CN101711792B - 一种治疗冠心病的滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗冠心病的滴丸，由药物活性成分、基质辅料、增塑性成分、丙二醇和水组成：其中药物活性成分由丹参、三七和冰片制成；基质辅料为赤藓糖醇；增塑性成分选自聚乙二醇类、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、甘油、可溶性淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、精制椰子油和蓖麻油中的一种或几种；其中，相对于滴丸的总重量，药物活性成分的重量百分含量为1-40％，增塑性成分的重量百分含量为0-10％，丙二醇的重量百分含量为1-10％，水的重量百分含量为0-10％，其余为基质辅料。本发明的滴丸安全无毒、吸湿性低、溶散速度快。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种滴丸及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是一种发病率高、死亡率高，严重危害着人类的身体健康的疾病，从而被称作是“人类的第一杀手”。心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、短暂缺血与缺氧所引起的临床综合征，常常发生在劳累、饱餐、受寒和情绪激动时，胸骨后突然发生范围不太清楚的闷痛、压榨痛或紧缩感，病人自觉心慌、窒息，有时伴有濒死的感觉。缺血性脑中风(脑梗塞)，在急性发作期以及在中风前期和恢复期均是其预防和治疗的重要时机。高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。据全国统计资料显示，我国现有的高血压患者已达一亿，每年新增300万以上。因此治疗和预防上述疾病具有重要的作用，中药治疗这些疾病有着悠久的历史，尤其是以丹参为主要原料的单方或复方制剂均有着确切的疗效，如复方丹参片、复方丹参注射液、精制冠心颗粒、乐麦胶囊等更是发挥着主要作用，复方丹参制剂是近些年研究的热点。
丹参味苦，性微寒，具有活血化瘀，养血安神，凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。二萜类成分中属醌、酮型结构的有丹参酮I、IIA、IIR、V、VI，隐丹参酮，异丹参酮I、II、IIB，二氢丹参酮I等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸及丹参素与咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的缩酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹参酮IIA是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究证明丹参具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、镇静止痛以及降血脂和抗动脉粥样硬化等作用。
三七属于止血类中药。中医学认为其具有散淤止血，消肿定痛的功能，既止血又活血。现代药理研究证明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括缩短出凝血时间、增加血小板数量并使其出现伸展伪足、聚集、脱颗粒等现象，还能降低毛细血管通透性。显示抗凝血作用的是三七中的部分成分：三七根总皂苷、三七人参二醇型皂苷和三醇型皂苷，它们均能抑制人和兔血小板的聚集。三七总皂式可促进血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。
冰片为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工结晶品。菊科艾纳香属植物大风艾的叶经水蒸汽蒸馏提取加工而得的结晶称为艾片。由樟脑、松节油等用化学方法合成的加工制成品称为机制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通诸窍，散郁火，有类似麝香的开窍醒神之功。龙脑冰片主要含右旋龙脑；艾片主要含左旋龙脑。现代药理研究证明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脉流量明显增加；此外，冰片还能增加血脑屏障的通透性，加强药物跨屏障能力。
由上述三味中药组成的复方丹参片具有活血化淤、理气止痛的功能；其临床适应症为冠心病、心绞痛。复方丹参滴丸是在此基础上研制而成的滴丸剂，疗效优于复方丹参片。其特点为起效迅速(舌下含服)，尤其适用于心绞痛的急性发作，此外口服也同样有效。复方丹参滴丸获准的“功能与主治”为活血化淤、理气止痛，用于胸中憋闷、心绞痛。因其疗效显著，目前在临床上得到广泛应用。
复方丹参片和复方丹参滴丸之所以疗效显著，是因为其配方中的三味中药配伍合理。该方虽然是由三味药组合而成，但其作用却不能简单地用其组成药物的作用解释清楚，其作用大小也不仅仅是几种药物的加和。该方是在中医活血祛寂理论与经验的基础上，按组方原则配方，充分发挥药物配合组方之长处，既能使其中的单味药失去某种生物活性，减轻毒副作用，又能加强原有药物的疗效，或衍化产生新的功用。正如清代徐灵胎《医学源流论·方药离合论》所云：“此方之既成，能使药各全其性，亦能使药各失其性。操纵之法，有大权焉，此方之妙也。”
经过近年来的临床与实验研究，复方丹参滴丸的应用范围得到了进一步的拓展，目前已证实复方丹参滴丸具有增加冠脉血流量，舒张血管平滑肌，促进侧支循环的开放，提高静脉窦血氧含量，明显改善急性心肌缺血和梗塞；提高缺氧耐受力，抗脂质过氧化，清除有害自由基；保护细胞免受缺氧及缺氧/复氧的损伤；改善微循环；抗心律失常；抗血小板聚集，促进纤溶，抗血栓形成；降低血液粘滞度，调节血脂，防止动脉硬化；降低血浆内皮素的含量，显著改善动物的肝、肾和胰腺等脏器功能；抗慢性肝病纤维化、抗高血压、抗氧化、抗血管通透性、改善微循环障碍、改善视网膜缺血；增强免疫等等功能，并应用于相应的有关疾病。近年来的临床证明，复方丹参滴丸不仅对于治疗心血管、脑血管疾病有作用，而且对于治疗肝功能障碍、肾功能障碍、糖尿病血管合并症等与微循环障碍相关疾病方面也取得了良好的临床疗效。其疗效优于复方丹参片，高效、速效、微量、定量和多途径给药为其特点，尤其适用于冠心病、心绞痛的急性发作。
随着市场全球范围的拓展以及人类回归自然的要求，使用毒副作用低的药物，尤其是纯天然药物越来越成为人们的首选，滴丸制剂是一种高效、速效的新型中药制剂，其克服了以往中药制剂的缺点与不足。
但是，目前的滴丸制剂普遍面临以下问题：滴丸辅料纯天然程度不高。长期以来，滴丸剂辅料基质主要采用聚乙二醇，如聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇6000，或者其混合物，个别情况下，选用聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等。这些合成的辅料均是具有一定范围分子量分布的混合物，导致滴丸剂的质量不易控制，批次之间存在差异；从安全性角度考虑，聚乙二醇的传统滴丸基质辅料具有一定的胃肠道刺激和溶血性，影响病人用药的顺应性；制成的滴丸稳定性较差，容易吸潮，受热易粘连等。而新的天然基质辅料的寻找及其制备工艺的确定，是非常困难的事情，因为目前常见可能的天然基质辅料替代品所需的制备条件非常苛刻，辅料温度及其滴丸的滴制条件都是影响滴丸制备成型的关键。辅料熔融温度过高则粘性低，可塑性差，辅料熔融温度过低时，可塑性虽然强，但滴丸有易粘丸、变形等缺点，因此，寻找纯天然程度高，且适于替代现有滴丸基质的辅料是非常艰辛的一项工作。
赤藓糖醇是一种四碳多元醇，化学名为1，2，3，4-丁四醇，分子式为C4H10O4，赤藓糖醇为白色、光亮粉末或结晶，能溶于水，水溶液为无色不粘稠的液体。赤藓糖醇作为一种天然物质广泛存在于真菌类(如海藻、蘑菇等)、水果(甜瓜、葡萄等)以及各类发酵食品中(如葡萄酒、口香糖、清酒、酱油等)，在人或动物的组织及体液，如血液、精液、尿液中也存在赤藓糖醇成分。赤藓糖醇也可以通过发酵、化学合成的方法制备得到。赤藓糖醇是一种新型的多元醇类甜味剂，具有热值低、结晶性好、口感佳、吸湿性低、无致龋齿性、对糖尿病人安全、对热和酸十分稳定，不发酵以及不会引起肠胃不适，在常规食品加工条件，不会出现褐变和分解现象等优点。赤藓糖醇被称为“零”热值配料，口味与蔗糖相似，而发热量却接近零，食用后可避免普通糖品带来的高热量、糖尿病、龋齿等困扰，目前已引起了人们的高度重视。
发明内容
本发明的目的是为了改变复方丹参滴丸剂基质辅料长期主要使用聚乙二醇等化学合成辅料易造成毒副作用、稳定性差、质量不易控制等状况，提供一种安全、稳定、防潮、口感好的辅料用于滴丸制剂的研制和生产。
本发明的另一目的是提供应用赤藓糖醇作为滴丸基质辅料制备滴丸剂的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种滴丸，由药物活性成分、基质辅料、增塑性成分、丙二醇和水组成：
其中药物活性成分由丹参、三七和冰片制成；
基质辅料为赤藓糖醇；
增塑性成分选自聚乙二醇类、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、甘油、可溶性淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、精制椰子油和蓖麻油中的一种或几种；
其中药物活性成分的重量百分含量为1-40％，增塑性成分的重量百分含量为0-10％，丙二醇的重量百分含量为1-10％，水的重量百分含量为0-10％，其余为基质辅料。
本发明中，作为基质辅料的赤藓糖醇可以是合成的、天然的或发酵得来的，优选天然的或发酵得来的。
本发明中，加入丙二醇是为了增加冰片的溶解度。
本发明中，在不加增塑性成分的情况下，滴丸的圆整度、成形性和硬度等也能满足对药物的要求和临床需要，但是加入适量的增塑性成分将会达到更好的效果。
本发明中，如果所用的药物活性成分为流浸膏，则不需要加水；如果所用的药物活性成分是经过干燥之后的干浸膏，则需要加入适量的水，以增加流动性。
本发明的一个优选实施方案中，所述的药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 63.0％-94％
三七 4.0％-35.0％
冰片 0.5％-2.0％。
本发明的另一个优选的实施方案中，所述的药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 80％-90％
三七 9％-19％
冰片 0.5％-1.7％。
本发明的另一个优选的实施方案中，所述的药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 82.9％
三七 16.2％
冰片 0.9％。
本发明的另一个优选的实施方案中，所述的药物活性成分由重量配比如下的原料制成：
丹参 31.32
三七 9.21
冰片 0.50。
本发明的另一个优选的实施方案中，所述的药物活性成分由重量配比如下的原料制成：
丹参 59.36
三七 6.38
冰片 0.34。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述的药物活性成分优选采取包括如下步骤的方法制备而成：
(1)取经粉碎的丹参、三七药材，加热提取2-4次，提取温度为60-100℃，提取液滤过，合并滤液，并将滤液浓缩；
(2)在浓缩液中加入乙醇，使乙醇浓度为50-85％(体积百分含量)，静置，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15-1.45的浸膏。
本发明中，药物活性成分的可以制成流浸膏，也可以通过常规的方法如喷雾干燥等方法将流浸膏制成干浸膏。优选将药物活性成分制成干浸膏。
本发明的滴丸，其中药物活性成分的重量百分含量优选为10-30％，更优选为15-28％。
本发明的滴丸，其中丙二醇的重量百分含量优选为2-6％，最优选为4％。
本发明的滴丸，其中增塑性成分的重量百分含量优选为2-6％。
本发明还提供了一种上述滴丸的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将药物活性成分、基质辅料、增塑性成分、丙二醇和水混合均匀，得到混合物；
(2)上述混合物放入滴丸滴制装置中，加热使之呈熔融状态；
(3)将熔融的料液滴入冷凝液中，待凝固后，将滴丸滤出；
(4)去除滴丸表面的冷凝液；
(5)将去除冷凝液后的滴丸在低温下干燥。
上述滴丸的制备方法中，所述的药物活性成分优选采取包括如下步骤的方法制备而成：
(1)取经粉碎的丹参、三七药材，加热提取2-4次，提取温度为60-100℃，提取液滤过，合并滤液，并将滤液浓缩；
(2)在浓缩液中加入乙醇，使乙醇浓度为50-85％(体积百分含量)，静置，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15-1.45的浸膏。
本发明中，药物活性成分的可以制成流浸膏，也可以通过常规的方法如喷雾干燥等方法将流浸膏制成干浸膏。
本发明的方法，其中所述混合物的加热熔融温度或往冷凝液中滴入熔融物料的滴制温度为95-115℃，优选100-110℃；冷凝液为液体石蜡、甲基硅油或植物油中的一种或多种；冷凝液的温度为-10-40℃，优选2-10℃。
采用赤藓糖醇作为滴丸辅料基质来制备滴丸剂将具有重要意义：①安全性好，无胃肠道刺激等毒副作用；②吸湿性低、耐酸、耐热，有利于产品的生产和保存；③有一定的甜味，口感好，提高病人用药的顺应性，对糖尿病人也适用，并且无致龋齿性质；④溶散时间快，很好地体现滴丸剂高效速效的特点；⑤改变长期以来滴丸辅料基质比较单调的局面。
附图说明
图1赤藓糖醇为基质制成的滴丸与聚乙二醇为基质制成的滴丸在90％湿度条件下的吸潮百分率的比较。▲以赤藓糖醇为基质辅料制得的滴丸，◆以聚乙二醇4000为基质辅料制得的滴丸。
图2赤藓糖醇为基质制成的滴丸中，丹参的指纹图谱。
图3复方丹参浸膏中，丹参的指纹图谱。
图4赤藓糖醇为基质制成的滴丸中，三七的指纹图谱。
图5复方丹参浸膏中，三七的指纹图谱。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进行进一步的阐释，实施例不以任何方式限制本发明。
浸膏制备实施例丹参和三七流浸膏的制备(按中国专利申请CN1348815A实施例1的方法制备)
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量的水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量的水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶(0.9-1.1)，缓缓加入95％乙醇，使药液含乙醇浓度在69-71％(体积百分含量)，静置12小时，取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.32-1.40的浸膏。
实施例1
丹参和三七流浸膏18g(按浸膏制备实施例的方法制备)，冰片1.2g，赤藓糖醇54g，丙二醇3g。
将赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片和丙二醇充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度101℃，将熔融物以35滴/min的速度滴入温度为5℃的甲基硅油冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均1.96min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例2
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规喷雾干燥而得)19.2g，冰片4.8g，赤藓糖醇32.7g，丙二醇2.4g，水0.9g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度105℃，将熔融物以40滴/min的速度滴入温度为7℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.1min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例3
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)12g，冰片1.2g，赤藓糖醇36.3g，丙二醇0.5g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度103℃，将熔融物以45滴/min的速度滴入温度为6℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.3min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例4
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)12g，冰片1.2g，赤藓糖醇32.8g，木糖醇3g，丙二醇1g。
将处方中赤藓糖醇、木糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度108℃，将熔融物以40滴/min的速度滴入温度为10℃的甲基硅油冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.2min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例5
丹参和三七干浸膏14.7g(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规喷雾干燥而得)，冰片1.2g，赤藓糖醇52g，丙二醇2.5g，水1g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度107℃，将熔融物以38滴/min的速度滴入温度为9℃的甲基硅油冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.06min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例6
丹参和三七干浸膏11.7g(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)，冰片1.52g，赤藓糖醇42.5g，丙二醇2.4g，水0.9g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度106℃，将熔融物以42滴/min的速度滴入温度为6℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.5min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例7
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏)12g，冰片1.32g，赤藓糖醇36g，丙二醇2g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度106℃，将熔融物以46滴/min的速度滴入温度为6℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.2min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例8
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)0.45g，冰片0.05g，赤藓糖醇39.5g，丙二醇5g，水5g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度115℃，将熔融物以43滴/min的速度滴入温度为40℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.3min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例9
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)16.2g，冰片1.8g，赤藓糖醇36g，丙二醇2.5g，水1.5g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度105℃，将熔融物以38滴/min的速度滴入温度为5℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.1min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例10
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)21.42g，冰片2.38g，赤藓糖醇39.5g，丙二醇2.7g，水2g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度103℃，将熔融物以40滴/min的速度滴入温度为4℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.6min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例11
将实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸与同法制得的以聚乙二醇4000为滴丸基质辅料的滴丸进行比较，比较其在90％湿度条件下的吸潮百分率(中国药典2005年版附录XI X J药物引湿性试验指导原则)，结果见图1。从图中可以看出，以赤藓糖醇为基质辅料制得的滴丸，其在高湿环境下的吸湿性明显低于聚乙二醇4000制得的滴丸的吸湿性，有利于产品的生产和保存。
实施例12
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)12g，冰片1.2g，赤藓糖醇42g，丙二醇2g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度95℃，将熔融物以46滴/min的速度滴入温度为2℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.2min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例13
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)21g，冰片2g，赤藓糖醇63g，丙二醇2.6g，水2.6g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度108℃，将熔融物以38滴/min的速度滴入温度为-10℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.8min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例14
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)20g，冰片1.76g，赤藓糖醇48g，可溶性淀粉8g，丙二醇3g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片、可溶性淀粉和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度100℃，将熔融物以42滴/min的速度滴入温度为6℃的大豆油冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的大豆油，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.4min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例15
丹参和三七干浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备流浸膏，经常规方法喷雾而得)19.5g，冰片2.3g，赤藓糖醇66g，甘露醇7.3g，丙二醇4g，水1.5g。
将赤藓糖醇、丹参和三七干浸膏、冰片、甘露醇、丙二醇和水充分搅匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度105℃，将熔融物以44滴/min的速度滴入温度为5℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.6min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例16
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)20g，冰片1.76g，赤藓糖醇163.02g，阿拉伯胶21.76g，丙二醇4.22g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片、阿拉伯胶和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度102℃，将熔融物以46滴/min的速度滴入温度为6℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.8min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例17
丹参和三七流浸膏(按浸膏制备实施例的方法制备)20g，冰片1.76g，赤藓糖醇111.64g，羧甲基纤维素钠2.9g，丙二醇8.7g。
将处方中赤藓糖醇、丹参和三七流浸膏、冰片、羧甲基纤维素钠和丙二醇充分混匀，放入滴丸滴制装置中，循环油浴加热至熔融，保持物料温度106℃，将熔融物以39滴/min的速度滴入温度为8℃的液体石蜡冷凝液中，待成型后滤取滴丸，并用吸纸吸去粘附在滴丸表面的液体石蜡，低温干燥即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2005年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.3min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例18
使用实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸，测定丹参的指纹图谱，结果见图2，并与复方丹参浸膏的丹参指纹图谱作比较，结果见图3。结果表明，两者丹参指纹图谱相似度在90％以上。
丹参指纹图谱的获得：
液相条件：
色谱柱：Agilent SB-C18(4.6×250mm，5μm)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：280nm；
柱温：30℃；
进样量：10μl
流动相：0.02％磷酸的水溶液(A相)；0.02％磷酸的80％乙腈溶液(B相)；
样品处理：
称取实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸250mg于10mL容量瓶中，加入适量蒸馏水，超声15min，定容至刻度，过滤，即得。
实施例19
使用实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸，测定三七的指纹图谱，结果见图4，并与复方丹参浸膏的三七指纹图谱作比较，结果见图5。结果表明，两者三七指纹图谱相似度在90％以上。
三七指纹图谱的获得：
液相条件：
色谱柱：Agilent SB-C18(4.6×250mm，5μm)；
流速：0.8ml/min；
检测波长：203nm；
柱温：30℃；
进样量：20μl
流动相：0.01％醋酸水溶液(A相)；0.01％醋酸的乙腈溶液(B相)；
样品处理
称取实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸1.0g，加4％的氨水溶液10mL，超声使溶散，过0.45μm滤膜，取5mL滤液过C18小柱，先用10mL水洗，弃去水洗液，再用甲醇洗脱并定容至5mL，过滤，即得。
实施例20
将实施例2以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸与同法制得的以聚乙二醇4000为滴丸基质辅料的滴丸，按中国药典2005年版崩解时限方法项下分别测定崩解时限，结果以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸，其崩解时限为2.1min，而以聚乙二醇4000为滴丸基质辅料制得的滴丸，其崩解时限为6.2min，说明以赤藓糖醇为滴丸基质辅料所制得的滴丸的崩解时限明显快于以聚乙二醇4000为滴丸基质辅料制得的滴丸的崩解时限，将更能体现滴丸剂高效速效的优势和特点。
为了更好地理解本发明，以下采用本发明的基质辅料(实施例2)制成的滴丸的溶散时限、重量差异、滴丸软硬度、滴丸粘丸等试验说明本发明的优点。
试验例1：溶散时限、重量差异对比实验例
将用本发明的基质辅料与用聚乙二醇为基质辅料分别制成的滴丸进行比较，通过测定溶散时限，考察其良好的释放效果；通过测定丸重差异等指标，考察其制备工艺是否成熟，是否适合工业化生产。
1.试验用药：实施例2的新基质滴丸(新)；按中国专利CN1348815A实施例1的方法制备的滴丸(旧)(取实验例1的丹参、三七浸膏11.7g，冰片1.38g，与聚乙二醇-600018g混合均匀，加热至温度85-90℃，使混合物熔融20-120分钟后，移至罐温保持在85-90℃的滴丸机滴灌中。药液滴至7-8℃液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，筛网选丸，即得)。
2.方法和结果：
溶散时限：按《中国药典》该项下方法进行测定；丸重差异：按《中国药典》该项下方法进行测定。试验结果见表1。
表1三批以新基质辅料制成的滴丸(新)与以聚乙二醇为主要辅料制成的滴丸(旧)溶散时限、重量差异比较
试验数据显示，新基质滴丸的溶散时限较以聚乙二醇为主要辅料制成的滴丸的少，新旧基质制成的滴丸的丸重差异均控制在药典规定范围以内。试验结果说明，以新型辅料制成的滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；丸重差异均控制在药典规定范围以内，差异无统计学意义，此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。
试验例2：本发明与以聚乙二醇为主要辅料制成的滴丸软硬度、滴丸粘丸比较观察
1.试验用药：实施例2的新基质滴丸(新)；按中国专利CN1348815A实施例1的方法制备的滴丸(旧)(取实验例1的丹参、三七浸膏11.7g，冰片1.38g，与聚乙二醇-600018g混合均匀，加热至温度85-90℃，使混合物熔融20-120分钟后，移至罐温保持在85-90℃的滴丸机滴灌中。将熔融混合物滴至7-8℃液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，筛网选丸，即得)。
2.方法和结果：取药物三批次，分别装于瓷瓶内，并用瓶塞密封好。将其放入底部有饱和NaCl(湿度75％)溶液的干燥器中，再将干燥器放入恒温40℃干燥箱中，定时取样，观察滴丸软硬度、滴丸粘丸等情况，结果见表2。
表2三批以新基质辅料制成的滴丸(新)与以聚乙二醇为辅料制成的滴丸(旧)性状观察比较
试验结果显示，新基质为辅料制成的滴丸的软硬度变化与聚乙二醇为辅料制成的滴丸相似或稍强；新基质制成的滴丸的滴丸粘丸变化、硬度变化与聚乙二醇制成的滴丸相似。结果说明，新、旧基质辅料制成的滴丸的粘丸变化、硬度变化相似，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。
试验例3耐热性对比实验
分别称取相同量的两种不同基质的滴丸置于具塞玻璃瓶中，考查在不同温度条件下两种基质滴丸的倾倒流动性。如果耐热性差，会发生粘连现象，则滴丸流动性较差，甚至粘连成团块或融化；如果耐热性好，则滴丸流动性较好，可任意流动。因此，以倾倒流动性为指标来评价耐热性。结果见表3。
表3耐热性对比实验
结果表明：赤藓糖醇基质滴丸的耐热性较聚乙二醇基质滴丸的耐热性好，这将有利于滴丸在高温条件下的储存与运输，避免温度过高导致滴丸粘连，方便患者服用。
Claims (17)
1.一种治疗冠心病的滴丸，由药物活性成分、基质辅料、增塑性成分、丙二醇和水组成：
其中，
所述药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 63.0％-94％
三七 4.0％-35.0％
冰片 0.5％-2.0％；
所述基质辅料为赤藓糖醇；
所述增塑性成分选自聚乙二醇类、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、甘油、可溶性淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、枸橼酸酯、醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、精制椰子油和蓖麻油中的一种或几种；
其中，相对于滴丸的总重量，所述药物活性成分的重量百分含量为1-40％，所述增塑性成分的重量百分含量为0-10％，丙二醇的重量百分含量为1-10％，水的重量百分含量为0-10％，其余为基质辅料。
2.如权利要求1所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述药物活性成分的重量百分含量为10-30％。
3.如权利要求2所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述药物活性成分的重量百分含量为15-28％。
4.如权利要求1所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述丙二醇的重量百分含量为2-6％
5.如权利要求4所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述丙二醇的重量百分含量为4％。
6.如权利要求1所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述增塑性成分的重量百分含量为2-6％。
7.如权利要求1所述的滴丸，其中，相对于滴丸的总重量，所述水的重量百分含量为0-3％。
8.如权利要求7所述的滴丸，其特征在于，所述药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 80％-90％
三七 9％-19％
冰片 0.5％-1.7％。
9.如权利要求8所述的滴丸，其特征在于，所述药物活性成分由重量百分比如下的原料制成：
丹参 82.9％
三七 16.2％
冰片 0.9％。
10.如权利要求7所述的滴丸，其特征在于，所述药物活性成分由重量配比如下的原料制成：
丹参 31.32％
三七 9.21％
冰片 0.50％。
11.根据权利要求7所述的滴丸，其特征药物活性成分由重量配比如下的原料制成：
丹参 59.36％
三七 6.38％
冰片 0.34％。
12.如权利要求1-11任一项所述的滴丸，其中药物活性成分采取包括如下步骤的方法制备而成：
(1)取经粉碎的丹参、三七药材，加热提取2-4次，提取温度为60-100℃，提取液滤过，合并滤液，并将滤液浓缩；
(2)在浓缩液中加入乙醇，使乙醇浓度为50-85％(体积百分含量)，静置，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15-1.45的浸膏。
13.如权利要求12的滴丸，其中药物活性成分的制备还包括将浸膏喷雾干燥制成干浸膏的步骤。
14.一种如权利要求1-13所述滴丸的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将药物活性成分、基质辅料、增塑性成分、丙二醇和水混合均匀，得到混合物；
(2)将上述混合物放入滴丸滴制装置中，加热使之呈熔融状态；
(3)将熔融的料液滴入冷凝液中，待凝固后，将滴丸滤出；
(4)去除滴丸表面的冷凝液；以及
(5)将去除冷凝液后的滴丸在低温下干燥。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的药物活性成分的制备包括如下步骤：
(1)取经粉碎的丹参、三七药材加热提取2-4次，提取温度为60-100℃，提取液滤过，合并滤液，并将滤液浓缩；
(2)在浓缩液中加入乙醇，使乙醇浓度为50-85％(体积百分含量)，静置，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15-1.45的浸膏。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述药物活性成分的制备还包括将浸膏喷雾干燥制成干浸膏的步骤。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的混合物的加热熔融温度或所述步骤(3)中的往冷凝液中滴入熔融料液的滴制温度为95-115℃；所述冷凝液为液体石蜡、甲基硅油或植物油中的一种或多种；所述冷凝液的温度为-10-40℃。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的混合物的加热熔融温度或所述步骤(3)中的往冷凝液中滴入熔融料液的滴制温度为100-110℃；所述冷凝液为液体石蜡和/或甲基硅油；所述冷凝液的温度为2-10℃
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