷偶联物为权利要求1所述的丹皮酚与奥扎格雷偶联物。

3.如权利要求2所述的丹皮酚与奥扎格雷偶联物在用于制备预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物的用途，其特征在于：心脑血管疾病为血栓性心、脑的缺血或梗死。

4.一种药物组合物，其特征在于：其含有如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的载体。