EA019424B1 - Медицинское применение 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат гидрофумарата и дигидрофосфата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому медицинскому применению 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата для приготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения атеросклероза.

Description

Настоящее изобретение относится к применению солей 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата для приготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения атеросклероза.

Уровень техники

Атеросклероз представляет собой заболевание, поражающее кровеносные сосуды. Оно обусловлено хроническим воспалительным ответом в стенках артерий, который большей частью обусловлен отложением липопротеинов (белков плазмы крови, переносящих холестерин и триглицериды). Атеросклероз обычно приводит к затвердеванию или утолщению стенки артерий, что вызывается образованием множественных бляшек внутри сосудов. Атеросклероз является комплексным заболеванием; как правило, он начинает развиваться в детстве и часто прогрессирует с возрастом. У некоторых людей он прогрессирует быстро, уже в третьем десятилетии жизни. Считается, что атеросклероз возникает при повреждении внутреннего слоя артерии, который называется эндотелием. Повреждение артериальной стенки может вызываться повышенным уровнем холестерина и триглицеридов (ТГ) в крови, высоким кровяным давлением, курением табака, диабетом (см., например, 1и1р://\у\у\у.атспсап11саг1.огд/ргс5сЩсг.)1итГ.ййспНПсг=444(). 04.12.2007).

Атеросклероз является большой социальной и медико-социологической проблемой, и его клинические проявления вносят существенный вклад в высокий показатель госпитализации и уровень смертности.

3-(2,2,2-Триметилгидразиниум)пропионат дигидрат известен под международным непатентованным названием как дигидрат Мелдония.

Карнитин и Мелдониум очень сходны по структуре. Карнитин используется в качестве антисклеротического агента как сам по себе, так и в комбинации с другими лекарствами, предпочтительно природными средствами, например флавоноидами или омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами и т.д.

В патенте ЕР 1128822 В (8ЮМА ТАИ НЕАЕТН8С1ЕЫСЕ 8РА), опубликованном 12.10.2005 г., раскрываются фармацевтические композиции, содержащие Ь-карнитин и флавоноиды, для лечения тромбоза и атеросклероза. Однако считается, что фармакологический эффект дигидрат Мелдония противодействует эффекту карнитина.

Дигидрат Мелдония уже использовался для терапии атеросклероза. Он проявляет гиполипидемическую активность при тестировании на крысах с гиперлипидемией, вызванной тритоном νΚ-1339 (ΟΚυΝΕνίΕΗ Ι.ν., ΡΥΖΗΕΝΚΟν У.Е. с1 а1., Аий-а1йего£с1его11с асОоп οί МеИошит Й11уйга1е ίη схрсптепГ', риЬНЛей ίη РаЮ1одЦе5ка)а Е|/ю1ощ)а I Ехрептеп1а)па)а Тегаруа, 2002, Арг-1ип, уо1. 2, р. 24-7). Эксперименты, проведенные на пораженных атеросклерозом коронарных, церебральных и периферических кровеносных сосудах, показывают, что дигидрат Мелдония оказывает положительное воздействие на местную циркуляцию и метаболизм липидов и может быть использован для лечения пациентов с сопутствующими формами атеросклероза (см. КАКРОУ К.8., ΌυΌΚΟ У.А. Т1е сйшса1 1П51гитеп1а1 еса1иаОоп ок 1геа1теп1 еГПсасу ίη ра(1еп15 \\ίΐ1ι сопсотйап! аШегокскгокщ ок Ле согопагу, сегейга1 апй репр11ега1 аг(ег1е8, риЬНЛей ш Тегареуйсйекки АгкЫу, 1991, уо1. 63, по. 4, р. 90-93).

Дигидрофосфатные и гидрофумаратные соли Мелдония раскрыты в патенте ЕР 1667960 А, опубликованном 13.02.2008 г. (ЮЮТ 8ТОСК СΟМРАNΥ СКШОЕК8). Они являются наиболее стабильными веществами по сравнению с дигидратом Мелдония.

Сущность изобретения

Техническая задача.

Несмотря на существование широкого спектра фармацевтических препаратов для лечения атеросклероза, заболевание полностью не поддается контролю. Целью настоящего изобретения является создание фармацевтического средства, которое является более эффективным, чем дигидрат Мелдония, для предотвращения и лечения атеросклероза.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соли Мелдония - дигидрофосфат и гидрофумарат - эффективно подавляют проявления атеросклероза в аорте.

Эксперимент по антисклеротической активности.

Фармакологический эксперимент осуществляли для определения антисклеротической активности дигидрофосфата и гидрофумарата Мелдония в аорте.

Эксперименты с солью Мелдония, такой как дигидрофосфат Мелдония или гидрофумарат Мелдония, осуществляли на 38 кроликах породы Шиншилла весом 2,5-3,0 кг. Кроликов произвольно разделили на 4 группы: контрольную (11 животных), группу, получавшую дигидрат Мелдония (9 животных), группу, получавшую дигидрофосфат Мелдония (9 животных), и группу, получавшую гидрофумарат Мелдония (9 животных).

Экспериментальный атеросклероз, т.е. гиперлипидемию и проявления атеросклероза в аорте, индуцировали введением 1% холестерина по весу совместно со стандартным кормом.

Кроликов кормили стандартным кормом, содержащим 1% холестерина, растворенного в масле се

- 1 019424 мян подсолнечника (4% от общего количества корма).

Корм обогащали холестерином следующим образом: 10 кг стандартного корма для кроликов нагревали при 60°С и смешивали с 100 г теплого холестерина, растворенного в 400 мл масла семян подсолнечника.

Кролики получали 200 г корма в день.

Животным экспериментальных групп назначали дигидрат Мелдония, дигидрофосфат Мелдония и гидрофумарат Мелдония в количестве 124, 165 и 174 мг/кг соответственно. Препараты добавляли в питьевую воду.

Через 15 недель кроликов умерщвляли. Для исследования использовали сердце, аорту и печень. Аорту освобождали от адвентициальной оболочки, продольно разрезали и отмывали в фосфатнобуферном растворе. Образцы абдоминальной, восходящей и нисходящей частей аорты изучали под световым микроскопом и иммуноморфологически. Кусочки аорты фиксировали в 4%-ном нейтральном формальдегидном буфере в течение 7 дней. Для дальнейших исследований аорту, сердце и печень замораживали в жидком азоте и хранили при -70°С. Образцы фиксировали метакарном для получения парафиновых срезов. После фиксации формальдегидом образцы отмывали в течение 24 ч проточной водой, окрашивали масляным красным О и по стандартной методике исследовали на присутствие липидных пятен, полос и бляшек.

У всех кроликов выявляли атеросклеротические изменения при исследовании всех препаратов аорты, окрашенных масляным красным О.

Результаты этих экспериментов, приведенные на фиг. 1, показывают, что дигидрофосфат Мелдония способен редуцировать атеросклеротические пятна как проявления атеросклероза.

Фиг. 1 показывает, что дигидрофосфат Мелдония фармакологическим образом более чем в два раза редуцирует область атеросклеротической бляшки в аорте кроликов по сравнению с контрольной группой и группой, получавшей дигидрат Мелдония.

Результаты проведенных экспериментов, представленные на фиг. 2, также показывают, что гидрофумарат Мелдония редуцирует проявления атеросклероза.

Фиг. 2 показывает, что гидрофумарат Мелдония фармакологическим образом более чем в два раза редуцирует область атеросклеротической бляшки в аорте кроликов по сравнению с контрольной группой и группой, получавшей дигидрат Мелдония.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение соли 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата, выбранной из группы, включающей дигидрофосфат и гидрофумарат, для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения атеросклероза.
2. 2. Применение по п.1, при котором соль 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата представляет собой 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат гидрофумарат для предотвращения и/или лечения атеросклероза.
3. 3. Применение по п.1, при котором соль 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата представляет собой 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат дигидрофосфат для предотвращения и/или лечения атеросклероза.

   Эффект дигидрофосфата Мелдония на проявления атеросклероза в аорте кроликов # р<0,05 по сравнению с группой, получавшей дигидрат Мелдония Фиг. 1

   - 2 019424

   Эффект гидрофумарата Мелдония на проявления атеросклероза в аорте кроликов

   Антиатеросклеротическая активность гидрофумарата Мелдония * р<0,05 по сравнению с контрольной группой;

   # р<0,05 по сравнению с группой, получавшей дигидрат Мелдония