TW200930356A - New medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts - Google Patents
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Description
200930356 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於利用3-(2,2,2 -三甲基肼）丙酸鹽來 製備預防及治療動脈硬化症之醫藥組成物。 【先前技術】 動脈硬化症為一種影響動脈血管的疾病，其為動脈管 壁上的慢性發炎反應，並導致脂蛋白（含有類固醇及三酸 ® 甘油脂的血漿蛋白）的沉積。動脈硬化症通常由粥狀硬化 斑所造成，並與動脈的硬化或“積垢（furring)”有 關。 動脈硬化症為一種病程緩慢且複雜的疾病，其通常開 始於幼兒’並在成年後發展形成。在某些人中，發展的較 快，即使才30歲便已產生動脈硬化。許多科學家認為動 脈硬化開始於動脈最内層（血管内皮）之結構受到破壞。動 脈管壁受到破壞的原因包括：血液中膽固醇及三酸甘油脂 的提高’高血壓、抽煙、及醣尿病’參照 http：//www.americanheart.org/presenter. jhtml?iden tifier = 4440 0.4.12.007。動脈硬化為現今社會上最重要 的疾病之一 ’且其臨床上會造成病患的死亡。 3 _(2，2，2 _二甲基耕）丙酸二水合物已知舆心血管疾 病有關，此物質即為國際非專利藥品名稱的Mel don ium dihydrate。L-肉鹼與 Meldonium dihydrate 在結構上非 常類似。 ..
Meldonium dihydrate已知可單獨或合併其他藥物， 8028-10156-PF 5 200930356
最好為天然的製品’如類黃酮或〇mega_3多聚不飽和酸等 來治療動脈硬化。歐洲專利EP1 1 28822(SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA ’ 公開於 05. 09. 2001 )揭示一種醫藥組 成物’包括L-肉驗及類黃酮來防止血栓的形成及動脈硬 化。 然而，Meldonium dihydrate在藥學上會抵消L-肉 驗的功效。
Meldonium dihydrate 已證實可在 Triton WR-1339 Ο 高脂血大鼠體内產生降低血脂的作用（OKUNEVICH IV, RYZHENKOV VE et al, 4< Anti-antherosc 1 erotic action of Meldonium dihydrate in experiment” ，公開於 Pato1ogiteskaja Fiziologija I Experimentaljnaja Terapija” 2002， Apr-Jun vol.2， p.24-7) ° 在冠狀動脈、腦動脈、周圍血管動脈硬化的實驗中發 現’ Meldonium dihydrate對於局部循環及脂肪代謝上具 有良好的效果，且可用來治療其所伴隨產生的動脈硬化 參（參照 KARPOV RS, DUDKO VA. “The clinical i n s t ruinen t a, 1 evaluationof treatment efficacy in patients with concomitant antherosclerosis of the coronary, cerebral and peripheral arteries” ，公開 於 “Terapevticheskii Arkhiv” 1991. vol.63, no.4’ p90-93) 0
Me 1 donium二氳鹽及延胡索酸氫鹽皆已揭示於歐洲專 利 EP1667960 A(JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS)14. 06.2006’ 其比 Meldonium dihydrate 更為 8028-10156-PF 6 200930356 穩定。 【發明内容】 本發明係提供—種使用擇於下列所組成之3-(2, 2, 2-二甲基耕）丙酸鹽族群：3-(2, 2, 2-三甲基肼）丙酸磷酸二 氮鹽及3-(2,2,2-三甲基肼）丙酸延胡索酸氫鹽預防及/或 治療動脈硬化之用途。 本發明另提供一種3-(2, 2, 2_三甲基肼）丙酸鹽，其係 ® 用於預防及/或治療動脈硬化。 為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更 月顯易1 ’下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳 細說明如下： 【實施方式】 先前技術的缺 已有許^不同種類醫藥組成物，包括Meldonium ❹ d 1 hydrate用來治療動脈硬化’但在治療動脈硬化上仍相 當困難。 本發明提供比Meldonium dihydrate更為有效之醫藥 成份來治療動脈硬化。 本發明發現Meldonium的鹽類-Meldonium磷酸二氳 鹽及Me 1 don i um延胡索酸氫鹽可有效地降低動脈硬化。 牲制動脈硬化的 在本發明之藥學試驗中，分析Mel donium磷酸二氫鹽 8028-10156-PF 7 200930356 及Meldonium延胡索酸氫鹽對於治療動脈硬化的效果。 利用兔子來分析Mel don ium鹽類，如Mel don ium磷酸 二氫鹽及Me 1 doni um延胡索酸氫鹽對動脈硬化的治療效 果。 在本發明中使用29隻金吉拉兔，重約2. 5-3. 0 kg。 將所有的兔子分為3組，包括：對照組（π隻兔子）、
Meldonium dihy dr ate(9 隻兔子）、Meldonium 鱗酸二氫鹽 組（9隻兔子）、以及Meldonium延胡索酸氫鹽組（9隻兔 ❺ 子）。 在動脈硬化實驗中，於兔子的標準飼料中添加1 wt% 的膽固醇，以增加兔子血液中的血脂並造成動脈硬化。 在银食膽固醇飼料的過程中，給予兔子標準飼料及溶 於葵花仔油中之1%膽固醇（佔所有飼料的4%)。含膽固醇 飼料的製法如下所述：將10 kg的兔子甘比康特粗麥粒 (combicorn)加熱至60°C，並與100 g溫的膽固醇混合， 膽固醇溶於40 0 ml的葵花仔油中。每隻兔子每天餵食2〇〇 罾g。 在假食膽固醇飼料的同時’提供Meld〇nium dihydrate、Meldonium 磷酸二氫鹽、以及 Meld〇nium 延胡 索酸氫鹽至3組兔子，劑量為I24mg/kg及165mg/kg，以 添加至兔子飲用水的方式給予。 在實驗開始進行後15週，犧牲兔子，取出免子的心 臟、動脈及肝臟。將動脈切片，取出動脈外膜並浸泡於等 •.滲透壓的磷酸緩衝液，以顯微鏡及免疫組織化學染色分析 不同的動脈（腹部動脈、降主動、升主動脈）切片。將2動 8028-10156-PF 8 200930356 脈分離出來的組織以4%的中性曱醛緩衝液固定7天。將一 部分的動脈、心臟及肝臟置於液態氮中保存於-70 °C，供 後續實驗’另一部份則以甲氧基乙醜苯胺（methacarn)固 定並浸泡於石臘中。 在固定完成後’以清水浸潤含有甲藤的動脈組織2 4 小時’並以“油红〇”染色’即可進行動脈硬化（脂肪點、 脂肪痕跡及脂肪粒）的觀察。 由此結果可知’所有的動脈皆可被“油红〇，，染色， © 所有的組別’包括對照組及實驗組皆可發現動脈硬化的轉 變。 實驗結果可證明Meldonium鱗酸二氫鹽可有效地降低 動脈硬化’如第1圖所示。 由第1圖的結果中可發現’相較於對照組及
Meldonium dihydrate 組之粥狀硬化斑面積，Meld〇nium 磷酸二氫鹽在藥學上可接受之劑量下可減少超過2倍以上 的粥狀硬化斑面積。所有的組別皆僅餵食膽固醇飼料。 ® 實驗的結果可證明Meld〇nium延胡索酸氫鹽可有效地 降低動脈硬化，如第2圖所示。 由第2圖的結果可發現，相較於對照組及Meld〇ni⑽ dihydrate組之粥狀硬化斑面積，Meld〇ni⑽延胡索酸氫 鹽在藥學上可接受之劑量下可減少超過2倍以上的粥狀硬 化斑面積。所有的紐別皆僅餵食膽固醇飼料。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限=本發明’任何熟習此技藝者，在不脫離本發眠之精神 和祀圍内，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護
8028-10156-PF 9 200930356 範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 ' 【圖式簡單說明】 第1圖顯示對照組、Mel don ium di hydrate組及 Me 1 don i um碟酸二氫鹽組對兔子動脈硬化的影響。 第2圖顯示對照組、Mel don ium di hydrate組及 Me 1 doni um延胡索酸氫鹽組對兔子動脈硬化的影響。 ® 【主要元件符號說明】 無
8028-10156-PF 10
Claims (1)
- 200930356 十、申請專利範固： 1. 一種使用擇於下列所組成之3_(2, 2, 2 -三甲基肼） 丙酸鹽族群：3-(2,2,2 -三甲基胁）丙酸礙酸二氫鹽及 3-(2, 2, 2-三甲基肼）丙酸延胡索酸氫鹽預防及/或治療動 脈硬化之用途。 2. —種3-(2, 2, 2-三甲基肼）丙酸鹽，其係用於預防 及/或治療動脈硬化。 項所述之3-(2, 2, 2-三 -三甲基肼）丙酸磷酸二 ❹ 3.如申請專利範圍第1或2 甲基肼）丙酸鹽，其係為3-(2,2 2 氫鹽。 項所述之3-(2, 2, 2-三曱 三甲基肼）丙酸延胡索酸 4.如申請專利範圍第1或 基肼）丙酸鹽，其係為3_(2, 2 氣鹽。8028-10156-PF 11
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