CN1785248B - 一种药物组合物的泡腾剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病泡腾剂，本发明药物克服了目前一些心血管药物对老年心血管疾病患者而言服用不方便的缺点，是一种适合于老年心脑血管病人服用的药物。

Description

一种药物组合物的泡腾剂

                              技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，是涉及以中药为原料制成的治疗心脑血管疾病的泡腾片剂。

                              背景技术

心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是一种发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康的疾病，从而被称作是“人类的第一杀手”。中药治疗这些疾病有着悠久的历史，尤其是以丹参为主要原料的单方或复方制剂均有着确切的疗效。

丹参味苦，性微寒，具有活血化瘀，养血安神，凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。二萜类成分中属醌、酮型结构的有丹参酮I、IIA、IIR、V、VI，隐丹参酮，异丹参酮I、II、IIB，二氢丹参酮I等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸及丹参素与咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的缩酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹参酮IIA是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究证明丹参具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、镇静止痛以及降血脂和抗动脉粥样硬化等作用。

三七属于止血类中药。中医学认为其具有散淤止血，消肿定痛的功能，既止血又活血。现代药理研究证明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括缩短出凝血时间、增加血小板数量并使其出现伸展伪足、聚集、脱颗粒等现象，还能降低毛细血管通透性。显示抗凝血作用的是三七中的部分成分：三七根总皂式、三七人参二醇型皂求和三醇型皂式，它们均能抑制人和兔血小板的聚集。三七总皂式可促进血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。

冰片为龙脑香科植物尤脑香树脂的加工结晶品。菊科艾纳香属植物大风艾的叶经水蒸汽蒸馏提取加工而得的结晶称为艾片。由樟脑、松节油等用化学方法合成的加工制成品称为机制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通诸窍，散郁火，有类似屏香的开窍醒神之功。龙脑冰片主要合右族龙脑；艾片主要合左旋龙脑。现代药理研究证明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脉流量明显增加；此外，冰片还能增加血脑屏障的通透性，加强药物跨屏障能力。

由上述三味中药组成的复方丹参制剂具有活血化淤、理气止痛的功能；其临床适应症为冠心病、心绞痛。其中复方丹参片、复方丹参滴丸是目前最为常见的复方丹参制剂剂型，作为治疗心血管疾病的药物，这两种治疗心血管疾病的药物各自存在缺点，片剂起效速度较慢，滴丸剂虽然起效较快，但对于经常服用的老年心血管疾病患者而言，每粒几十毫克的滴丸剂需要服用十几粒甚至几十粒，对于年老的患者而言极为不便。

                            发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物的泡腾片剂。

本发明是在复方丹参制剂的基础上，通过试验在许多敷料中选择确定的泡腾剂敷料制成的一种复方丹参泡腾片剂。本发明所选用的泡腾剂辅料具有分子量小，易溶于水，崩解速度快，纯天然程度高，毒副作用更低，由于本身即是食品矫味剂，所以能降低药物刺激性气味，服用口感好、患者易接受的特点。

本发明药物组分的用量及其崩解剂辅料的选择也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述范围都有较好的疗效：丹参30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、泡腾剂辅料10～500份制成，其中泡腾剂辅料包括崩解剂、填充剂、二氧化碳源和酸源。

优选的本发明药物的组分用量及泡腾剂辅料为丹参75～115份、三七14～20份、冰片0.8～1.2份、泡腾剂辅料20～300份制成，其中泡腾剂辅料包括崩解剂、填充剂、二氧化碳源和酸源。

进一步优选的本发明药物的组分用量及泡腾剂辅料为丹参90份、三七17.6份、冰片1份、泡腾剂辅料30～100份制成，其中泡腾剂辅料包括崩解剂、填充剂、二氧化碳源和酸源。

本发明所述的泡腾剂辅料中的填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：聚乙二醇、赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖、乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、明胶、以及它们含结晶水化合物；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸、硼酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸氢钠、碳酸氢钾。

优选的泡腾剂辅料中的填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、明胶、以及它们含结晶水化合物；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、酒石酸、富马酸、水溶性氨基酸、硼酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸氢钠。

进一步优选的泡腾剂辅料中的填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、酒石酸、富马酸、水溶性氨基酸、硼酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸氢钠。

更进一步优选的泡腾剂辅料中的填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：木糖醇、乳糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：预胶化淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、硼酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸钠、碳酸氢钠。

最佳的泡腾剂辅料中的填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：木糖醇、乳糖醇；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：预胶化淀粉、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸钠、碳酸氢钠。

泡腾剂辅料与药物提取浸膏的重量之比为1∶0.1～1∶1；优选的泡腾剂辅料与药物提取浸膏的重量之比为1∶0.1～1∶0.6；最佳的泡腾剂辅料与药物提取浸膏的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

泡腾剂辅料中的填充性辅料：崩解剂∶酸源∶二氧化碳源为0.1～1.5∶0.1～1∶0.1～1∶0.1～1；优选的泡腾剂辅料中的填充性辅料：崩解剂∶酸源∶二氧化碳源为0.3～1∶0.3～0.8∶0.25～0.7∶0.3～0.7；最佳的泡腾剂辅料中的填充性辅料：崩解剂∶酸源∶二氧化碳源为0.5～0.8∶0.4～0.6∶0.3～0.6∶0.4～0.6。

本发明药物中可以加入适量矫味剂如薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及其他果味等。

本发明药物中可以加入适量甜味剂如糖、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸(钠)、甘草甜、醇糖、天冬甜精等。

本发明药物中还可以加入适量润滑剂如十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂酸镁(钙)、氢化植物油等。

本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。

本发明药物可以采用目前常见的泡腾剂常规制备方法制备。本发明可以采用湿法制粒：将酸和/或碱分别制粒，在压片前混合，压片，制成泡腾片；本发明可以采用非水制粒：将处方中提取物干燥成分用非水液体(如乙醇)制粒，压片，制成泡腾片；本发明可以采用直接压片法：将合适的组分混合均匀，直接压片，制成泡腾片；本发明可以采用干法制粒法：将组分用液压或重压法制成粒。

本发明采用如下工艺提取，采用如下制备方法制备泡腾片，但是这不能限制本发明的保护范围。

本发明药物的制备方法如下：

(a)：取丹参30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、泡腾剂辅料10～500份备用；

(b)：取丹参、三七加水煎煮1～5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入0.5～5倍量80～99％乙醇，静置12～36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在30～80℃条件下、相对密度为1.05～1.45的稠膏(1)；

(c)：取冰片溶于适量的乙醇中，得溶液(2)；将(1)(2)加入适量崩解剂、填充剂、二氧化碳源，充分混合，干燥，过筛，得到备用物(3)；

(d)：取酸源加入(3)中，混匀，压片，即得。

以上药物制备方法中，酸源、二氧化碳源可以单独用聚乙二醇包裹，或用其他辅料包裹，以减少在治理过程中发生反应。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。

本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。

本发明所制备的泡腾片给药方便、高效、速效，适于年老的患者服用。本发明药物是经过大量试验证实的，具有治疗冠心病心绞痛、高血压病、减轻自由基对心血管内皮细胞损伤、减轻自由基对心肌细胞损伤、抗血管通透性、血管通透性增强微循环障碍、肝脏疾病、糖尿病及其并发症均有疗效。

为了更好地理解本发明，下面用本发明药物崩解时限试验说明本发明的优点。

试验例1：本发明泡腾片崩解时限实验

体外试验

通过测定本发明药物崩解时限，考察其释放效果及其制备工艺是否成熟，是否适合工业化生产。

1.试验用药：本发明药物泡腾片(按照实施例2方法制备)。

2.方法和结果：

崩解时限：按照1995年版药典方法检测崩解时限。

取泡腾片1片置盛有200ml水的250ml烧杯中，水温15-25℃，见气泡放出。当气体停止逸出时，片剂应崩解并溶解，无聚集颗粒剩余。记录崩解时间。重复测6片，得出乎均崩解时限值。

试验结果见表一。

表一 6批次本发明药物泡腾片崩解时限

不溶物  有(+)  无(-)

由表一可见，本发明药物溶解性和崩解时限较理想，所取6批次的本发明药物泡腾片的崩解时限均在5min之内崩解，符合中国药典1995年版的要求。

试验例2：本发明药物泡腾片留样观察比较

1.试验用药：本发明药物泡腾片(按照实施例2方法制备)。

2.方法和结果：取药物三批次，分别装于瓷瓶内，并用瓶塞密封好。将其放入底部有饱和Nacl(湿度75％)溶液的干燥器中，再将干燥器放入恒温40℃干燥箱中，定时取样，观察泡腾片表面情况，结果见表二。

表二 6批本发明药物泡腾片留样观察

试验结果显示，本发明药物泡腾片各批次见粘连现象变化不大，说明采用该组方和基质辅料制成的泡腾片可工业化生产。

                           具体实施方式

实施例1：

(a)：取丹参30～180g、三七5～40g、冰片0.3～2.5g、泡腾剂辅料10～500g备用；

(b)：取丹参、三七加水煎煮1～5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入0.5～5倍量80～99％乙醇，静置12～36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在30～80℃条件下、相对密度为1.05～1.45的稠膏，得到丹参、三七提取物。

实施例2

(a)：取丹参90g、三七17.6g、冰片0.5g、木糖醇12g、黄原胶3g、碳酸氢钠30g、淀粉10g、枸橼酸20g备用；

(b)：取丹参、三七加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入2倍量95％乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.33～1.35(55～60℃)的丹参、三七浸膏；

(c)：取冰片1g溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、木糖醇、黄原胶、碳酸氢钠、淀粉，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(d)：向备用物中加入枸橼酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例3：

(a)：取丹参150g、三七20g、冰片1.5g、木糖醇20g、预胶化淀粉5g、碳酸氢钠25g、淀粉9g、柠檬酸30g备用；

(b)：取丹参150g、三七20g加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入4倍量85～95％乙醇，静置36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在70～80℃条件下、相对密度为1.10～1.25的清膏(1)；

(c)：取冰片1.5g溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、木糖醇、预胶化淀粉、酸酸氢钠、淀粉，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(d)：向备用物中加入柠檬酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例4：

(a)：取实施例1方法所得的丹参、三七提取物15g、冰片0.9g、木糖醇8g、阿拉伯胶5g、微晶纤维素10g、枸橼酸12g、碳酸钠14g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、木糖醇、阿拉伯胶、碳酸钠、淀粉，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入枸橼酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例5

(a)：取实施例2方法所得的丹参、三七提取物25g、冰片1g、乳糖醇15g、虫胶10g、羟乙基纤维素20g、预胶化淀粉10g、碳酸氢钙30g、酒石酸26g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、乳糖醇、羟乙基纤维素、虫胶、预胶化淀粉、碳酸氢钙，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入酒石酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例6

(a)：取实施例2方法所得的丹参、三七提取物20g、冰片1.5g、聚乙二醇8g、羟丙基甲基纤维素5g、明胶4g、碳酸氢钠8g、富马酸6g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、明胶、碳酸氢钠，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入富马酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例7

(a)：取实施例2方法所得的丹参、三七提取物10g、冰片1.5g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、羟丙基甲基纤维素5g、乳糖4g、酒石酸氢钠6g、酒石酸5g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、酒石酸氢钠，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入酒石酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例8：

(a)：取实施例1方法所得的丹参、三七提取物35g、冰片2g、木糖醇10g、阿拉伯胶3g、羟丙基甲基纤维素4g、枸橼酸10g、碳酸氢钠11g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、木糖醇、阿拉伯胶、碳酸氢钠、羟丙基甲基纤维素，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入枸橼酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

实施例9：

(a)：取实施例1方法所得的丹参、三七提取物10g、冰片0.5g、木糖醇8g、阿拉伯胶4g、羟丙基纤维素5g、枸橼酸12g、硼酸11g备用；

(b)：取冰片溶于适量的乙醇中，加入丹参、三七浸膏、木糖醇、阿拉伯胶、碳酸氢钠、羟丙基甲基纤维素，充分混合，干燥，过筛，制粒，得到备用物；

(c)：向备用物中加入硼酸，混匀，压片，制成每片1g的泡腾片，即得。

Claims (4)

1.一种复方丹参泡腾片，其特征在于它是由丹参30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、泡腾剂辅料10～500份制成，其中泡腾剂辅料是由崩解剂、填充剂、二氧化碳源和酸源组成；泡腾剂辅料与药物提取浸膏的重量之比为1∶0.2～1∶0.4；其中泡腾剂辅料中的填充性辅料∶崩解剂∶酸源∶二氧化碳源为0.5～0.8∶0.4～0.6∶0.3～0.6∶0.4～0.6；其中填充性辅料选自下述一种或一种以上的辅料：木糖醇、乳糖醇；崩解剂选自下述一种或一种以上的辅料：预胶化淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；酸源选自下述一种或一种以上的辅料：柠檬酸、枸橼酸；二氧化碳源选自下述一种或一种以上的辅料：碳酸钠、碳酸氢钠；

该药物采用下述方法制备：取丹参、三七加水煎煮1～5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入0.5～5倍量80～99％乙醇，静置12～36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在30～80℃条件下、相对密度为1.05～1.45的稠膏(1)；取冰片溶于适量的乙醇中，得溶液(2)；将(1)(2)加入适量崩解剂、填充剂、二氧化碳源，充分混合，干燥，过筛，得到备用物(3)；取酸源加入(3)中，混匀，压片，即得。

2.权利要求1所述的泡腾片，其特征在于它是由丹参75～115份、三七14～20份、冰片0.8～1.2份、泡腾剂辅料20～300份制成。

3.权利要求2所述的泡腾片，其特征在于它是由丹参90份、三七17.6份、冰片1份、泡腾剂辅料30～100份制成。

4.权利要求1所述复方丹参泡腾片的制备方法，其特征在于：

(a)：取丹参30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、泡腾剂辅料10～500份备用；

(b)：取丹参、三七加水煎煮1～5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入0.5～5倍量80～99％乙醇，静置12～36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在30～80℃条件下、相对密度为1.05～1.45的稠膏(1)；

(c)：取冰片溶于适量的乙醇中，得溶液(2)；将(1)(2)加入适量崩解剂、填充剂、二氧化碳源，充分混合，干燥，过筛，得到备用物(3)；

(d)：取酸源加入(3)中，混匀，压片，即得。