MXPA06006831A

MXPA06006831A - Uso de estatinas para el tratamiento del sindrome metabolico.

Info

Publication number: MXPA06006831A
Application number: MXPA06006831A
Authority: MX
Inventors: Michele Bortolini
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2006-08-23
Also published as: WO2005058310A3; CA2546793A1; JP2007513991A; KR20060124634A; US20070275996A1; CN1889948A; EP1699452A2; AU2004298351A1; BRPI0417747A; WO2005058310A2; RU2006125512A

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de una composicion farmaceutica que consiste de una estatina (especialmente fluvastatina o pitavastatina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y un portador farmaceuticamente aceptable para preparar un medicamento para la prevencion o tratamiento del sindrome metabolico (o sindrome X).

Description

USO DE ESTATINAS PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que consiste de una estatina (especialmente fluvastatina o pitavastatina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del síndrome metabólico (o síndrome X). Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, (también llamados inhibidores de la ß-hidroxi- ß-metilglutaril-co-enzima A reductasa y también llamados estatinas), se entiende que son aquellos agentes activos que pueden ser preferiblemente usados para disminuir los niveles de Iípidos incluyendo colesterol en sangre y pueden ser usados e.g. para la prevención o tratamiento de hiperlipidemia y arteriosclerosis. La clase de inhibidores de la HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen aspectos estructurales diferentes. Los compuestos preferidos son los que se seleccionan a partir del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina (anteriormente itavastatina), pravastatina, rosuvastatina y simvastatina o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa especialmente preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados. Los más preferidos son atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la primera línea fluvastatina o pitavastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Solamente las sales que son farmacéuticamente aceptables y no-tóxicas son usadas terapéuticamente y esas sales son por lo tanto las preferidas. Las sales especialmente preferidas son las sales de sodio de fluvastatina y las sales de calcio de pitavastatina. La estructura de los agentes activos identificados aquí anteriormente o de aquí en adelante por sus nombres comerciales o genéricos pueden ser tomados a partir de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de las bases de datos, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona con conocimientos en el arte está totalmente capacitada para identificar el agente activo y, en base a estas referencias, de igual manera capacitada para fabricar y evaluar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos de prueba estándar, tanto in-vitro como in-vivo. Síndrome Metabólico El síndrome metabólico (también llamado síndrome X) es un síndrome complejo que puede estar asociado con varios de los siguientes criterios tales como resistencia a la captación de glucosa estimulada por insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulínemia, colesterol LDL incrementado, triglicéridos VLDL incrementados, colesterol HDL disminuido, niveles del inhibidor 1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hipertensión. Otras anormalidades metabólicas que se han considerado como parte del síndrome incluyen distribución de peso o peso anormal, inflamación, microalbuminuria, hiperuricemia, y anormalidades de fibrinolisis y de coagulación. Intolerancia a la Glucosa está caracterizada por un estado patológico en el cual el nivel de glucosa en plasma en ayunas es menor de 140 mg por decilitro y la concentración de glucosa en plasma a los 30, 60, ó 90 minutos después de la prueba de tolerancia a la glucosa excede de 200 mg por decilitro. Hiperinsulinemia es una condición en la cual el nivel de insulina en la sangre es mayor que el normal. La hiperinsulinemia es causada por la sobreproducción de insulina por el cuerpo y está relacionada con la resistencia a la insulina. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) son lipoproteínas grandes ricas en triglicéridos que circulan a través de la sangre entregando sus triglicéridos al tejido graso y muscular hasta que los remanentes de VLDL son modificados y convertidos en LDL. Lipoproteínas de alta densidad (HDL) son lipoproteínas que transportan el colesterol en la sangre; compuestas por una alta proporción de proteína y relativamente poco colesterol; se considera que los altos niveles están asociados con una disminución en el riesgo de enfermedades cardiacas coronarias y aterosclerosis. Inflamación está caracterizada por una respuesta de enrojecimiento, hinchazón, dolor, y una sensación de calor en ciertas áreas. Se entiende que la inflamación protege los tejidos afectados por una lesión o enfermedad. Puede haber una pérdida de la función en donde existe inflamación. Microalbuminuria está caracterizada por una velocidad de excreción de albúmina urinaria mayor de 20 mcg/min pero menor de 200 mcg/min en dos o tres muestras de orina recogidas durante un período de seis meses. Esto es aproximadamente 30-300 mg/24 h. Hiperuricemia está caracterizada por una acumulación de ácido úrico (un subproducto del metabolismo) en la sangre. Fibrinólísis está definida como un proceso en progreso normal que disuelve la fibrina y resulta en la remoción de pequeños coágulos sanguíneos. Hipetrigliceridemia está definida por una concentración elevada de triglicéridos en la sangre. Hiperlipidemia está caracterizada por la presencia de un exceso de lípidos en la sangre. Obesidad central está caracterizada por la deposición de obesidad alrededor del tronco exceptuando las extremidades. índice de Masa Corporal (BMI) es una relación entre el peso y la altura que está asociado con la grasa corporal y el riesgo de salud. Las personas con el síndrome metabólico están en un riesgo incrementado de padecer enfermedades cardiovasculares y de una mortalidad incrementada tanto por enfermedad cardiovascular como por todas las otras causas. Los estudios han demostrado también que la conjunción de los factores de riesgo propuestos como parte del síndrome metabólico pueden incrementar el riesgo de enfermedades cardiacas coronarias. Además, los componentes del síndrome metabólico son factores de riesgo de diabetes.

Entre varias definiciones de síndrome metabólico conocidas, tres de ellas son de particular relevancia: El síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hipertrigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) 3. Colesterol HDL bajo: <40 mg/dl (1 .036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: > 130/85 mm Hg 5. Glucosa en ayuno elevada: > 1 10 mg/dl (> 6.1 mmol/I) El síndrome metabólico también puede estar caracterizado por tres ó más de los siguientes criterios: triglicéridos >150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica >130 mmHg o BP diastólica >85 mmHg o en tratamiento antihipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dl, azúcar sanguíneo en ayunas (FBS) >1 10 mg/dl, y un BMI >28.8 Kg/m2. El síndrome metabólico también puede caracterizarse por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1 . Presión sanguínea elevada: >160/90 .mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) y/o colesterol HDL < 35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y < 39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad central: relación cintura a cadera de > 0.90 en hombres o > 0.85 en mujeres y/o índice de masa corporal (BMI) >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina > 20 mg/g. Es un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico, la composición comprende una estatina (especialmente fiuvastatina o pitavastatina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica de la combinación a pacientes saludables para evitar el brote de las condiciones mencionadas aquí anteriormente. Además, el término "prevención" se refiere a la administración profiláctica de tal combinación a pacientes que están en una pre-etapa de las condiciones, a ser tratadas. El término "retraso de la evolución" aquí utilizado se refiere a la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que están en una pre-etapa de la condición a ser tratada, pacientes en los cuales es diagnosticada una preforma de la condición correspondiente. Por el término "tratamiento" se entiende el control y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno. Es otro objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico, composición que comprende un inhibidor de la HMG CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas conforme a la invención para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está asociado con la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesterol-LDL incrementado, VLDL y triglicéridos incrementados, colesterol-HDL disminuido, niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hipertensión. En otra modalidad, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hipertrigliceridemia: > 150 mg/dl (1.695 mmol/l) 3. Colesterol HDL bajo: < 40 mg/dl (1.036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: > 130/85 mmHg 5. Glucosa en ayunas elevada: > 1 10 mg/dl ( > 6.1 mmol/l) En otra modalidad esta invención proporciona composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1 . Presión sanguínea elevada: > 160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) y/o colesterol HDL <35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y <39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad central: relación cintura a cadera de >0.90 en hombres o >0.85 en mujeres y/o BMI >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina >20 µg/min o una relación albúmina a creatinina >20 mg/g. En otra modalidad esta invención proporciona composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes: triglicéridos >150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica >130 mm Hg o BP diastólica >85 mmHg o en tratamiento antihipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dl, azúcar en sangre en ayunas (FBS) > 1 10 mg/dl, y un BMI >28.8 Kg/m2. La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica de conformidad con la invención para preparar un medicamento para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico. La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica de conformidad con invención para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está asociado con la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesterol LDL incrementado, VLDL y triglicéridos incrementados, colesterol HDL disminuido, niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hipertensión. La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico se caracteriza por tres o más de los siguientes criterios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hipertrigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) 3. Colesterol HDL bajo: <40 mg/dl (1.036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: >130/85 mmHg 5. Glucosa en ayunas elevada: >1 10 mg/dl (> 6.1 mmol/l). La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1 . Presión sanguínea elevada: >160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/I) y/o colesterol HDL <35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y <39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad central: relación de cintura a cadera de >0.90 en hombres o >0.85 en mujeres y/o BMI >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina > 20 mg/g . La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes: triglicéridos >150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica > 130 mm Hg o BP diastólica > 85 mmHg o en tratamiento antihipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dl, azúcar en sangre en ayunas (FBS) > 1 10 mg/dl, y un índice de masa corporal (BMI) >28.8 Kg/m2. La invención también se refiere a un método para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico, el cual método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la invención. La invención también se refiere a un método para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está asociado con la resistencia a la captación de la glucosa mediada por insulina, la intolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesterol LDL incrementado, VLDL y triglicéridos incrementados, colesterol HDL disminuido, niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hipertensión. La invención también se relaciona con un método para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de cintura >1 02 cm en hombres y > >88 cm en mujeres 2. Hipertrigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) 3. Colesterol HDL bajo: <40 mg/dl (1 .036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: >130/85 mmHg 5 Glucosa en ayunas elevada: >1 10 mg/dl (>6.1 mmol/I) La invención también se relaciona con un método para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1 . Presión sanguínea elevada: >160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >150 mg/dl (1.695 mmol/l) y/o colesterol HDL <35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y <39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad central: relación de cintura-cadera de >0.90 en hombres o >0.85 en mujeres y/o índice de masa corporal (BMI) >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina >20 mg/g . La invención también se relaciona con un método para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico en donde el síndrome metabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes: triglicéridos >1 50 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica > 130 mm de Hg o BP diastólica > 85 mm de Hg o en tratamiento antihipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dl, azúcar en sangre en ayunas (FBS) > 1 10 mg/dl, y un BMI >28.8 Kg/m2. La presente invención se relaciona con un paquete que comprende un inhibidor de la HMG CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con las instrucciones de uso para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico. La presente invención se relaciona con un paquete que comprende un inhibidor de HMG CoA reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente fluvastatina o pitavastatina junto con instrucciones de uso para la prevención, retraso de la evolución o tratamiento del síndrome metabólico. Las composiciones farmacéuticas son aquellas para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, el ingrediente farmacológico activo está presente solo o junto con los excipientes farmacéuticos acostumbrados. Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 % a 1 00%, preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 %, del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral y también para administración ocular son típicamente aquellas en formas de dosis unitarias, tales como grageas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampolletas. Estas se preparan de una manera conocida per-se, por ejemplo por medio de métodos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización. Por tanto, las composiciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o granulos, si se desea o si fuera necesario después de la adición de excipientes apropiados, para dar tabletas o núcleos de grageas. Los portadores apropiados son preferiblemente materiales de relleno, típicamente azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, composiciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, e.g. fosfato de tricalcio o fosfato hidrógeno de calcio, adicionalmente aglutinantes tales como pasta de almidón, típicamente usando e.g. fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz o fécula de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona y, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones antes mencionados, adicionalmente almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, fípicameníe alginato de sodio. Los excipientes son primariamente reguladores de flujo y lubricantes, típicamente gel de sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, típicamente esíearaío de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilénglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos apropiados los cuales, si desea, son resistentes al jugo gástrico, usando, inter-alia, soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilénglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de revestimienío en solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes o, para la preparación de revestimientos resistentes a jugo gástrico, soluciones de composiciones de celulosa apropiadas, típicamente ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se puede agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de grageas, por ejemplo para identificar o indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Otras composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas de gelatina rellenas en seco así como cápsulas suaves cerradas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden contener el ingrediente activo en forma de granulos, íípicamente en mezcla con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio. En las cápsulas suaves, el ingrediente activo está preferiblemente disuelto o suspendido en líquidos apropiados tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilénglicoles líquidos, y también se puede agregar estabilizadores.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal son típicamente supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo con una base para supositorios. Las bases apropiadas para supositorios son por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafinas y alcanoles superiores. Además, se puede usar también cápsulas rectales de gelatina que contienen una combinación del ingrediente activo con una sustancia base. Las sustancias base adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilénglicoles o hidrocarburos de parafinas. Las composiciones apropiadas para administración parenteral son primariamente soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, típicamente una sal soluble en agua, y también las suspensiones del ingrediente activo, tales como suspensiones aceitosas apropiadas para inyección, usando solventes o vehículos lipofílicos apropiados, típicamente aceites grasos, e.g. aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, típicamente oleato de etilo o triglicéridos, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que incrementan la viscosidad, e.g. carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano y, opcionalmente también estabilizadores. Para tratamientos preventivos, se prefieren las formas de dosis unitarias para administración oral, típicamente tabletas o cápsulas y, en tratamientos agudos, formas de aplicación i.v. La dosis del compuesto activo puede depender de una gran variedad de factores tales como el modo de administración, las especies homeotérmicas, edad, y/o la condición del individuo.

Las dosis preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de conformidad con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que se encuentran disponibles comercialmente. Normalmente, en el caso de administración oral, se estima una dosis diaria aproximada de desde aproximadameníe 1 mg a aproximadamente 360 mg, e.g. para un paciente de aproximadamente 75 Kg de peso. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores tales como el modo de administración, especies homeotérmicas, edad y/o condición del individuo. En el caso de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, las formas unitarias de dosificación preferidas de inhibidores de HMG-CoA reductasa son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden e.g. de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 120 mg preferiblemente, cuando se usa fluvastaíina, por ejemplo, 20 mg, 40 mg u 80 mg (equivalente al ácido libre) de fluvastatina, por ejemplo, administrada una vez al día. Cuando se usa pitavastatina o una sal farmacéuticamente aceptable, las formas unitarias de dosificación preferidas son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden e.g. de aproximadamente 1 -32 mg de pitavastatina o una sal farmacéuticamente aceptable. Los siguientes ejemplos ilustran la invención anterior, sin limitar, sin embargo de alguna manera su alcance.

Ejemplos de las formulaciones de fluvastatina. Ejemplo 1 : Cápsula de gelatina dura: 1 ) incluye 2% de excedente por humedad 2) 20 mg de ácido libre equivalente a 21 .06 mg de sal de Na 3) parcialmente eliminado durante el procesamiento Ejemplo 2 Cápsula de Gelatina Dura 1 ) incluye 2% de excedente por humedad 2) 20 mg de ácido libre equivalente a 21.06 mg de sal de Na 3) parcialmente eliminado durante el procesamiento Ejemplo 3 Tabletas revestidas de película, redondas, ligeramente bi-convexas con bordes biselados 1) 84.24 mg de la sal de sodio de fluvastalina es equivalente a 80 mg de fluvastafina libre de ácido 2) para ser ajustada por humedad (LOD) 3) eliminado durante el procesamiento Ejemplo 4 Tableta entérica revestida de 160 mg Ejemplos de Formulaciones de Pitavastatina Ejemplo 5 (4MG) Núcleo (porcentaje relacionado con el peso del núcleo): 4.18 mg (5.225 % en peso) de la sustancia del fármaco, por ejemplo sales de calcio de pitavastatina, 42.82 mg (53.525% en peso) de celulosa microcristalina, 4 mg (5% en peso) de HPMC (3 cps), 25 mg (31 .25% en peso) de HPMC (100 cps), 3.2 mg (4% en peso) de Neusilina, la fase externa que comprende 0.4 mg (0.5% en peso) de dióxido de silicio coloidal y 0.4 mg (0.5% en peso) de estearato de magnesio. Subcapa de HPMC (capa no funcional) (porcentaje relacionado con el peso de la subcapa): 2.856 mg (71 .4% en peso) de Hidroxipropilmetilcelulosa 3cps, 0.286 mg (7.15% en peso) de polietilénglicol, 0.286 mg (7.15% en peso) de talco y 0.572 mg (14.3% en peso) de dióxido de titanio. Capa Entérica (porcentaje relacionado con el peso de la capa entérica): 5 mg (83.34% en peso) de Eudragit L30D, 0.5 mg (8.33 % en eso) de talco y 0.5 mg (8.33 % en peso) de polietilénglicol.

Ejemplo 6 (8MG) Núcleo (porcentaje relacionado con el peso del núcleo): 8.36 mg (10.45% en peso) de la sustancia del fármaco, por ejemplo sales de calcio de pitavastatina, 38.64 mg (48.3% en peso) de celulosa microcristalina, 4 mg (5% en peso) de HPMC (3 cps), 25 mg (31 .25% en peso) de HPMC (100 cps), 3.2 mg (4% en peso) de Neusilina, la fase externa comprende 0.4 mg (0.5%o en peso) de dióxido de silicio coloidal y 0.4 mg (0.5% en peso) de estearato de magnesio. Subcapa de HPMC (capa no funcional) (porcentaje relacionado con el peso de la subcapa): 2.856 mg (71 .4% en peso) de Hidroxipropilmetilcelulosa 3cps, 0.286 mg (7.15% en peso) de polietilénglicol, 0.286 mg (7.15% en peso) de talco y 0.572 mg (14.3% en peso) de dióxido de titanio.

Capa entérica (porcentaje relacionado con el peso de la capa entérica): 5 mg (83.34% en peso) de Eudragit L30D, 0.5 mg (8.33 % en peso) de talco y 0.5 mg (8.33 % en peso) de polietilénglicol.

Ejemplo 7 (16 MG) Núcleo (porcentaje relacionado con el peso del núcleo): 16.72 mg (20.9% en peso) de la sustancia del fármaco, por ejemplo sales de calcio de pitavastatina, 30.28 mg (37.85% en peso) de celulosa microcristalina, 4 mg (5% en peso) de HPMC (3 cps), 25 mg (31 .25% en peso) de HPMC (1 00 cps), 3.2 mg (4% en peso) de Neusilina, la fase externa que comprende 0.4 mg (0.5% en peso) de dióxido de silicio coloidal y 0.4 mg (0.5% en peso) de estearato de magnesio. Subcapa de HPMC (capa no funcional) (porcentaje relacionado con el peso de la subcapa): 2.856 mg (71 .4% en peso) de Hidroxipropilmetilcelulosa 3cps, 0.286 mg (7.15% en peso) de polietilenglicol, 0.286 mg (7.15% en peso) de talco y 0.572 mg (14.3% en peso) de dióxido de tifanio. Capa Entérica (porcentaje relacionado con el peso de la capa entérica): 5 mg (83.34% en peso) de Eudragit L30D, 0.5 mg (8.33 % en peso) de talco y 0.5 mg (8.33 % en peso) de polietilénglicol.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Uso de una composición farmacéutica que consiste de fluvastatina o pitavasíatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del síndrome metabólico.

2. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la prevención o tratamienío del síndrome meíabólico.

3. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el síndrome meíabólico esíá asociado con la resisfencia a la capíación de la glucosa mediada por insulina, iníolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesíerol de LDL incremeníado, VLDL y triglicéridos incrementados, colesterol de HDL disminuido, niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hiperfensión. 4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el síndrome meíabólico esíá caracíerizado por íres o más de los siguieníes criíerios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la ciníura >1 02 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hiperfrigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/I) 3. Colesíerol HDL bajo: <40 mg/dl (1 .036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres

4. Presión sanguínea elevada: >. 1 30/85 mmHg 5. Glucosa en ayuno elevada: > 1 10 mg/dl (> 6.1 mmol/l)

5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el síndrome meíabólico esíá caracterizado por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resisíencia a la insulina más dos ó más de las siguieníes anormalidades. 1 . Presión sanguínea elevada: > 160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: conceníración de íriglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) y/o colesíerol de HDL < 35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y < 39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad central: relación cintura a cadera de > 0.90 en hombres o > 0.85 en mujeres y/o BMI >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina > 20 mg/g .

6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el síndrome metabólico está caracterizado por íres o más de los siguieníes criterios: triglicéridos >150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica > 1 30 mmHg o BP diasíólica > 85 mmHg o en íratamiento antihipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alia densidad <40 mg/dl, azúcar sanguíneo en ayunas (FBS) >1 10 mg/dl, y un BMI >28.8 Kg/m2

7. Una composición farmacéutica para la prevención o traíamienío del síndrome mefabólico caracíerizada porque consisíe de fluvasíaíina o pifavasfaíina o una sal farmacéuíicamenfe aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracíerizada porque el síndrome mefabólico esíá asociado con la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesíerol de LDL incremeníado, triglicéridos y VLDL incrementados, colesíerol de HDL disminuido, niveles del ¡nhibidor-1 del acíivador de plasminógeno (PAI-1 ) incremeníados e hiperíensión .

9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el síndrome meíabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes criíerios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la ciníura >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hiperírigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) 3. Colesferol HDL bajo: <40 mg/dl (1 .036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: > 130/85 mmHg 5. Glucosa en ayuno elevada: > 1 10 mg/dl (_> 6.1 mmol/l)

10. Composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 7, en donde el síndrome metabólico está caracterizado por diabetes, tolerancia a la glucosa anormal, alteración de la glucosa en ayunas, o resisíencia a la insulina más dos ó más de las siguientes anormalidades. 1 . Presión sanguínea elevada: >160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de triglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) y/o colesterol HDL < 35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y < 39 mg/dl (1.0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad ceníral: relación ciníura a cadera de > 0.90 en 2 hombres o > 0.85 en mujeres y/o BMI >30 kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina > 20 mg/g.

1 1 . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracferizada porque el síndrome meíabólico está caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: triglicéridos > 150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sistólica >130 mmHg o BP diastólica >85 mmHg o en trafamienío aníihiperíensivo, colesíerol de lipoproíeínas de alia densidad < 40 mg/dl, azúcar en la sangre en ayunas (FBS) > 1 10 mg/dl, y un BMI > 28.8 Kg/m2.

12. Un méíodo para la prevención o íratamiento del síndrome meíabólico caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica consiste de fluvastaíina o piíavasíaíina o una sal farmacéuíicameníe acepíable de la misma y un poríador farmacéuíicameníe aceptable.

13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el síndrome metabólico está asociado con la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina, iníolerancia a la glucosa, hiperinsulemia, colesíerol de LDL incremeníado, íriglicéridos y VLDL incremeníados, colesíerol de HDL disminuido, niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1 ) incrementados e hiperíensión .

14. Méíodo de conformidad con la reivindicación 12, caracíerizado porque el síndrome meíabólico esíá caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: 1 . Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >1 02 cm en hombres y >88 cm en mujeres 2. Hiperírigliceridemia: >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) 3. Colesíerol HDL bajo: <40 mg/dl (1 .036 mmol/l) en hombres y <50 mg/dl (1 .295 mmol/l) en mujeres 4. Presión sanguínea elevada: > 130/85 mmHg 5. Glucosa en ayuno elevada: > 1 10 mg/dl (> 6.1 mmol/l)

15. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el síndrome meíabólico está caracterizado por diabeíes, íolerancia a la glucosa anormal, alíeración de la glucosa en ayunas, o resisíencia a la insulina más dos ó más de las siguientes anormalidades. 1 . Presión sanguínea elevada: >160/90 mmHg 2. Hiperlipidemia: concentración de íriglicéridos >150 mg/dl (1 .695 mmol/l) y/o colesíerol HDL < 35 mg/dl (0.9 mmol/l) en hombres y < 39 mg/dl (1 .0 mmol/l) en mujeres 3. Obesidad ceníral: relación ciníura a cadera de > 0.90 en hombres o > 0.85 en mujeres y/o BMI >30 Kg/m2 4. Microalbuminuria: velocidad de excreción urinaria de albúmina > 20 µg/min o una relación de albúmina a creatinina > 20 mg/g.

16. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracíerizado porque el síndrome mefabólico esíá caracíerizado por tres o más de los siguientes criíerios: íriglicéridos >150 mg/dl, presión sanguínea (BP) sisíólica >130 mmHg o BP diastólica >85 mmHg o en tratamiento antihiperíensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dl, azúcar en la sangre en ayunas (FBS) >1 10 mg/dl, y un BMI >28.8 Kg/m2.