CN104490868B - 白术内酯ⅱ衍生物在制备抗血小板凝聚药物中的应用以及抗血小板凝聚的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗血小板聚集药物，包括如结构式1所示的白术内酯Ⅱ衍生物：本发明还涉及所述白术内酯Ⅱ衍生物在制备抗血小板聚集的药物中的应用。本发明提供一种组成简单，且由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分提取物生成的具有抗血小板聚集的药物，具有疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性，且服用方便普遍适用于由血小板聚集率过高引起的血液粘稠及血栓等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药领域，尤其涉及制备白术内酯Ⅱ衍生物抗血小板聚集的药物及应用。
背景技术
现代医学认为，血栓的形成和血小板聚集率过高有一定的联系。
血栓开始于局部凝血机制，亢进动脉内膜表面血栓形成以后，血栓被增生的内皮细胞所覆盖，而并入动脉壁血栓中的血小板和白细胞崩解而释出脂质和其他活性物质，逐渐形成粥样斑块。后者认为本病开始于动脉内膜损伤，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积形成微血栓。血小板聚集后释出一些活性物质，其中血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)能对抗血管壁合成的前列环素(prostacycline,PGI2)所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用，而促进血小板进一步聚集和血管收缩；血小板源生长因子(platelet derived growth factor)可刺激平滑肌的细胞增生收缩并向内膜游移；5-羟色胺和纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor)可刺激纤维母细胞平滑肌细胞和内皮细胞增生肾上腺素和二磷酸腺苷，可促使血小板进一步聚集：第Ⅷ因子使血小板进一步粘附；血小板第4因子(platelet factor 4)可使血管收缩；纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)使血栓的溶解受到抑制。这些物质使内皮细胞进一步损伤从而导致LDL进入内膜和内膜下；使单核细胞聚集于内膜发展成为泡沫细胞；使平滑肌细胞增生移入内膜吞噬脂质；并使内皮细胞增殖都有利于粥样硬化的形成。
人体血液中存在着凝血系统和抗凝系统。在正常情况下，二者保持着动态平衡以保证血液在血管中的正常流动，即不会形成血栓，在特殊情况下，如血管有硬化，狭窄等损伤天气寒冷，出汗过多、血压过低、缺乏饮水等情况下，会使血流缓慢、血液浓缩粘稠，致凝血功能亢进或抗凝功能削弱，则会打破这种平衡，使人处于“易栓状态”。血栓病可以发生在血管的任何地方，血栓随着血液在血管内流动，如果在脑动脉血管中停留，阻碍了脑动脉正常血液的流通就是脑血栓，从而引发缺血性中风发作，若堵塞了心脏的冠状动脉血管，则会诱发心肌梗塞，此外，还有下肢动脉血栓下肢深静脉血栓及肺栓塞等。
血栓形成，大多数一发病就会出现严重症状，如脑梗塞的偏瘫失语；心肌梗塞的剧烈心前区绞痛；肺梗塞引起的剧烈胸痛、呼吸困难、咯血等症状；如下肢形成血栓则会引发两腿疼痛，或出现冰凉感和间歇性跛行等。极严重的心、脑梗塞和肺梗塞还可引发猝死。但有时血栓形成也可无明显症状，如常见的下肢深静脉血栓形成，仅有小腿酸胀不适，很多患者以为是劳累或着凉，不以为然，因而容易错过最佳治疗时机。尤为遗憾的是，很多医生对此也容易误诊，待到出现典型的下肢水肿时，不仅会给治疗带来困难，也容易留下后遗症。
白术内酯Ⅱ(白术内酯2)，别名苍术内酯Ⅱ，英文名Atractylenolide-Ⅱ，分子式C15H20O2，分子量：232.32，其结构式如下图所示
白术内酯Ⅱ来源于菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.干燥根的提取物。在现有技术的研究中，白术内酯Ⅱ具有抗炎、抗肿瘤的作用，该成分还具有调节胃肠道蠕动和促进营养物质吸收的功能。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种组成简单，且由天然药用原料有效成分或其药用原料有效成分的提取物组合而成，具有抗血小板聚集的药物。该药物具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐药性，服用方便，普遍适用于由血小板聚集率过高引起的血液粘稠及血栓等问题。
本发明第一个方面是提供一种抗血小板聚集的药物，包括如结构式1所示的白术内酯Ⅱ衍生物
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述的剂型可以是经胃肠道给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型、腔道给药剂型中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述经胃肠道给药剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，注射给药剂型选自静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述呼吸道给药剂型选自喷雾剂、气雾剂、粉雾剂中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述皮肤给药剂型选自溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述R1选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支化的C1-C10的烷基。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述R2选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支化的C1-C10的烷基。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述C1-C10的烷基更优选为C1-C8的烷基，更优选为C1-C6的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。
其中，所述烷基可以是直链烷基或支化烷基，更优选为直链烷基。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，还包括第二活性成分。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，第二活性成分为具有抗血小板聚集的中药和西药中的任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述第二活性成分选自肝素、华法林、阿司匹林、双嘧达莫、前列环素、噻氯匹啶、潘生丁、芬氟咪唑、磺吡酮中任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述第二活性成分选自中药川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄、当归、阿魏酸、川芎、川芎嗪，丹参、丹参素，郁金精、赤芍801，参芪复方、刘寄奴、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮中任意一种或几种。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，将所述药物与所述药学上可接受的辅料进行混合。
本发明所述的抗血小板聚集的药物，优选的，所述辅料选自溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂中的任意一种或几种。
本发明第二个方面是提供一种白术内酯Ⅱ衍生物在制备抗血小板聚集的药物中的应用，优选的，用于制备抗血小板聚集率过高引发的相关疾病的药物。
其中，所述白术内酯Ⅱ衍生物如上述的结构式1所示。
白术内酯Ⅱ衍生物在制备抗血小板聚集的药物中的应用，优选的，用于制备防治血液粘稠、心肌梗塞、脑梗塞的药物。
本发明的有益效果：
本发明提供一种组成简单，且由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分的提取物生成的具有治疗血小板凝集率过高引发相关疾病的药物，及药物的制备方法和用途，具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐药性，服用方便，可以普遍适用于由血小板聚集率过高引起的相关疾病患者。
本发明提供一种治疗由血小板聚集率过高引发的相关疾病的药物及制备方法及用途，其药物为有效成分的提取物，无需煎煮服用，在制备成片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服液后便于携带，便于保存，且服用很方便，正常剂量服用时没有发现任何副作用。
本发明提供一种治疗由血小板聚集率过高引发的相关疾病的药物及制备方法及用途，具有良好的兼顾性性，除对血液粘稠、血栓等血小板聚集率过高引发的相关疾病有很好的疗效外，还有抗炎、抗肿瘤以及具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功能。
附图说明
图1为白术内酯Ⅱ体外抗血小板聚集实验结果；
图2为白术内酯Ⅱ对血小板铺展的影响；
图3为图1所述实验的Western blotting的实验结果；
图4为图1所述实验的Western blotting的实验结果；
图5为白术内酯Ⅱ与乙酰水杨酸在体外抗血小板聚集对比实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案。
当R1、R2均为甲基时，为白术内酯Ⅱ，其结构式为
下面通过具体的药学试验来验证本发明：
一、试验材料准备
白术内酯Ⅱ，溶于DMSO中。
二、实验验证过程
①血小板聚集实验
⑴准备血小板：人来源的高浓度血小板血浆，制备血小板计数为3×108/mL，置于37℃水浴中。
⑵白术内酯Ⅱ化合物的浓度梯度：在300uL血小板中，化合物的终浓度分别为0.1μm、0.5μm、1μm、5μm、10μm。
实验开始前化合物在血小板中孵育3min，实验中设置resting、DMSO作为对照。使用thrombin作为刺激剂。由血小板聚集仪获得聚集曲线和聚集率。
实验技术文献：
Weng Z,Li D,Zhang L,et al.PTEN regulates collagen-induced plateletactivation.Blood.2010；116(14):2579-2581.
Liu J,Jackson CW,Gruppo RA,Jennings LK,Gartner TK.The beta3suunit ofthe integrin alphallbbeta3regulates alphaIIb-mediated outside-insignaling.Blood.2005；105(11):4345-4352.
⑶实验结果(见附图1)：
从以上实验结果表明：白术内酯Ⅱ对血小板聚集有抑制作用，且高浓度的白术内酯Ⅱ抑制作用比较明显。
②血小板铺展实验
⑴准备血小板：同上，制备血小板为3×107/mL。
⑵白术内酯Ⅱ化合物的浓度梯度：在每100uL血小板中，化合物的终浓度分别为1μM、5μM、10μM。化合物在血小板中孵育3min。药物处理过的血小板铺在纤维蛋白上(40μg/mL)。通过荧光抗体鬼笔环肽染色，在100X油镜下观察血小板的铺展情况。
实验技术文献：
Chen X,Zhang Y,Wang Y,et al.PDK1regulates platelet activation andarterial thrombosis.Blood.2013；121(18):3718-3726.
⑶实验结果(见附图2)：说明白术内酯Ⅱ对血小板铺展有影响。
③Western blotting
继获得聚集曲线后，收取血小板蛋白样品(2X SDS loading蛋白裂解液)，通过Western blotting检测相关分子的磷酸化水平。
实验结果(见附图3、附图4)如下：
通过western blooting检测信号通路的相关分子的磷酸化水平，当PI3K/Akt信号通路被激活，则Akt分子发生磷酸化激活，从而使下游的酶、激酶、转录因子等(如GSK3)活化，最终会使血小板活化聚集，且若Akt分子的磷酸化水平越高，则血小板聚集程度越高。实验结果显示：白术内酯Ⅱ影响Akt分子的磷酸化水平，且其浓度变化对Akt分子磷酸化水平的影响与对血小板聚集程度的影响相一致。
④乙酰水杨酸体外抗血小板聚集实验
(1)准备血小板：同上，制备血小板为3×108/mL；
(2)将乙酰水杨酸溶于无水乙醇，稀释至浓度为50mmol/L，用thrombin刺激剂刺激，观察血小板聚集情况。
实验结果(见附图5)如下：
在相同条件的体外实验中，乙酰水杨酸在thombin刺激下，浓度高达150uM时仍无抑制作用，而白术内酯Ⅱ在体外实验中低浓度(10uM)即有抑制血小板聚集作用。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (8)
1.一种结构式1所示的白术内酯Ⅱ衍生物在制备防治由血小板聚集率过高引发的相关疾病的药物中的应用，所述疾病为肺栓塞、下肢动脉血栓、下肢深静脉血栓，
其中，所述R1、R2分别独立地选自下列取代基中的任意一种：氢；直链或支链的C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1和R2分别为甲基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型、腔道给药剂型中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括第二活性成分，该第二活性成分为具有抗血小板聚集的中药和西药中的任意一种或几种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述西药选自肝素、华法林、阿司匹林、双嘧达莫、前列环素、噻氯匹啶、芬氟咪唑、磺吡酮中的任意一种或几种。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述中药选自川芎、红花、赤芍、五灵脂、当归、丹参、参芪复方、刘寄奴、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花中任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述辅料选自溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂中的任意一种或几种。
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