JP2018507907A - アトラクチレノリド(atractylenolide)系化合物またはその誘導体の応用及び血小板凝集抑制薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、HまたはC1-C10の直鎖または分枝を有するアルキル基(alkyl)を表し、R2は、HまたはC1-C10の直鎖または分枝を有するアルキル基を表し、R3は、Hまたはヒドロキシル基(hydroxyl)である血小板凝集抑制薬を提供する。
R1は、HまたはC1-C10の直鎖または分枝を有するアルキル基を表し、R2は、HまたはC1-C10の直鎖または分枝を有するアルキル基を表し、R3は、Hまたはヒドロキシル基を表す式(I)に示されているアトラクチレノリド(atractylenolide)系化合物またはその誘導体の血小板凝集抑制薬の製造への応用を提供する。
アトラクチレノリド(atractylenolide)IIをジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide,DMSO)に溶解する。
Weng Z, LiD,Zhang L,etal. PTEN regulates collagen-induced platelet activation. Blood. 2010; 116(14): 2579-2581.
Liu J, Jackson CW, Gruppo RA, Jennings LK, Gartner TK. The beta3 suunit of the integrin alphallbbeta3 regulates alphaIIb-mediated outside-in signaling. Blood. 2005;105(11):4345-4352.
以上の実験結果から分かるように、アトラクチレノリド(atractylenolide)IIは、血小板凝集に対して抑制作用があり、高濃度のアトラクチレノリド(atractylenolide)IIの抑制作用は、かなり顕著である。
アトラクチレノリド(atractylenolide)IIIをジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide,DMSO)に溶解する。
以上の実験結果から分かるように、アトラクチレノリド(atractylenolide)IIIは、血小板凝集に対して抑制作用があり、高濃度のアトラクチレノリド(atractylenolide)IIIの抑制作用は、かなり顕著である。
Chen X,Zhang Y,Wang Y,et al.PDK1 regulates platelet activation and arterial thrombosis.Blood.2013;121(18):3718-3726.
ウェスタンブロッティング(Western blotting)を用いて、シグナル伝達経路の関連分子のリン酸化レベルを検出し、PI3K/Aktシグナル伝達経路が活性化されると、Akt分子は、リン酸化活性化を発生して、下流の酵素、キナーゼ、転写因子等(例えば、GSK3)を活性化させ、最終的に血小板が活性化され凝集するようにし、Akt分子のリン酸化レベルが高ければ高いほど、血小板凝集のレベルは高い。実験結果は次のように示している。アトラクチレノリド(atractylenolide)IIは、Akt分子のリン酸化レベルに影響を及ぼし、その濃度変化が、Akt分子のリン酸化レベルに対する影響と血小板凝集程度に対する影響は一致している。
ウェスタンブロッティング(Western blotting)を用いて、シグナル伝達経路の関連分子のリン酸化レベル検出し、PI3K/Aktシグナル伝達経路が活性化されると、Akt分子は、リン酸化活性化を発生して、下流の酵素、キナーゼ、転写因子等(例えば、GSK3)を活性化させ、最終的に血小板が活性化され凝集するようにし、Akt分子のリン酸化レベルが高ければ高いほど、血小板凝集レベルは高い。実験結果は次のように示している。アトラクチレノリド(atractylenolide)IIは、Akt分子のリン酸化レベルに影響を及ぼし、その濃度変化が、Akt分子リン酸化レベルに対する影響と血小板凝集のレベルに対する影響は一致している。
同じ条件の体外実験おいて、アセチルサリチル酸(acetylsalicylic acid)は、トロンビン(thrombin)の刺激下で濃度が150uMに達したとき、抑制作用はなく、アトラクチレノリド(atractylenolide)IIは、体外実験において、低濃度(10uM)で、血小板凝集を抑制する作用がある。
同じ条件の体外実験において、アセチルサリチル酸(acetylsalicylic acid)はトロンビン(thrombin)の刺激下で、濃度が150uMに達した時、抑制作用はなく、アトラクチレノリド(atractylenolide)IIIは、体外実験において、低濃度(10uM)下で、血小板凝集を抑制する作用がある。
Claims (12)
- 前記R1がメチルであることを特徴とする請求項1に記載の血小板凝集抑制薬。
- 前記R2がメチルであることを特徴とする請求項1または2に記載の血小板凝集抑制薬。
- 前記薬物の剤形が、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、パッチ剤または注射剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の血小板凝集抑制薬。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の血小板凝集抑制薬。
- 前記賦形剤が、溶媒、噴射剤、可溶化剤、共溶媒、乳化剤、着色剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤、浸透圧調整剤、安定剤、流動促進剤、矯正薬、防腐剤、懸濁化剤、コーティング材料(coating material)、香味剤、抗接着剤、キレート剤(chelating agent)、浸透促進剤、pH調整剤、緩衝剤、可塑剤、界面活性剤、発泡剤、消泡剤、増粘剤、包接剤、湿潤剤、吸収剤、希釈剤、凝集剤及び抗凝固剤、濾過助剤、または放出遅延剤のいずれか一つまたはそれ以上を含むことを特徴とする請求項8に記載の血小板凝集抑制薬。
- 前記R1とR2は、それぞれメチルであることを特徴とする請求項10に記載の式(I)に示されているアトラクチレノリド(atractylenolide)系化合物またはその誘導体の血小板凝集抑制薬を製造するための使用。
- 前記血小板凝集抑制薬が、血液粘稠、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、下肢動脈血栓症、深部静脈血栓症を予防または治療するための薬物を含むことを特徴とする請求項10に記載の式(I)に示されているアトラクチレノリド(atractylenolide)系化合物またはその誘導体の血小板凝集抑制薬を製造するための使用。
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