CN100522179C

CN100522179C - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN100522179C
Application number: CNB2004100788124A
Authority: CN
Inventors: 杨奎; 宋姚屏
Original assignee: CHENGDU BAIKANG MEDICINE INDUSTRIAL PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: CHENGDU BAIKANG MEDICINE INDUSTRIAL PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2004-09-06
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2024-09-06
Also published as: CN1729989A

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种以曲克芦丁和灯盏花素相组合的药物组合物及其制备方法。本发明经实验观察，具有活血化瘀通络作用，实验表明可用于缺血性脑中风后遗症及冠心病等疾病治疗，用于心脑血管疾病的治疗。两者合用增强活血化瘀作用，同时增加了适应症。该药物组合物安全剂量范围大，疗效好，是一种具有良好开发前景的中药药物组合物。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种以曲克芦丁和灯盏花素相组合的药物组合物及其制备方法。

背景技术

中风是老年人常见病、多发病，是老年人三大死因之一，近年来，全国、全世界发病率有增高趋势，心脑血管疾病已上升为死亡原因首位，全国每年大约有54万人罹患中风疾病，急性期后，往往遗留有诸多的后遗症，如偏瘫、痴呆、失语等等，对病人及家庭和社会造成极大的痛苦和负担，二遗留的后遗症，每年大约需治疗3～6个月。中风可大别为两类，即缺血性中风和出血性中风，其中缺血性中风占百分之八十，因此。研制出有效的防治缺血性中风后遗症的药物，具有较好的国内和国外市场及较高的经济效益和社会效益。

心绞痛作为冠心病的一个最常见类型，已被广大患者所熟悉。其基本病理基础是冠状动脉粥样硬化所致管腔狭窄以及冠状动脉痉挛而引起的心肌缺血。心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧缺血所致的临床症状，随着对冠心病的深入研究，冠心病心绞痛分型已较明确，并为临床治疗提供了理论依据。

1.稳定劳力心绞痛：即一定强度劳力后发生的心绞痛。这是由于病变的冠状动脉只能满足安静状态下或轻度劳力状态下的心肌供血。而劳力强度增大后心肌耗氧量增加，产生了一过性缺氧。此类型的特点是诱发心绞痛的劳力强度相对固定，中止活动后症状可缓解。其病理基础往往是由于冠状动脉的固定狭窄所致。病程较长，病情相对稳定。

2.初发劳力心绞痛：指新近一个月内一定强度劳力后所发生的心绞痛。其中一部分可转为稳定劳力心绞痛，但也有一部分冠状动脉粥样硬化进展迅速，或在短期内冠脉内血栓形成而发生急性心肌梗塞。所以此类型临床表现差异较大，发病年龄相对较轻，以男性多见。

3.恶化劳力心绞痛：在稳定劳力心绞痛基础上短期内病情加重，而发生此型心绞痛。这种心绞痛活动耐受量明显降低，甚至在静止状态下亦可发作，疼痛时间延长，且对硝酸甘油作用减弱。可能因为粥样硬化斑块内脂质浸润增大或斑块破裂，局部血小板聚集，有可能发展为急性心肌梗塞。

4.卧位型心绞痛：其特点平卧时发作，因些多发生在夜间，发作时坐起或站立可使症状减轻。此类型患者往往有较长的冠心病史，因长期的心肌缺血己有一定程度的心肌硬化及心功能不全；或因平卧后回心血量增多，使心脏负荷加重而发生心绞痛。

5.变异型心绞痛：发作多与劳累和情绪无关，常呈周期性凌晨发作，且发病年龄较轻。其最大的特点是发作时心电图不表现为常见的S—T段下移、T波倒置，而是表现为S—T段的抬高和T波高耸，这是由于大支的冠状动脉发生严重痉挛而出现透壁心肌缺血损伤的图形。其发生与凌晨代谢较低、血内氢离子少而钙离子过多进入心肌细胞有关。持续严重的冠状动脉痉挛可造成心肌梗塞或碎死。如痉挛程度较轻，或侧支循环建立较好，心电图亦可表现为S—T段下移，此时称为自发性心绞痛。与活动后心肌耗氧量增加无关。

6.混合型心绞痛：即劳力与自发并存。冠状动脉固定性狭窄和痉挛并存。故心绞痛可发生在不同时间、不同情况。

目前，治疗冠心病心绞痛虽然有了许多新技术，但是药物治疗仍然是重要的手段。然而，合理用药却是冠心病心绞痛防治的关键所在。

现代医学临床研究发现，灯盏花素具有扩张微血管、改善微循环、降低血液粘度、抑制血小板聚集、促进纤溶、防栓溶栓、增加组织灌注量、消除自由基、降血脂、降血糖等作用。曲克芦丁能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。除此之外曲克芦丁还能对抗5一轻色胺、缓激肤引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，而灯盏花素无此作用。曲克芦丁临床上可用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语，动脉硬化，中心性视网膜炎，血栓性静脉炎，静脉曲张等。两者合用增强活血化癖作用，同时增加了适应症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

曲克芦丁10-1000重量份灯盏花素2-100重量份

优选地，它是由有效剂量的曲克芦丁和灯盏花素以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂：曲克芦丁80-120重量份、灯盏花素10-40重量份。

本发明药物组合物的优选处方量是：

曲克芦丁100重量份灯盏花素20重量份

取曲克芦丁1g、灯盏花素0.20g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

曲克芦丁 10-1000

灯盏花素 2-100重量份

本发明药物组合物的优选处方量是：

曲克芦丁 100重量份

灯盏花素 20重量份

曲克芦丁

含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％枸橼酸溶液—乙腈—四氢呋喃(85：9：6)为流动相；检测波长254nm。理论板数按曲克芦丁峰计算应不低于2000，曲克芦丁峰与其他物质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品2ml，加流动相溶解并稀释10ml，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取曲克芦丁对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

灯盏花

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸—甲醇—四氢呋喃(68:16:16)为流动相；检测波长335nm。

测定法取本品2ml，加流动相溶解并稀释10ml，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图：另精密称取灯盏花对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得

为了找到灯盏花素(D)和曲克芦丁(L)的最佳配比和最佳剂量，我们设计以下8个配伍组合通过两种动物模型来筛选：20mg(D)：200mg(L)、20mg(D)：100mg(L)、10mg(D)：200mg(L)、10mg(D)：100mg(L)、40mg(D)、200mg(L)、20mg(D)、100mg(L)。

1.家兔纤维蛋白溶解活性测定：20mg(D)：100mg(L)组能显著缩短优球蛋白溶解时间(P<0.01)。其余各组均明显缩短优球蛋白溶解时间(P<0.05)。

2.沙土鼠颈动脉结扎法所致脑缺血模型试验显示：100mg(L)组明显降低脑缺血再灌注沙土鼠的大脑皮层含水量(P<0.05)，20mg(D)组作用不明显(P>0.05)，两者合用后20mg(D)：100mg(L)作用增强(P<0.01)。

两者合用增强活血化瘀作用，同时增加了适应症。并以20mg(D)：100mg(L)组合作用最好。

本发明药物经实验观察，具有活血化瘀通络作用，实验表明可用于缺血性脑中风后遗症及冠心病等疾病治疗。

实验例1.犬大脑中动脉结扎所致脑缺血模型试验：20mg/kg该药物组合物能减少犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量，升高犬大脑中动脉平均血流速度及峰值流速。

实验例2.大鼠颈内动脉注射血栓致局部脑缺血模型试验：40～20mg/kg该药物组合物能改善局灶性脑缺血大鼠2～24h的意识和运动能力及神经行为学症状，并能降低局灶性脑缺血大鼠缺血区重量和脑缺血百分比。

实验例3.沙士鼠颈动脉结扎法所致脑缺血模型试验：40～20mg/kg该药物组合物能升高脑缺血再灌注沙土鼠的LDH活力，降低脑缺血再灌注沙土鼠的大脑皮层含水量，并且能够减轻沙土鼠全脑缺血再灌注后海马CA1区神经元的损伤，保护其存活。

实验例4.小鼠断头法全脑缺血模型试验：20～10mg/kg该药物组合物能够延长小鼠断头后张口喘气次数。

实验例5.对犬脑循环血流量测定：20～5mg/kg该药物组合物对麻醉犬的收缩压和舒张压给药前后均无明显影响。

实验例6.改善大脑损伤模型动物学习记忆试验：40～10mg/kg该药物组合物能够减少40％乙醇引起小鼠记忆再现障碍的避暗实验错误次数。

实验例7.犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验：20～10mg/kg该药物组合物可使左心室梗塞范围明显缩小，降低模型动物的LDH和CPK，对LAD结扎的心机梗死有更好的保护作用。此外，该药物组合物能缓解结扎冠状动脉前降支后由于心肌缺血所致ST段抬高，降低动物心率及心肌耗氧量，升高模型动物的LV+dp/dt，V-dp/dt。

实验例8.药物法所致心肌缺血坏死模型试验：20～5mg/kg该药物组合物能对抗垂体后叶素诱发的急性心肌缺血，且存在明显的量效规律性。

实验例9.抗低糖低氧对培养心肌细胞损伤的保护试验该药物组合物能够降低LDH、CK和AST，对体外培养心肌细胞缺氧缺糖性损伤有直接的保护作用。

实验例10.犬心脏功能及血流动力学试验20～5mg/kg该药物组合物可降低心肌耗氧量，增加冠脉流量，升高模型动物的CO。对心电、心率平均股动脉压等血流动力学参数无明显影响。

实验例11.改善小鼠微循环试验40～10mg/kg该药物组合物都能增加滴加盐酸肾上腺素后小鼠耳廓毛细血管网交点开放数，扩张耳廓微血管，加快血流速度。

实验例12.改善血瘀模型大鼠血液流变性试验：40mg/kg该药物组合物能降低血淤模型大鼠血流变各指标，延长PT，有良好的活血化淤作用。

实验例13.增强家兔肺动脉血栓溶解试验：40～20mg/kg该药物组合物能降低血栓干湿重量，有良好的对抗血栓形成的作用。

实验例14.溶栓试验--家兔纤维蛋白溶解活性测定：20～5mg/kg该药物组合物能加速溶解血浆中纤维蛋白，缩短优球蛋白溶解时间。

实验例15.抗血小板聚集试验：该药物组合物能够降低血小板聚集率。

附图说明

图1为该药物组合物的高效液相色谱图；

具体实施方式

实施例1：

曲克芦丁100mg 灯盏花素20mg

实施例2：

曲克芦丁200mg 灯盏花素40mg

取曲克芦丁2g、灯盏花素0.40g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例3：

曲克芦丁50mg 灯盏花素10mg

取曲克芦丁0.5g、灯盏花素0.10g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例4：

曲克芦丁100mg 灯盏花素10mg

取曲克芦丁1g、灯盏花素0.10g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例5：

曲克芦丁200mg 灯盏花素10mg

取曲克芦丁2g、灯盏花素0.10g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例6：

曲克芦丁200mg 灯盏花素20mg

取曲克芦丁2g、灯盏花素0.20g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节PH值使其溶解。氯化钠3.04g、枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，调节pH(用8％的氢氧化钠液)为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH(用8％的氢氧化钠液)至7.5，药液用0.45um、0.22um的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例7：

按照实施例1～6的方法将曲克芦丁和灯盏花素一起加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸镁，混匀，制粒，干燥，压片，即得本发明的片剂剂型。

实施例8：

按照实施例1～6的方法将曲克芦丁和灯盏花素一起加入蔗糖水及常规量的防腐剂、稳定剂等辅料，过滤、灭菌，分装入10ml瓶中，即得本发明的口服液剂型。

实施例9：

按照实施例1～6的方法将曲克芦丁和灯盏花素一起加蒸馏水稀释后，进行分装和灭菌，制成本发明的注射针剂剂型。

实施例10：

按照实施例1～6的方法将曲克芦丁和灯盏花素一起以注射用水稀释，稀释液用滤纸抽滤，滤液再经G₆垂融漏斗过滤，滤液通过超滤法用0.22μm微孔滤膜再次过滤精制，分装，冻干，即得本发明的注射用冻干粉针剂剂型。

Claims

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由有效剂量的曲克芦丁和灯盏花素以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂：

曲克芦丁80-120重量份、灯盏花素10-40重量份。

2、根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：曲克芦丁和灯盏花素的重量配比为：

曲克芦丁100重量份、灯盏花素20重量份。

3、根据权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于其剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。

4、根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的注射剂为小针、粉针、葡萄糖输液或氯化钠输液，所用药用辅料包括稀释剂、渗透压调节剂，其中含有有效成分曲克芦丁80-120mg/瓶和灯盏花素10-40mg/瓶。

5、根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的注射剂中含有有效成分曲克芦丁100mg/瓶和灯盏花素20mg/瓶。

6、根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的片剂或胶囊剂中每片或每粒含有有效成分曲克芦丁80-120mg和灯盏花素10-40mg。

7、根据权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的片剂或胶囊剂中每片或每粒含有有效成分曲克芦丁100mg和灯盏花素20mg。

8、一种制备权利要求1-7任一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的方法，其特征在于该方法为：

取曲克芦丁1g、灯盏花素0.20g加注射用水200ml，以8％氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，氯化钠3.04g，枸橼酸钠0.6g配制成10％的溶解液，加0.2％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液加入无水亚硫酸钠、EDTA-2Na、曲克芦丁和灯盏花素溶液，用8％的氢氧化钠液调节pH值为7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分钟，加入维C溶解，滤过，滤液加注射用水至1000ml，用8％的氢氧化钠液调节pH值至7.5，药液用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装40瓶，扎盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。