CN1907420B - 一种治疗心肌缺血性疾病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物,它是以葱白为原料,采用CO2超临界萃取提取的葱白挥发油,提取步骤包括:a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25MPa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白提取物;以葱白挥发油为有效成分,可制成滴丸、喷雾制等制剂;它具有改善微循环,降低外周血管阻力,减轻心脏负荷,改善心肌缺血的作用,且具有服用剂量小,起效快,疗效确切、依从性好、无不良反应、无青光眼禁忌和成本低廉等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医用药物,特别是用于治疗心脏疾病的药物,尤其是用于治疗心肌缺血性疾病的药物。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉硬化使管腔堵塞,导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。它和冠状动脉功能性改变如痉挛一起统称为冠状动脉性心脏病。冠心病的治疗一直是世界性的难题。目前西药治疗虽然不乏高效价廉的药物,但其毒副作用大、有青光眼禁忌,不能长期服用。中药如速效救心丸、丹参滴丸等治疗本病疗效可靠,毒副作用小,可长期服用,但其价格相对较高,临床使用受到限制。
发明内容
本发明的任务是提供一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物,使其具有能改善微循环,降低外周血管阻力、减轻心脏负荷、改善心肌缺血作用,具有服用剂量小、起效快、疗效高、疗效确切、依从性好、无不良反应、无青光眼禁忌和成本低廉等特点。本发明还提供该药物的制剂及制备方法。
本发明提供的用于治疗心肌缺血性疾病的药物是葱白挥发油,它是以葱白为原料,采用CO2超临界萃法得到的提取物。
葱白(Allium fistulosum L)是百合科多年生草本植物,葱白鳞茎主要含挥发油。
本发明提供的用于治疗心肌缺血性疾病的药物的制备方法是:
a.取优质小葱,清洗挑剥葱白,将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25MPa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取制得葱白挥发油。每100g葱白可得葱白挥发油5ml,每毫升葱白挥发油相当于生药葱白20g。
以本发明提供的葱白挥发油为药理有效成分,加上制药学上可接受的载体、添加剂和/或赋形剂,按目前已有的制备药物制剂的常规方法可制备成用于治疗心肌缺血性疾病的药物制剂,如滴丸和喷雾剂。
本发明药物的滴丸制剂可按照以下步骤制备:
a.称取50g PEG-4000置于水锅内融化,并不断搅拌,温度控制在50℃左右,直至液体澄清并无气泡逸出;加入0.6重量份的吐温-80,再加入5重量份的葱白挥发油,搅拌均匀,保温备用;
b.再加入6重量份的PEG-6000及0.9重量份的硬脂酸至熔;
c.将上述药液趁热通过100目筛,滤过,得药液,保温静置,待气泡逸出液面,即投入已保温为50℃的滴丸机储药锅中,进行滴制,将滴制成型的药丸沥干冷切液,用石蜡醚清洗,于干燥处凉干得素丸,进行包衣得滴丸制剂。
本发明药物的喷雾剂,可按以下步骤制备:
a.先将乙二胺四乙酸溶于双蒸水中,再加入本发明药物,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,然后加入硫柳汞,连续搅拌10小时,使其溶解;
b.将Pemulen聚合物和黄原胶加于其中,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,搅拌均匀后向其中滴加三乙醇胺,调节pH值至7.0;
c.再向其中滴加聚乙二醇400,消毒灭菌后灌装于Pfeiffer公司生产的10ml鼻腔喷雾器中;
上述各原料用量的重量配比为:
葱白提取物 5%;
Pemulen聚合物 0.35%;
乙二胺四乙酸 0.3%;
聚乙二醇400 6%;
黄原胶 0.2%;
硫柳汞 0.01%;
将本发明药物与消心痛作对照观察,对80例冠心病心绞痛患者进行对比研究,结果表明,本发明药物的疗效与消心痛相当,同时还具有良好的降脂和改善内皮功能的作用。在治疗冠心病多重危险因素方面优于消心痛,且无头痛等不良反应,亦无青光眼等禁忌,故有良好的依从性。对实验性心肌缺血大鼠的研究表明,本发明药物能促进细胞能量代谢、阻止细胞内钙超载、扩张血管、改善微循环,对缺血造成的心肌损害具有保护作用。
观察垂体后叶素造成的心肌缺血兔心电图的研究发现,本发明药物疗效与速效救心丸无显著差异。观察兔心肌缺血再灌注损伤影响研究发现,本发明药物能减慢心率、降低ST-T段、缩小梗死面积、改善心肌缺血,和速效救心丸相比无显著差异;观察兔急性心肌缺血心电图的影响的研究发现,本发明药物能减慢心率、减少高频切迹,降低ST-T段,改善心率变异的各项指标,疗效优于速效救心丸。实验结果表明,本发明药物具有改善微循环,降低外周血管阻力、减轻心脏负荷、改善心肌缺血等作用,具有用量小、起效快、疗效高、疗效确切、依从性好、无不良反应、无青光眼禁忌和成本低廉等特点,对心肌缺血有较好的疗效,是治疗心肌缺血性疾病的有效药物。本发明药物的药源广泛,种植周期短,价格低廉,生产成本低,能为患有心肌缺血性疾病的患者提供廉价的治疗药物。
本发明药物的实验研究资料
一、本发明药物的急性毒性试验
1.实验目的
观察本发明药物一日内多次大剂量给药对小鼠的急性毒性反应。
2.实验材料
(1)动物 昆明种小鼠,18~22g,雌雄各半,由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供,实验动物合格证号:19-052号。编号:JJLA-2003-268。
(2)药品
取按前述方法制备的本发明药物葱白挥发油。
3.实验方法
由于本发明药物毒性低,一日内多次给药不能求出LD50,所以做最大给药量试验。取小鼠20只,18~22g,雌雄各半,本发明药物最高浓度(含生药量20g/ml)、最大容积(40ml/kg)给药,一日内给药3次[相当于给2400g生药/kg·d],观察本发明药物对小鼠的一般活动、呼吸、心跳、大小便、饮食、体重、毛发、皮肤粘膜、分泌物等的影响。连续观察7天。
4.结论
本发明药物最高浓度、最大容积给药(相当于2400g生药/kg·d给药),连续观察7天,未见异常反应,无一动物死亡。本发明药物最高浓度、最大容积给药2400g生药/kg·d安全无毒。
二、药物筛选实验
1.实验目的
筛选最佳有效剂量,以提高疗效,降低成本。
2.验动物及分组
Wistar大鼠、豚鼠、兔各32只,分别随机分为8组,每组4只。Wistar大鼠、豚鼠由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供,Wistar大鼠合格证号:19-052号。编号:JJLA-2003-268;豚鼠合格证号:19-053号。编号:JJLA-2003-258;兔由湖北省实验动物研究中心提供,许可证号SCXK(鄂)2003-0003。
3.验药物
(1)麝香;
(2)本发明药物 取按前述方法制备的本发明药物葱白挥发油,按每1ml葱白挥发油加25ml蒸馏水的比例配制成本发明药物实验用药。
4.实验方法
(1)造模:Wistar大鼠、豚鼠用3.5%的戊巴比妥钠麻醉(0.1ml/100g),兔用3%的戊巴比妥钠麻醉(1ml/kg),然后用生理记录仪记录各组动物的正常心电图。
(2)观察方法:按0.1u/100g的垂体后叶素造模,每隔10秒观察一次,连续观察1分钟,然后,每隔1分钟观察一次,连续观察10次,以后每隔5分钟观察一次,共观察60mm。
(3)给药方法:造模成功后即开始给药,三种动物分别按Wistar大鼠1ml/kg·d、豚鼠1.5ml/kg·d、兔5ml/kg·d分别给药。
5.实验结果
(1)各组均有抗急性心肌缺血的作用。
(2)起效时间最快1min,一般5-8min,用药越早效果越好。
(3)①、②两组起效最快,疗效最佳,能及时改善心肌缺血状况,且作用较持久,长时间观察疗效较好。可能与该两组药中麝香、本发明药物含量高有关;③、④两组起效稍慢,但改善急性心肌缺血作用以及维持时间和①、②两组无明显差别;⑤、⑥、⑦组起效时间和③、④两组无明显差别,但改善心肌缺血作用及维持时间不及①、②、③、④组,且组间无显著差异。⑧组单用本发明药物起效时间和①、②两组无显著差异,但改善急性心肌缺血作用以及维持时间不及①、②两组,和③、④两组相近,优于⑤、⑥、⑦组。
6.疗效分析
正常动物给垂体后造成急性心肌缺血,20min左右,开始逐渐恢复,完全恢复至少要1h以上;模型组动物给同体积的生理盐水,不但不能改善心肌缺血,反而会加重缺血,自然恢复时间长于空白模型组;本发明药物组各比例的药均可改善急性心肌缺血,其作用强度与麝香和本发明药物之间的用药比例密切相关,倍用本发明药物亦收到良好的效果。不同配伍引起的不同结果,充分体现了中医药的整体调节作用,在实验中,我们还发现本发明药物对心率具有明显的双向调节作用。在临床应用中,考虑到临床疗效、成本等综合因素,建议单用本发明药物(⑧组)为好。
三、抗急性心肌缺血的疗效观察
1.实验动物
体重为2kg±50g的健康新西兰大白兔48只,由湖北省实验动物研究中心提供,许可证号SCXK(鄂)2003-0003。
2.动物分组
正常对照组、空白模型组、本发明药物组、山西大葱提取液、薤白提取液组和速效救心丸组。
3.药物制备
用前述的制备本发明药物的CO2超临界萃取的条件提取葱白(湖北武汉黄陂小葱)提取液(为本发明药物葱白挥发油)、大葱提取液(山西)、薤白提取液(山西),分别按每1ml提取液加25ml蒸馏水的比例配制成实验用药。速效救心丸(天津中新药业集团股份有限公司第六中药厂,批号:2001,5,18)配制成浓度为0.024g/ml的液体,4℃冰箱储存备用。
4.实验方法:
(1)造模方法:
用3.0%的戊巴比妥钠经耳缘静脉注射麻醉动物(0.1ml/100g),然后按(0.1ц/100g)经耳缘静脉注射垂体后叶素。
(2)给药方法:
本发明药物组、山西大葱组、薤白提取液组和速效救心丸组按按5ml/kg·d剂量于造模后经十二指肠给予相应的药物,正常对照组和空白模型组给于同体积的生理盐水。
(3)观察方法:
将兔麻醉后固定在手术台上,用心电记录仪记录各组大白兔的正常心电图,待心电图稳定后,开始给药造模,并记录造模后的心电图变化,造模成功后即时经十二指肠给药,动态观察心电图的变化。观察时间最初十分钟,每分钟一次,以后每五分钟一次,共观察60分钟。观察心率、ST段、T波的变化。
5.实验结果
(1)和正常对照组相比,模型组造模后,心率逐渐减慢(P<0.01),大约30分钟时心率最慢,此后又逐渐恢复,完全恢复至少要1小时以上。
(2)与模型组比较,各给药组给药后可以使心率明显加快,结果显示,本发明药物疗效优于山西大葱提取液(P<0.05)和薤白提取液(P<0.01),和速效救心丸无显著差异(P>0.05)。
(3)与正常对照组相比,造模后ST段上移;和模型组比较,除薤白提取液组外(P>0.05),各给药组给药后可以使ST段降低(P<0.05);山西大葱提取液、本发明药物和速效救心丸无显著性差异(P>0.05),山西大葱提取液有传导阻滞现象。
(4)与正常对照组相比,造模后T波波幅增加(P<0.01);和模型组比较,各给药组给药后可以使T波波幅降低,本发明药物和速效救心丸无显著性差异(P>0.05),疗效优于山西大葱提取液和薤白取液(P<0.01)
(5)对比分析结果表明,选用本发明药物起效快,疗效好,成本低廉,结果见下表
注:*和正常对照组相比,有显著差异P<0.05;**和模型组比较,差异非常显著P<0.01,▲无显著性差异P>0.05;●各治疗组和本发明药物比较,有显著差异P<0.05;●●差异非常显著P<0.01,◆无显著性差异P>0.05
四、本发明药物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
1.材料与方法
(1)动物模型
新西兰大白兔24只,体重1.8~2.5kg,雌雄各半,由湖北省实验动物研究中心提供,许可证号SCXK(鄂)2003-0003,实验前禁食12小时,用3%戊巴比妥钠从耳缘静脉注入麻醉。在无菌操作条件下于,于胸骨左缘3~4肋间打开胸腔及心包膜,暴露心脏;在肺动脉圆锥与左心耳下缘之间,经左冠状动脉下浅层心肌穿一丝线,线的两端穿过一条直径2mm的聚乙烯塑料管,以收紧结扎线后心电图II导联或左前胸导联融合的ST-T抬高,结扎线放松后抬高的ST-T下降1/2以上为模型成功。
(2)药物制备
取按本发明提供的方法制备的本发明药物葱白挥发油,按每1ml葱白挥发油加25ml蒸馏水的比例配制成本发明药物实验用药。速效救心丸(天津中新药业集团股份有限公司第六中药厂,批号:2001,5,18)配制成浓度为0.024g/ml的液体,4℃冰箱储存备用。
(3)实验分组及给药
24只新西兰大白兔随机分为4组:1)单纯缺血再灌注组(I/R):左主冠状动脉结扎60分钟,生理盐水以5ml/kg浓度于再灌前5分钟直接注入十二指肠给药,给盐水5分钟,再灌注120分钟。2)假手术对照组:只穿线,未结扎,余同I/R组。3)速效救心丸组:按5ml/kg·d于冠状动脉再灌5分钟前直接注入十二指肠给药,给药5分钟,后步骤同I/R组。4)本发明药物组:按5ml/kg·d将实验用药于冠状动脉再灌前5分钟直接注入十二指肠给药,给药5分钟,后步骤同I/R组。各组分别取缺血前、缺血即刻、缺血1min、缺血5min、缺血10min、缺血30min、缺血60min、给药即刻、再灌即刻,再灌注1min、再灌注5min、再灌注10min、再灌注30min、再灌注60min、再灌注90min、再灌注120min共16个时相点,观察心率、左胸前导联融合的ST-T抬高的程度以及T波的振幅。
(4)梗死范围的测定:
再灌注2h后,重新拉紧结扎线,使冠脉阻塞。从颈静脉注入1% Evans Blue 5mL,待眼球变蓝后,从耳缘静脉注入空气栓子杀死大白兔。切除心脏,灌注区染为蓝色,非灌注区(缺血区)未染色,将蓝色区与未染色区分离。既而将未染色区心肌放置-20℃冰箱冰冻30min后取出,从心尖向心底方向将心脏均匀切为1mm的薄片,浸泡在37℃、1% TTC磷酸缓冲液中孵育30min,分离染色后的灰白色组织(梗死区)以及深红色组织(缺血区),并别称重,计算梗死心肌占缺血心肌的百分比。
2.统计分析方法:
应用SPSS软件对数据进行统计分析,各指标均用均数±标准差( x±s)表示,两组间比较采用t检验。
3.结果
(1)本发明药物对心肌缺血再灌注损伤心率的影响( x±s)
与缺血前比,结扎冠脉后,心率无明显变化,差异无显著性(P>0.05)。生理盐水、速效救心丸和本发明药物对心率均无明显影响。再灌后心率为减慢趋势,但与缺血各时相相比,差异也均无显著性(P>0.05),见图1。
(2)本发明药物对心肌缺血再灌注损伤ST段上抬的影响( x±s)
与缺血前比,结扎后的各时相ST段均上抬,差异有显著(P<0.05)。生理盐水、速效救心丸和本发明药物对ST段上抬并无明显影响(P>0.05)。但与缺血各时相相比,无论用药否,再灌注后各时相ST段均明显回落,差异有显著(P<0.05),见图2。
(3)本发明药物对心肌缺血再灌注损伤T波波幅的影响( x±s)
与缺血前比,结扎后的各时相T波振幅加大,差异有显著(P<0.05)。生理盐水、速效救心丸和本发明药物对T波振幅并无明显影响(P>0.05)。但与缺血各时相相比,无论是否用药,再灌注后各时相T波振幅均明显降低,差异有显著(P<0.05),见图3。
(4)本发明药物对心肌缺血再灌注损伤梗死范围的影响
与缺血再灌注组相比,速效救心丸能减少缺血心肌的范围,差异有显著性(p<0.05),还能减少缺血心肌中梗死心肌的范围,p<0.01。本发明药物与速效救心丸具有同样的作用,与缺血再灌注组相比,本发明药物也能减少缺血心肌中梗死心肌的范围,差异有显著性(p<0.01);与速效救心丸组相比,差异无显著性(p>0.05),见下表。
本发明药物对心肌缺血再灌注损伤梗死范围的影响(%)
梗死心肌/总心肌(%) | 缺血心肌/总心肌(%) | 梗死心肌/缺血心肌(%) | |
缺血再灌注组 | 10.45±0.97 | 28.08±2.90 | 37.26±1.37 |
速效救心丸组 | 7.56±4.23 | 45.41±4.65* | 17.56±7.79** |
本发明药物组 | 6.21±3.83 | 36.27±9.64 | 16.24±5.39** |
*与缺血再灌注组相比,p<0.05 **与缺血再灌注组相比,p<0.01
五、本发明药物对兔急性心肌缺血心电图影响的实验研究
心肌缺血是导致心律失常的一个重要原因,局部心肌缺血导致的动作电位空间不一致性是导致室性心律失常的主要原因[参见张开滋,刘海洋.心电信息学.北京:科学技术文献出版社,1998,132-177]。本实验的目的旨在研究本发明药物对兔急性心肌缺血心电图的影响,以证实本发明药物改善心肌缺血的作用。
1.材料和方法
(1)动物、分组及给药
选择24只新西兰大白兔,体重2.0-2.5kg,雌雄各半,由湖北省实验动物研究中心提供,许可证号SCXK(鄂)2003-0003,分组前均进行心电图检查,检查正常者随机分为三组,每组8只。
(2)药物制备
取按前述方法制备的本发明药物葱白挥发油,按每1ml葱白挥发油加25ml蒸馏水的比例配制成本发明药物实验用药。速效救心丸(天津中新药业集团股份有限公司第六中药厂生产,批号:2001,5,18)配制成浓度为0.024g/ml的药液,4℃冰箱储存备用。1.3给药方法:造模成功后:空白模型组用生理盐水十二指肠给药;本发明药物组按5ml/kg·d将实验用药十二指肠给药(药物由湖北中医学院中药研究所提供);速效救心丸组按5ml/kg·d十二指肠给药。
(3)造模方法
实验前禁食12小时,用3%的戊巴比妥钠从耳缘静脉注射麻醉;在无菌条件下于胸骨左缘3-4肋间打开胸腔及心包膜,充分暴露心脏,保持胸膜腔完好,动物行自主呼吸(如损伤胸膜腔行呼吸机替代);在目视确定无器质性心脏疾病的情况下,分离左前降支,于其上、中1/3交界处穿一条7号丝线,将线的两端穿过一直径2mm的聚乙烯塑料管,以收紧结扎线后出现明显ST-T抬高(II、III、avF导联),放松结扎线后抬高的ST-T下降1/2以上为造模成功。
(4)实验方法
分别记录造模前、造模后、给药即时、给药5分、10分、15分、30分、45分、60分的6导联常规和高频心电图(ECGLAB心电工作站,由北京美高仪软件技术有限公司提供),观察高频切迹个数、心率变化、ST-T改变、心律失常的改变、心率变异性分析
(5)统计方法
应用SPSS 12.0 FAQs软件对数据进行统计学处理与分析,各指标用均数±标准差( x±s)表示,两组间比较采用t检验。
2.结果
(1)高频心电图改变
高频切迹数(个)的诊断标准采用1993年全国第四届高频心电图研讨会(济南)制定的标准,6个肢导联正常高频切迹个数≤3个,可疑为4-5个,异常≥6个。造模前高频切迹个数为0-2个;造模后高频切迹个数大于6;给药后空白模型组高频切迹个数未见明显改变,本发明药物组和速效救心丸组都可以使高频切迹减少,相比之下,本发明药物组组起效快,疗效较好,结果见下表。
各组造模前后以及给药后不同时段高频切迹数(个)(n=6, x±s)
注:各组各时间段高频切迹数均取平均数
造模前后★P>0.05;给药前后*P<0.05 **P<0.01
(2)心率变化
各组造模前后心率无显著差异(P>0.05);空白模型组给药前后无显著差异(P>0.05);本发明药物组给药前后差异显著(P<0.01),可使心率减慢为100次/分左右,最慢到60次/分左右;速效救心丸组给药前后差异显著(P<0.05),可使心率减慢为130次/分左右,最慢到90次/分左右;本发明药物组和速效救心丸组均可明显减慢心率,且呈剂量依赖关系,本发明药物组心率恢复所需时间较速效救心丸组快,二者相比,本发明药物组作用较强。结果见下表。
各组造模前后以及给药后不同时段心率(次/min)变化(n=6, x±s)
注:造模前后★P>0.05;给药前后*P<0.05 **P<0.01
(3)ST-T改变
造模后,ST-T缺血性改变,空白模型组用生理盐水后ST-T未见明显改变(P>0.05),本发明药物组和速效救心丸组用药后ST-T变化明显,相比之下本发明药物组起效快,效果明显(P<0.01),速效救心丸组作用次之(P<0.05)。结果见下表。
注:造模前后●P<0.01;给药前后*P<0.05 **P<0.01 ★P>0.05
(4)心律失常的改变
空白模型组用药后未见心律失常的改变;本发明药物组和速效救心丸组用药后心律失常明显改善,本发明药物组出现频发房性早搏和短阵房性心动过速表现。结果见下表。
注:轻度心律失常用1表示,重度心律失常用2表示;无心律失常用0表示。
(5)心率变异性分析
SDNN、LF、HF、三角指数造模后比造模前明显减小,空白模型组给生理盐水后无明显变化(P<0.05),本发明药物组给药后差异非常显著(P<0.01),速效救心丸组用药后差异显著(P<0.05);LF/HF造模后比造模前增加,空白模型组、速效救心丸组用药前后无显著差异(P>0.05),本发明药物组用药前后差异显著(P<0.05)。结果见下表。
注:上表中A为空白模型组,B为本发明药物组,C为速效救心丸组。
造模前后●P<0.01;给药前后*P<0.05 ◆P<0.01 ★P>0.05
心肌缺血是临床心血管疾病致死致残的主要危险因素,再灌注心律失常发生率约80%[参见Mc Tavisb D,Goa KL.Ticlopidine an updated view of its pharmacology and therapeutic use in platelet dependant disorders.D rugs,1990,40:238-259;鲁端.临床心肌缺血与心律失常.医师进修杂志(内科版),2004,27(1):52-54],约5~15分钟的短暂冠脉缺血,再灌注数秒~数分钟内出现再灌注心律失常及心肌顿抑现象[参见Michell MB.The relationship betweenlschemia repefusion injury,myocardial stunning and cardiac preconditioning.Surg GynecolObstet,1993,177:97]。高频心电图的敏感性、可靠性以及实用性明显优于常规心电图[参见张玉顺,区晋禧,贾国良.高频心电图对冠心病的诊断价值.临床心血管病杂志,1993,9(5):272],心率变异性(HRV)是反映交感神经和副交感神经张力及其平衡的重要指标[参见权微微,戚文航,刘霞,等.急性心肌梗死早期的心率变异性测定.中华心血管病杂志,1999,27(2):107-108]。在心肌缺血发作时HRV降低,时域指标SDNN显著降低,频域指标HF(只反映迷走神经的调节)也降低,LF(反映交感和迷走神经的双重调节)未见增加,LF/HF(反映自主神经系统的平衡状态,基本上代表交感神经张力的高低)无显著差异[参见张录兴,郑强荪,何勇,等.冠心病患者短暂心肌缺血时心率变异性变化.心脏杂志,2003,15(4):338-339]。
本发明研究结果表明:造模后高频切迹个数高于造模前,心率无显著差异,ST-T呈缺血性改变,SDNN、LF、HF、三角指数造模后比造模前明显减小,给药后,本发明药物组和速效救心丸组均可改善各项指标,且本发明药物组起效快,疗效较好,空白模型组未见明显改变;LF/HF造模后比造模前增加,空白模型组、速效救心丸组用药后LF/HF无显著差异,本发明药物组用药后差异显著。出现频发房性早搏和短阵房性心动过速表现,是因为改善了心肌缺血、缺氧,减少氧自由基,细胞内钙超载,其原因可能与本发明药物给药后引起的缺血再灌注损伤有关,而这一点也正说明本发明药物能改善心肌缺血。并且本发明的研究表明,鼻黏膜给药效果优于舌下给药和其它途径给药。
附图说明
图1 本发明药物对心肌缺血再灌注损伤心率的影响( x±s)
图2 本发明药物对心肌缺血再灌注损伤ST段上抬的影响( x±s)
图3 本发明药物对心肌缺血再灌注损伤T波波幅的影响( x±s)
图4 制备葱白提取物的工艺流程图
图5 制备喷雾剂的工艺流程
具体实施方式
实施例1 葱白挥发油的制备
取湖北黄陂出产的小葱,清洗挑剥葱白,将葱白切成碎沫;用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体;将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法提取挥发油。萃取压力为25MPa,温度为38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h。100克小葱可得葱白40克,每100克葱白可得挥发油5ml。
实施例2 本发明药物滴丸制剂的制备
选用熔点低,同时具有良好分散力和较大内聚力的聚乙二醇(PEG)4000和用于调整滴丸硬度、耐热性及流动性的PEG-6000作为载体,用吐温-80作为增溶剂,用硬脂酸调整熔点。
处方:葱白挥发油5ml;PEG-4000 50g;PEG-6000 6g;吐温-80 0.6g;硬脂酸0.9g。
称取50g PE6-4000置于水锅内融化,温度控制在50℃左右,并不断搅拌直至液体澄清并无气泡逸出,加入0.6g吐温-80,再加入55ml葱白挥发油,搅拌均匀,保温备用;
再加入6g PEG-6000及0.9g硬脂酸至熔;
将上述药液趁热通过100目筛,滤过,得药液,保温静置,待气泡逸出液面,即可投入已保温为50℃的滴丸机储药锅中,进行滴制,将滴制成型的药丸沥干冷切液,用石蜡醚清洗,于干燥处凉干得素丸,经含量测定合格后进行包衣即得葱白挥发油滴丸,每丸相当于生药葱白60mg。滴丸建议用法及用量:含服,一次4-6粒,日3次,一月为一疗程;急性发作时,一次10-15粒。
实施例3 本发明药物喷雾剂的制备1
试剂:聚乙二醇400,北京益力精细化学品有限公司出产;
三乙醇胺,沈阳试剂厂出产;
Pemulen,BFGoodrich公司出产;
乙二胺四乙酸二钠,沈阳医药股份有限公司化玻公司出产;
甲醇,山东禹王实业有限公司禹城化工厂出产;
其余试剂均为市售分析纯。
辅料的选择:Pemulen聚合物是丙烯酸类单体交联聚合而成的聚合物,能在水中溶胀,当用碱中和后,可形成透明的半固体喷雾剂。Pemulen已广泛应用于外用医药制剂中,是一种优良的生物黏附材料;
黄原胶(XG)系由黄单胞菌属的多种细菌以碳水化合物为基质,经发酵、提炼而得的高分子天然碳水化合物的聚糖体,属于高分子酸性胞外杂多糖。其具有几乎不受温度和pH值影响的高黏度和悬浮力,并有很强的假塑性(pseudoplasti city)。正是基于XG优良的流变学及良好的黏度特性,采用其作为喷雾剂的增稠剂。在制剂中添加XG,既减少了局部的刺激,又使药物与给药部位接触的时间延长,同时也不因电解质的加入而使黏度降低。
处方:葱白提取物、EDTA和硫柳汞的重量配比为4∶3∶2。
喷雾剂的制备工艺步骤:制备工艺流程如附图5所示,具体操作如下:
a.将葱白提取物、EDTA、硫柳汞按4∶3∶2比例溶于重蒸水中,用磁力搅拌器1500r/in搅拌12小时,使其溶解;
b.将PemulenTR 1分散于其中,分散均匀后向其中滴加三乙醇胺,调节pH值至7.0;
c.再向其中滴加适量PEG400,灌装于Pfeiffer公司生产的10ml儿童鼻腔喷雾器中。
质量控制:每ml喷雾剂中含本发明药物50mg,表面黏度为6×108Pa·s。
实施例4 本发明药物喷雾剂制备2
a.先将乙二胺四乙酸溶于双蒸水中,再加入本发明药物,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,然后加入硫柳汞,连续搅拌10小时,使其溶解;
b.将Pemulen聚合物和黄原胶加于其中,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,搅拌均匀后向其中滴加三乙醇胺,调节pH值至7.0;
c.再向其中滴加聚乙二醇400,消毒灭菌后灌装于鼻腔喷雾器中;
各原料用量的重量配比为:
葱白提取物 5%;
Pemulen聚合物 0.35%;
乙二胺四乙酸 0.3%;
聚乙二醇400 6%;
黄原胶 0.2%;
硫柳汞 0.01%
Claims (7)
1.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物,其特征在于,它是葱白挥发油,所述葱白挥发油是葱白的CO2超临界萃取提取物,按以下方法制得的提取物:
a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25Mpa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白挥发油。
2.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物,其特征在于它含有药理有效成分葱白挥发油和制药学上可接受的载体,添加剂和/或赋形剂,所述葱白挥发油是葱白的CO2超临界萃取提取物,按以下方法制得的提取物:
a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25Mpa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白挥发油。
3.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物制剂,其特征在于,它是以葱白挥发油为有效成分,按常法制成的滴丸,所述葱白挥发油是葱白的CO2超临界萃取提取物,按以下方法制得的提取物:
a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25Mpa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白挥发油。
4.如权利要求3所述用于治疗心肌缺血性疾病的药物制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
a.称取50gPEG-4000置于水锅内融化,并不断搅拌,温度控制在50℃左右,直至液体澄清并无气泡逸出;加入0.6重量份的吐温-80,再加入5重量份的葱白挥发油,搅拌均匀,保温备用;
b.再加入6重量份的PEG-6000及0.9重量份的硬酯酸至熔;
c.将上述药液趁热通过100目筛,过滤,的药液,保温静置,待气泡选出液面,即投入已保温为50℃的滴丸机储药锅中,进行滴制,将滴制成型的药丸沥干冷切液,用石蜡醚清洗,于干燥处凉干素丸,进行包衣得滴丸制剂。
5.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物制剂,其特征在于,它是以葱白挥发油为有效成分,按常法制成的喷雾剂,所述葱白挥发油是葱白的CO2超临界萃取提取物,按以下方法制得的提取物:
a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25Mpa,温度38C,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白挥发油。
6.如权利要求5所述用于治疗心肌缺血性疾病的药物制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
a.现将乙二胺四乙酸溶于双蒸水中,再加入葱白挥发油,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,然后加入硫柳汞,连续搅拌10小时,使其溶解;
b.将丙烯酸类单体交联聚合而成得聚合物和黄原胶加于其中,用磁力搅拌器1500r/in搅拌2小时,搅拌均匀后向其中滴加三乙醇胺,调节pH值至7.0;
c.再向其中滴加聚乙二醇400,消毒灭菌后罐装于鼻腔喷雾器中;
上述各原料用量的重量配比为:
葱白挥发油 5%;
丙烯酸类单体交联聚合而成得聚合物 0.35%;
乙二胺四乙酸 0.3%;
聚乙二醇400 6%;
黄原胶 0.2%;
硫柳汞 0.01%。
7.一种葱白挥发油在治疗心肌缺血性疾病中的应用,其特征是:所述葱白挥发油是葱白的CO2超临界萃取提取物,按以下方法制得的提取物:
a.将葱白切成碎沫,用冷冻干燥机将葱沫冷冻到-10至-80℃,使之成为固体葱沫;
b.将冷冻干燥所得固体葱沫用CO2超临界萃取法,在萃取压力25Mpa,温度38℃,CO2流量为9kg·h-1,萃取时间2h的条件下提取得葱白挥发油。
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