JPWO2014034871A1 - 脂質異常症の予防又は治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、脂質異常症の予防及び/又は治療に用いる医薬。
<2> 前記有効成分が、N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその塩である、<1>に記載の医薬。
<3> 前記有効成分がアナグリプチンである、<1>に記載の医薬。
<5> 前記脂質異常症が、低HDLコレステロール血症である、<1>〜<3>のいずれか1つに記載の医薬。
<6> 前記脂質異常症が、高トリグリセライド血症である、<1>〜<3>のいずれか1つに記載の医薬。
<7> 前記脂質異常症が、糖尿病性脂質異常症である、<1>〜<6>のいずれか1つに記載の医薬。
<9> 前記糖尿病性脂質異常症が、糖尿病性低HDLコレステロール血症である、<7>に記載の医薬。
<10> 前記糖尿病性脂質異常症が、糖尿病性高トリグリセライド血症である、<7>に記載の医薬。
<12> さらに、フィブラート系薬剤、HMG-CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤、エラスターゼ、ニコチン酸製剤、イコサペント酸エチル、パンテチン、及びポリエンホスファチジルコリンからなる群より選ばれる1種以上を組み合わせてなる、<1>〜<11>のいずれか1つに記載の医薬。
試験例1:アナグリプチン投与における脂質低下作用の検討
2型糖尿病患者(HbA1cの平均値が8.12±1.00%)に対してアナグリプチン投与群には、アナグリプチン1回100mgを1日2回食前又は食後に投与した。対照群には、プラセボを投与した。
被験者の血清脂質(総コレステロール(TC)、HDLコレステロール(HDL-C)、トリグリセリド(TG))を測定し、LDLコレステロール(LDL-C)はFriedewaldの式より算出した。対照群及びアナグリプチン投与群における、12週後のTC及びLDL-Cの値を表1に示した。また、群間比較は一元配置分散分析(ANOVA)を用いて行った。
2型糖尿病患者(HbA1cの平均値が8.18±1.04%)に対して、アナグリプチン1回100 mgを1日2回食前又は食後に投与した。なお、アナグリプチン1回100 mgの1日2回投与では糖尿病の治療効果が不十分な(HbA1c値が6.9%以上を示す)患者に対しては、28週以後、アナグリプチンを1回200mgに増量した。アナグリプチン投与は52週間行った。
脂質に関する臨床検査値が異常値を示していた患者を、異常値を示した脂質の種類に応じて、種々群分けして、その臨床成績を表2に示した。すなわち、アナグリプチン投与前の血清中LDL-C濃度が140mg/dL以上の被験者の群(高LDL-C血症群)、アナグリプチン投与前の血清中HDL-C濃度が40mg/dL以下の被験者の群(低HDL-C血症群)、アナグリプチン投与前の血清中TGの血清中濃度が150mg/dL以上の被験者の群(高TG血症群)に分けて、各臨床検査値及びTCの結果を表2に示した。各種血清中濃度の測定、算出は、試験例1と同様に行った。
なお、TGの値は正規分布を示さなかったため、中央値(中央四分位)で示した。また、被験者が試験から脱落した場合等で、52週時の測定値が欠測した場合は、最終測定値(Last Observation Carried Forward:LOCF)を用いた。アナグリプチン投与前後のLDL-C濃度等の臨床検査値について、一標本t検定を用いて評価した。
試験例2で実施した試験に基づき、脂質異常症治療薬の服薬の有無における血清中LDL-C濃度の推移について検討した。結果を表3に示した。血清中濃度の測定、算出は、試験例1と同様に行った。
患者が服薬していた脂質異常症治療薬は、アトルバスタチンカルシウム水和物、シンバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム等のHMG-CoA還元酵素阻害薬、フェノフィブラート、ベザフィブラート等のフィブラート系薬剤、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、イコサペント酸エチル、エラスターゼ、エゼチミブ、トコフェロールニコチン酸であった。
血清中LDL-C濃度が140mg/dL以上の高LDL-C血症に罹患し、脂質異常症治療薬を服薬している被験者の血清中LDL-C濃度の推移について、試験例2で実施した試験に基づき検討した。
すなわち、被験者が服薬していた既存の脂質異常症治療薬に基づき、HMG-CoA還元酵素阻害薬(アトルバスタチンカルシウム水和物、シンバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム等)服薬群、フィブラート系薬剤(フェノフィブラート、ベザフィブラート等)服薬群、エゼチミブ服薬群、その他(ニコチン酸トコフェロール、パンテチン、エラスターゼ、ポリエンホスファチジルコリン)服薬群の4群に群分けし、結果を表4に示した。
高脂血症モデル動物であるC.SHLマウス(9週齢,雄性,日本エスエルシー)を、以下のように2群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:CRF-1固形飼料(オリエンタル酵母工業)を自由摂取
(2) アナグリプチン群:アナグリプチンをCRF-1に0.3%の濃度で混合した固形飼料を自由摂取
各群のC.SHLマウスに、上記(1)及び(2)に記載のとおりに16週間固形飼料を自由摂取させ、(2)群でアナグリプチンを反復混餌投与した。投与前及び投与開始後4週毎に眼窩静脈叢より採血を行い、12000rpmで5分間遠心して血清を得た。得られた血清のコレステロール濃度(TC及びHDL-C)をコレステロールE-テストワコー及びHDL-コレステロールE-テストワコー(和光純薬工業)にて測定した。血清TC濃度の結果を図1に、血清HDL-C濃度の結果を図2に、TC濃度よりHDL-C濃度を減じた血清non HDL-C濃度の結果を図3に示した。図中の各マーカーは、平均値(n=8)±標準偏差を示す。
高脂血症モデル動物であるB6.SHLマウス(9週齢,雄性,日本エスエルシー)を、以下のように3群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群:CRF-1固形飼料(オリエンタル酵母工業)を自由摂取
(2) アナグリプチン群:アナグリプチンをCRF-1に0.3%の濃度で混合した固形飼料を自由摂取
(3) シタグリプチン群:シタグリプチンリン酸塩水和物をCRF-1に0.3%(フリー体として)の濃度で混合した固形飼料を自由摂取
各群のB6.SHLマウスに、上記(1)〜(3)に記載のとおりに4週間固形飼料を自由摂取させ、(2)群でアナグリプチンを、(3)群でシタグリプチンを反復混餌投与した。投与前及び投与開始後4週に尾部より採血を行い、12000rpmで5分間遠心して血清を得た。得られた血清のコレステロール濃度(TC)をコレステロールE-テストワコー(和光純薬工業)にて測定した。血清TC濃度の結果を表1に示した。表中の各数値は、平均値(n=14-15)±標準偏差を示す。
Claims (12)
- 前記有効成分がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその塩である、請求項1に記載の医薬。
- 前記有効成分がアナグリプチンである、請求項1記載の医薬。
- 前記脂質異常症が、高コレステロール血症又は高LDLコレステロール血症である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記脂質異常症が、低HDLコレステロール血症である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記脂質異常症が、高トリグリセライド血症である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記脂質異常症が、糖尿病性脂質異常症である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記糖尿病性脂質異常症が、糖尿病性高コレステロール血症又は糖尿病性高LDLコレステロール血症である、請求項7に記載の医薬。
- 前記糖尿病性脂質異常症が、糖尿病性低HDLコレステロール血症である、請求項7に記載の医薬。
- 前記糖尿病性脂質異常症が、糖尿病性高トリグリセライド血症である、請求項7に記載の医薬。
- 一般式(I)で表される化合物又はその塩を1日あたり1〜400mg投与するものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬。
- さらに、フィブラート系薬剤、HMG-CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤、エラスターゼ、ニコチン酸製剤及びイコサペント酸エチル、パンテチン、及びポリエンホスファチジルコリンからなる群より選ばれる1種以上を組み合わせてなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬。
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