WO2009056070A1 - Dérivé éther de l'acide aromatique ligustrazine, son procédé de préparation, composition pharmaceutique et application - Google Patents

Dérivé éther de l'acide aromatique ligustrazine, son procédé de préparation, composition pharmaceutique et application Download PDF

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Jiaming Li
Guangwei He
Yonghai Zhao
Fengshi Ma
Yong He
Qiang Wu
Feng Li
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Jiaming Li
Guangwei He
Yonghai Zhao
Fengshi Ma
Yong He
Qiang Wu
Feng Li
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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Ligustrazine aromatic acid ether derivatives preparation method and pharmaceutical composition and application thereof
  • the present invention relates to a drug and a preparation method of a ligustrazine aromatic acid ether derivative for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, and a pharmaceutical composition containing the same, and belongs to the technical field of medicine.
  • Cardiovascular and cerebrovascular diseases are common and frequently-occurring diseases that seriously endanger human health. With the aging of the social population, the incidence rate is increasing. According to statistics, 16 million people worldwide die from various cardiovascular and cerebrovascular diseases every year, which is the number one killer threatening human health.
  • thromboembolism is one of the important factors leading to cardiovascular and cerebrovascular diseases. Coronary artery disease and its corresponding ischemic complications can cause a variety of clinical syndromes, such as stroke, myocardial infarction or peripheral arterial disease. The main cause is the formation in arteries. The thrombus blocks the blood vessels and causes severe ischemia. Thromboembolic diseases with coronary thrombosis and cerebral thrombosis as the core have high morbidity and mortality in China. Therefore, prevention of thrombosis has become one of the most popular research topics in the field of cardiovascular disease. At present, it is mainly used in the clinical treatment of thrombotic diseases, including anticoagulant, antiplatelet aggregation and thrombolytic drugs.
  • Anticoagulants are mainly low molecular weight heparin drugs (such as heparin sodium), coumarins (warfarin, etc.), recombinant hydroquinones (lepiride, bivalirudin, etc.) and alginic acid. Sodium diester and the like. Although anticoagulants can limit the development and embolism of arteriovenous thrombosis, they cannot prevent platelet-dominant arterial thrombosis. Most of these drugs have adverse reactions to delayed bleeding. Thrombolytic drugs are mainly biotechnology products, including streptokinase, urokinase, tissue plasminogen activator, duteplase, and moteplase.
  • Antiplatelet aggregation drugs prevent the formation and development of blood clots mainly by inhibiting platelet aggregation.
  • Platelet aggregation inhibitors can be divided into platelet activating factor (PAF) antagonists, thromboxane synthase inhibitors and receptor antagonists, thrombin active site inhibitors, factor 10A inhibitors and glycoprotein receptors Ilb according to their mechanism of action.
  • /IIIa GPIIb/IIIa Antagonists and the like.
  • Aspirin, ticlopidine and ozagrel which have been used clinically for many years, this class of drugs has been listed as abciximab, argatroban, Tirofiban, etc., although it has high biological activity and relatively few side effects, There is also a risk of delayed bleeding.
  • Ozagrel and UK37248 are highly selective TXA 2 synthetase inhibitors, and have high anti-platelet aggregation effects, see Iizuka. K, Akahane. K, Momose. D, et al. Highyl Selective inhibitors of thromboxane synthetase. 1. Imidazole Derivatives. J. Med. Chem. 1981, 24(10): 1139-1148. Can inhibit cerebral thrombosis and cerebral vasospasm. Clinically, it is mainly used for the treatment of acute cerebral infarction, coronary heart disease and angina pectoris. See Song Bo, Jiang Congqing, Cao Chuanbin, et al.
  • Ligusticum Wallichii Franch is a dry rhizome of the umbelliferous plant Chuanxiong, which is a blood-suppressing Chinese herbal medicine with proven efficacy in the motherland. It has the effect of promoting blood circulation and removing blood stasis. Widely used in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Ligustrazine (Lig) is the main active ingredient in Chuanxiong. Its chemical name is 2, 3, 5, 6-tetramethylpyrazine, or Tetramethylpyrazine (TMP). The structure is shown in the figure below.
  • ligustrazine has many functions such as dilating blood vessels, inhibiting platelet aggregation, preventing thrombosis, and improving cerebral ischemia. See He Jing, Pharmacological Action and Clinical Application of Ligustrazine, Capital Medical, 2005, 23: 31- 32; He Wang Yanping, Li Wenlan, Fan Yuqi, Research Progress in Pharmacological Action of Ligustrazine, Drug Evaluation, 2006, 3 (2): 144-150.
  • Ferulic acid is the active ingredient of Chinese herbal medicines such as Angelica and Chuanxiong.
  • the structural formula is shown in the figure below.
  • the present invention uses ligustrazine and ferulic acid as a lead, according to the bioelectron isosteric principle in medicinal chemistry, and uses Ozagrel and UK37248 as model compounds to design and synthesize the present invention.
  • Ligustrazine aromatic acid ether derivatives and found to be highly efficient, low toxicity, high selectivity.
  • the present invention aims to provide a ligustrazine aromatic acid ether compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Ar is selected from the group consisting of an aryl group, a substituted aryl group or a substituted styryl group
  • R is selected from the group consisting of: H or an alkyl group having 6 carbon atoms.
  • Ar is selected from the group consisting of: phenyl, 3, 5-dimethoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, styryl, 3-methoxystyryl, halogen substituted Phenyl, naphthyl, furyl, thiazolyl; R is selected from the group consisting of: H, -CH3, -CH2CH3.
  • MC1 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl;)methoxy)benzoic acid (MC1), (£)-3-(4-((3, 5,6-Trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)-3-methoxyphenyl)acrylic acid (MC2), 3-((3, 5, 6-trimethylpyrazine-2- Methyl)-4-methoxybenzoic acid (MC5).
  • MC1 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl;)methoxy)benzoic acid
  • MC2 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl;)methoxy)benzoic acid
  • MC2 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl;)methoxy)benzoic acid
  • MC2 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl;)methoxy)benzoic acid
  • MC2 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl
  • the compound of the present invention is selected from the group consisting of an alkali metal or alkaline earth metal salt, a salt of an amino acid or an alkali compound containing an amino group, or a salt of a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.
  • Preferred are potassium salts, sodium salts, ammonium salts, hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, and maleic acid.
  • the invention also includes pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition of the present invention comprises the above-mentioned ligustrazine aromatic acid ether derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a ligustrazine aromatic acid ether derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable auxiliary agent in different dosage forms.
  • the present invention also encompasses the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases, including anti-platelet aggregation, treatment or prevention of thromboembolic diseases.
  • a method for preparing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of:
  • Step 1 The intermediate-substituted hydroxyaromatic acid ester and 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine are dissolved in an organic solvent, preferably DMF or acetone, and an inorganic or organic base is added, preferably K2C03, Na2C03, Et3N, heated to 80 ⁇ 95 ° C, stirred, reacted for 6 ⁇ 12 h, filtered, directly added water or distilled solvent under reduced pressure, added water, extracted with organic solvent, dried, and recovered under reduced pressure
  • Step 2 The compound obtained in the first step is salted with a base or an acid.
  • the intermediate 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine was prepared as follows: anhydrous tetramethylpyrazine, BS, benzoyl peroxide dissolved in CC14 solvent, irradiated with incandescent lamp Next, heating, refluxing reaction for 10 h, the reaction solution was purple-red when the reaction was completed, and the resulting succinimide was removed by filtration to obtain a purple-red filtrate, and the purple-red viscous liquid after CC14 was recovered under reduced pressure, and distilled under reduced pressure. The product was collected at 99-101 ° C / 2 mmHg to give 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine as a colorless liquid, mp 41.2 - 44 °.
  • the preparation method can be as follows: a substituted hydroxyaromatic aldehyde and 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine Soluble in organic solvent, preferred DMF or acetone, add inorganic or organic base, prefer K2C03, Na2C03, Et3N, heat to 80 ⁇ 95 °C, stir, reaction for 6 ⁇ 12 h, filter, directly add water or steam under vacuum After the solvent is added, water is added, and the mixture is extracted with an organic solvent, dried, and the oily substance obtained by recovering the organic solvent under reduced pressure is isolated and purified to obtain a ligustrazine aryl aldehyde ether derivative.
  • the obtained tetramethylpyrazine aryl aldehyde ether derivative, malonic acid, pyridine, benzene, and catalytic amount of piperidine are added to the reactor, stirred, heated, and refluxed.
  • the water is removed by a water separator during the reaction, and the reaction is completed.
  • cool down to 80 ° C force into a 30% K2CO3 solution, stir for another 30 min, cool the reaction solution to room temperature, separate the benzene layer, adjust the pH to about 4 with hydrochloric acid, precipitate solids, wash with cold water, pump Dry and recrystallize from absolute ethanol to obtain a ligustrazine aromatic acid ether derivative.
  • Antiplatelet aggregation test of tetramethylpyrazine aryl ether derivatives intravenous anesthesia with 3% pentobarbital sodium Rabbits, surgically separated the common carotid artery cannulated blood, with 3.8% sodium citrate (take 3.8 g of sodium citrate, add distilled water to 100 mL, dissolve, filter, bottling, autoclave at 121 °C for 15 min
  • PRP platelet-rich plasma
  • the compound has no anti-platelet aggregation activity.
  • the anti-platelet aggregation experiments of tetramethylpyrazine aryl ether derivatives showed that the anti-platelet aggregation activities of Md, MC 2 and MC 5 were stronger than the Ozagray-positive drugs.
  • the anti-platelet aggregation activity of MC 2 was 5.7 times that of ozagrel, indicating that the combination of ligustrazine and ferulic acid has high anti-platelet aggregation activity.
  • the test shows that the ligustrazine aromatic acid ether derivative of the present invention is characterized by high efficiency, low toxicity and high selectivity compared with the prior art.
  • V (ethyl acetate) 2: 1 is a developing solvent]
  • the purple-red viscous liquid after CC1 4 is recovered under reduced pressure, and the product is collected by 99 ⁇ 10rC/2 mmHg after evaporation under reduced pressure to obtain 2-bromomethyl group.
  • reaction mixture is dark yellow, filtered to give an orange-yellow filtrate, water (30mL), extracted with chloroform (3 ⁇ 30 mL), and combined with chloroform layer washed with water (2 ⁇ 20 mL) The product was dried over anhydrous sodium sulfate. EtOAc (EtOAc m.). After recovering the solvent, the pale yellow 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)-3, 5-dimethoxybenzoate ethyl ester 0.45 g, yield It is 61.6%, mp 121.7 ⁇ 123.2 °C.
  • reaction solution was cooled to pH 4 to 5 with 6.0 M hydrochloric acid solution to precipitate a solid, which was filtered and washed with cold water. 3 times, drained, recrystallized from absolute ethanol, dried at 70 ° C for 8 h to give 4-((3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl))methoxy)benzoic acid as white crystals. g, yield 89.8%, mp 179 ⁇ 181 °C.

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Description

川芎嗪芳酸醚类衍生物、 制备方法和药物组合物与应用 一 技术领域
本发明涉及用于治疗心脑血管疾病的川芎嗪芳酸醚类衍生物药物和制备方 法， 以及含有它们的药物组合物， 属于药物技术领域。
二 背景技术
心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、 多发病， 随着社会人口的老年 化， 发病率日益上升。 据统计， 全球每年有 1600万人死于各类心脑血管疾病， 是 威胁人类健康的头号杀手。
血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一， 冠状动脉疾病及其相应的缺 血并发症可引起多种临床综合症， 如中风、 心肌梗塞或外周动脉疾病， 主要病因 就是在动脉中形成的血栓堵塞血管， 引起严重缺血。 以冠状动脉血栓和脑血栓为 核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率， 因此， 防止血栓也就 成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。 目前在临床上用于血栓性疾 病治疗的主要有抗凝药、 抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。 抗凝药主要为低 分子量的肝素类药物 （肝素钠等）、 香豆素类药物 （华法林等）、 基因重组水蛭素 类药物 （来匹卢定、 比伐卢定等） 和藻酸双酯钠等。 抗凝药虽能限制动静脉血栓 的发展和栓塞， 但不能预防由血小板主导的动脉血栓形成。 这类药物大多存在延 迟性出血的不良反应。 溶栓药主要为生物技术产品， 包括链激酶、 尿激酶、 组织 型纤溶酶原激活剂、 度替普酶 （duteplase)、 孟替普酶 （moteplase) 等。 该类药物 能够溶解已形成的血凝块， 为心脑血管血栓的清除、 血流再灌注的建立、 挽救濒 死的心肌和脑组织， 提供了一个迅速而切实可行的办法。 但该类药物的纯化技术 要求高， 产品有可能具有抗原性， 可诱发过敏反应。 有些产品还能干扰凝血机能， 有导致出血的危险。 抗血小板聚集药物主要通过抑制血小板聚集从而防止血栓的 形成和发展。 血小板凝集抑制剂按其作用机制可分为血小板活化因子（PAF)拮抗 剂、 血栓素合成酶抑制剂和受体拮抗剂、 凝血酶活性部位抑制剂、 第 10A因子抑 制剂及糖蛋白受体 Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) 拮抗剂等。 该类药物除了在临床使用多年 的阿司匹林、 噻氯匹定和奥扎格雷外， 又上市了阿昔单抗、 阿加曲班、 Tirofiban 等， 该类尽管生物活性高、 副作用相对较少、 但也存在延迟性出血的危险。 为了 克服上述药物的不足， 研制开发新型、 高效、 低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是 药物研究的热点。 我国中药资源丰富， 从传统的活血化淤中药中筛选具有抑制血 小板聚集作用的成分作为先导化合物， 利用现代药物化学研究原理对先导化合物 进行合理药物设计、 合成， 从中筛选出疗效更好、 副作用少、 生物利用度高、 半 衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。
本发明的设计原理： 奥扎格雷和 UK37248为高度选择性的 TXA2合成酶抑制 齐 U， 具有很高的抗血小板聚集作用， 参见 Iizuka. K, Akahane. K, Momose. D, et al. Highyl selective inhibitors of thromboxane synthetase.1. Imidazole Derivatives. J. Med. Chem. 1981, 24(10): 1139-1148。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。临床上主要用于 急性脑梗死、 冠心病和心绞痛的治疗， 参见宋波， 蒋从清， 操传斌等， 奥扎格雷 钠治疗不稳定型心绞痛的临床研究， 中华全科医师杂志， 2006， 5 ( 4)： 255-256； 武金颖， 奥扎格雷钠治疗急性脑梗死 42例临床观察。 奥扎格雷和 UK37248的结 构式见下图。
Figure imgf000004_0001
盥 讼手 U 37248
*fL¾ H (II期临床研究） 川芎 （Ligusticum Wallichii Franch) 为伞形科植物川芎的干燥根茎， 是祖国医 学实践证明疗效显著的活血化淤中草药， 具有活血化淤、 行气定痛之功效， 广泛 用于缺血性心脑血管疾病的治疗。 川芎嗪 （Ligustrazine, Lig) 是川芎中主要活性 成分， 化学名为 2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪， 简称四甲基吡嗪 （Tetramethylpyrazine, TMP ) 。 结构见下图。
Figure imgf000004_0002
药理学研究表明， 川芎嗪具有扩张血管、 抑制血小板聚集、 防止血栓形成、 改善脑缺血等多种作用， 参见何晶， 川芎嗪的药理作用与临床应用， 首都医学， 2005， 23： 31-32； 和王艳萍， 李文兰， 范玉奇， 川芎嗪药理作用的研究进展， 药 品评价， 2006, 3 ( 2)： 144-150。
阿魏酸系当归、 川芎等中草药的有效成分， 结构式见下图。
Figure imgf000005_0001
药理学研究表明， 具有抑制血小板聚集、 抑制 5-羟色胺从血小板中释放、 阻 止静脉旁路血栓形成、 抗动脉粥样硬化、 抗氧化、 增强免疫功能等作用， 参见欧 仕益， 包惠燕， 蓝志东， 阿魏酸及其衍生物的药理作用研究进展， 中药材， 2001， 24 (3 )： 220-221
为寻找更加有效的川芎嗪类化合物， 本发明以川芎嗪和阿魏酸为先导物， 根 据药物化学中的生物电子等排原理， 以奥扎格雷和 UK37248为模型化合物， 设计 合成了本发明的川芎嗪芳酸醚类衍生物， 并发现其具有高效、 低毒、 选择性高的 特点。 三 发明内容
本发明旨在提供一种川芎嗪芳酸醚类化合物或其药用盐
Figure imgf000005_0002
其中 Ar选自芳基、 取代芳基或取代的苯乙烯基， R选自： H或 6个碳原子以 内的烷基。
其中 Ar选自： 苯基、 3, 5-二甲氧基苯基、 3-甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基、 苯 乙烯基、 3-甲氧基苯乙烯基、 卤素取代苯基、 萘基、 呋喃基、 噻唑基； R选自： H、 -CH3、 -CH2CH3。
其中优选的化合物为： 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基)苯甲酸 （MC1 ) 、 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基)丙烯酸（MC2) 、 3-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-4-甲氧基苯甲酸 （MC5 ) 。 典型化合物的结构式见下表:
表 1. 川芎嗪芳酸醚类衍生物的编号及结构
Figure imgf000006_0001
本发明化合物， 其药用盐选自碱金属或碱土金属盐、 氨基酸或含有氨基的碱 性化合物形成的盐、 或医药上允许的无机酸或有机酸形成的盐。 优选为钾盐、 钠 盐、 铵盐、 盐酸、 硫酸、 枸橼酸、 马来酸。
本发明还包括含有本发明化合物或其药用盐的药物组合物。 本发明的组合物， 含有上述的川芎嗪芳酸醚类衍生物及其药用盐， 川芎嗪芳酸醚类衍生物及其药用 盐与药用辅料制成不同剂型的药物。
本发明还包括用本发明化合物或其药用盐治疗或预防心脑血管疾病， 包括抗 血小板聚集、 治疗或预防血栓栓塞性疾病。
本发明的化合物或其药用盐的制备方法， 包括以下步骤：
步骤一、将中间体取代的羟基芳酸酯和 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪溶于有机溶 剂中， 首选 DMF或丙酮， 加入无机或有机碱， 首选 K2C03、 Na2C03、 Et3N, 加 热至 80~95°C，搅拌， 反应 6~12 h，过滤，滤液中直接加水或减压蒸出溶剂后加水， 用有机溶剂萃取， 干燥， 减压回收有机溶剂后的油状物， 经分离、 纯化得川芎嗪 芳酸酯醚类衍生物， 将所得到的川芎嗪芳酸酯醚类衍生物溶于乙醇或甲醇和水的 混合溶剂中， 加入无机碱水解， 首选 NaOH或 KOH， 水解反应完毕后， 减压蒸出 乙醇或甲醇， 水相于冷却下， 用稀盐酸中和至 pH为 4~5， 析出固体， 抽滤， 固体 用冷水洗涤， 抽干后， 用无水乙醇重结晶， 得川芎嗪芳酸醚类衍生物。 e
Figure imgf000007_0001
=—CHg、 -CH2CH3
Figure imgf000007_0002
步骤二、 将步骤一得到的化合物与碱或酸成盐。
所述中间体 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪是按如下方法制备的： 将无水川芎嗪、 BS、 过氧化苯甲酰溶于 CC14溶剂， 在白炽灯照射下， 加热， 回流反应 10 h， 反 应完毕时反应液呈紫红色， 过滤除去生成的丁二酰亚胺， 得紫红色滤液， 减压回 收 CC14后的紫红色粘稠液体， 经减压蒸熘， 收集产物 99~101 °C/2 mmHg熘分， 得 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪无色液体， m.p. 41.2〜44°C。
Figure imgf000007_0003
本发明化合物中当 Ar为苯乙烯基、 3-甲氧基苯乙烯基时， 制备方法可以如下： 将取代的羟基芳醛和 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪溶于有机溶剂中， 首选 DMF或丙 酮， 加入无机或有机碱， 首选 K2C03、 Na2C03、 Et3N， 加热至 80~95°C， 搅拌， 反应 6~12 h， 过滤， 滤液中直接加水或减压蒸出溶剂后加水， 用有机溶剂萃取， 干燥， 减压回收有机溶剂后的油状物， 经分离、 纯化得川芎嗪芳醛醚类衍生物。 将所得到的川芎嗪芳醛醚类衍生物、 丙二酸、 吡啶、 苯、 催化量的哌啶加入反应 器中， 搅拌， 加热、 回流反应， 反应过程中用油水分离器除水， 反应完毕后， 降 温至 80°C，力口入 30%K2CO3溶液，再搅拌 30 min，反应液冷却至室温，分出苯层， 水相用盐酸调 pH至 4左右， 析出固体， 冷水洗涤后， 抽干， 用无水乙醇重结晶， 得到川芎嗪芳酸醚类衍生物。
Figure imgf000007_0004
以下通过试验数据说明本发明化合物的有益效果：
川芎嗪芳酸醚类衍生物的抗血小板聚集实验： 以 3%戊巴比妥钠静脉麻醉家 兔， 手术分离颈总动脉插管取血， 以 3.8%枸橼酸钠 （取柠檬酸钠 3.8 g， 加蒸熘水 到 100 mL,溶解后过滤，装瓶， 121 °C高压灭菌 15 min)为抗凝剂 （1 : 9)， 1000 r/min, 5 min离心， 以制备富血小板血浆 （platelet-rich plasma, PRP), 3000r/min, 15 min 离心， 制备贫血小板血浆 （platelet-poor plasma, PPP)0 将 PRP移入硅化比色杯中 37°C温育 5 min, 测其在 600 nm处吸光度 （A)， 用 PPP调 PRP的 A值在 0.6 0.7， 将 1.7 mL调好的 PRP移入另一硅化比色杯中， 加入受试药 200 μ 1在 600 nm处 测加入胶原前的 A值， 随后加入 100 μ ΐ ADP (终浓度为 4 mol/L)， 分别测定加 入 ADP后 2, 5min时 600nm处 A值， 按以下公式计算血小板聚集率 (aggregation rate,AR):AR= (加入 ADP前 A值一加入 ADP后 A值） /加入 ADP前 A值（ 100%)。 同时， 计算药物对血小板的抑制率 (； aggregation inhibition rate AIR): AIR = [ 1- (；给药 管聚集百分率 /对照管聚集百分率)] x lOO. 用直线回归法求出药物的半数抑制浓度 (50% inhibitory concentration, IC50)， 数据见表 2.
Figure imgf000008_0001
MC3 MC,
奥扎格雷 （对照） 1.60
-*： 该化合物无抗血小板聚集活性。
川芎嗪芳酸醚类衍生物的抗血小板聚集实验结果显示， Md、 MC2、 MC5的抗 血小板聚集活性均强于奥扎格雷阳性药。 其中 MC2的抗血小板聚集活性是奥扎格 雷的 5.7倍， 显示出川芎嗪与阿魏酸拼合物具有较高的抗血小板聚集活性。
试验表明本发明的川芎嗪芳酸醚类衍生物， 与现有技术相比具有高效、 低毒、 选择性高的特点。
四 具体实施方式
仪器： LCQ ADVANTAGE MAX液质连用质谱仪 (； FINNIGAN公司；)； Nicolet Avatar370DTGS 型红外光谱仪 (Therm-Electron corporation); Bruker 300 MHz超导 核磁共振仪， TMS为内标， CDC13、 DMS0-d6为溶剂； WRS-1B 数字熔点仪 (；上海 精密科学仪器有限公司)、 SGW X-4型显微熔点仪 （上海精密科学仪器有限公司)， 温度未校正。
实施例 1 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪的合成 1.1盐酸川芎嗪的中和
称取川芎嗪盐酸盐 (50 g)溶于 125ml水中， 溶液澄清、 透明， 测 pH值在 3-4之 间， 称取 NaOH(13.1 g)溶于 65 mL水中， 用上述配制的 20%NaOH溶液中和川芎 嗪盐酸盐， 并不断搅拌、测 pH值， 有白色固体不断析出， 中和至 pH值为 8左右， 抽滤， 得大量白色固体， 放烘箱干燥， 得白色针状固体川芎嗪三水合物 33.6克， 收率 61.1%。
1.2无水川芎嗪的制备
反应式 reflux
Figure imgf000009_0001
反应步骤
称取三水合川芎嗪 C33.6 g)到入 250ml单口烧瓶中， 量取苯 (；85 mL)加入其中， 油浴升温至 150°C， 回流 8小时， 停止反应， 约分出 4.8 mL水， 旋蒸除去苯， 得 白色固体， 放入烘箱干燥， 得无水川芎嗪为 20g， 收率为 83.3%， m.p. 85~87°C。
1.3 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪的合成
反应式
Figure imgf000009_0002
反应步骤
在 250ml三颈瓶中依次加入原料川芎嗪 （20 g， 0.147 mol) 、 BS (26.75 g,
0.15 mol) ， 过氧化苯甲酰（0.05 g， 0.0002 mol) ， 溶剂 CC14(75 mL), 溶液呈橙黄 色浑浊， 白炽灯照射， 油浴升温至 75 °C， 回流反应 10小时， TLC[V (石油醚)：
V (乙酸乙酯） = 2: 1为展开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.4， 产物 Rf = 0.6) ， 反应液呈紫红色， 过滤除去生成的丁二酰亚胺， 得紫红色滤液， 减压回收 CC14后 的紫红色粘稠液体， 经减压蒸熘， 收集产物 99~10rC/2 mmHg熘分， 得 2-溴甲基
-3,5,6-三甲基吡嗪无色液体 23g， 冷却后固化， m.p. 41.2 44 °C， 收率为 72.8%。 实施例 2 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基；)甲氧基 )-3, 5-二甲氧基苯甲酸的合成
2.1 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基 )-3, 5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成 反应式
Figure imgf000010_0001
反应步骤
在 100 mL三颈瓶中依次加入 2-溴甲基 -3, 5,6-三甲基吡嗪（0.44 g, 0.002 mol)、 丁香酸乙酯 (0.54 g, 0.0024 mol),无水碳酸钾 (0.72 g, 0.005 mol), DMF (20 mL), 加热 至 90°C， 搅拌、 反应 12 h， TLC[V (石油醚)： V (乙酸乙酯） = 3:1为展开齐 IJ]检测显 示反应完全 （原料 Rf= 0.7， 产物 Rf= 0.5) ， 反应液呈深黄色， 过滤得橙黄色滤 液， 加水 (30mL)， 用氯仿 (3X30 mL)萃取， 合并氯仿层用水 （2X20 mL)洗涤后， 经无水硫酸钠干燥， 减压回收氯仿后的淡黄色油状物， 经硅胶柱分离， 洗脱剂为 V (环己烷)： V (乙酸乙酯） = 3:1， 收集产物， 减压回收溶剂后， 得淡黄色 4-((3, 5, 6- 三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3, 5-二甲氧基苯甲酸乙酯 0.45 g， 收率为 61.6%， m.p. 121.7~123.2°C。 1H MR (CDC13, 300 MHz) δ: 1.40 (t, 3H,J=7.1 Hz, -CH2 ), 2.49 (s, 3H, 5 -CH3), 2.52 (s, 3H, 6 -CH3), 2.71 (s, 3H, 3 -CH3), 3.86 (s, 6H, 2X-OCH3), 4.38 (q, 2H, J= 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.16 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.28 (s, 2H, 2XAr-H); 13C NMR (CDCI3, 75.5 MHz) δ: 166.3, 153.4, 151.1, 150.7, 148.5, 146.2, 140.6, 126.1, 106.7, 74.0, 61.3, 56.2, 21.7, 21.4, 20.6, 14.5; JR (KBr) υ: 3108.0, 2985.8, 2948.7, 1708.3, 1594.2, 1462.1, 1415.5, 1332.1, 1250.0, 1220.4, 1126.6, 1029.6, 977.7, 761.8; ESI-Mass (+c) for C19H24N205: m/z (M++H) 361.36.
2.2 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基 )-3, 5-二甲氧基苯甲酸的合成
反应式
Figure imgf000010_0002
反应步骤
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.5 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 （20 mL), 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基 )-3, 5-二甲氧基苯甲酸 乙酯 (1.00 g, 2.8 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V (石油醚)： V (乙酸乙酯） = 3:1 'ε ^ι sw '9 '乙 w '/.8i t 'rosi 'ε'ΐ τς\ 'ε.99ΐ -9 (ΖΗΜ L 'εοα ) ¾RN
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3.2 3-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-4-甲氧基苯甲酸的合成
反应式
Figure imgf000012_0001
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.5 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 （20 mL), 3-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-4-甲氧基苯甲酸乙酯 (0.90 g, 2.7 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V(石油醚；)： V(乙酸乙酯； ) = 3 : 1为展 开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.4， 产物 Rf = 0), 减压蒸出乙醇， 反应液冷却 下用 1.0 M盐酸溶液调 pH至 4~5， 析出固体， 过滤， 固体用冷水洗涤 3次， 抽干， 用无水乙醇重结晶， 70°C干燥 8 h得 3- 3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基 )-4-甲氧基 苯甲酸白色晶体 0.76 g，收率 92.7%， m.p. 190~192°C。 1H MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.47 (s, 3H, Ar-CH3), 2.48 (s, 3H, Ar-CH3), 2.52 (s, 3H, Ar-CH3), 3.83 (s, 3H, Ar-OCH3), 5.19 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.08 (d, 1H, J = 8.52 Hz, Ar-H), 7.61 (d, 1H, J = 8.52 Hz, Ar-H), 7.66 (d, 1H, J = 1.50 Hz, Ar-H), 12.66 (brs, 1H, -COOH); 13C NMR (DMSO-de, 75.5 MHz) δ: 167.0, 153.0, 151.0, 149.5, 148.2, 147.2, 145.2, 123.8, 122.9, 114.2, 111.3, 70.1, 55.7, 21.2, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 3425.1, 2943.4, 1681.4, 1598.0, 1517.5, 1443.1, 1305.7, 1271.4, 1228.2, 1136.0, 1022.8, 826.1, 764.1; ESI-Mass (+c) for C16H18N204: m/z (M++H) 302.33.
实施例 4 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)苯甲酸的合成
4.1 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯的合成
反应式
Figure imgf000012_0002
在 lOOmL三颈瓶中依次加入 2-溴甲基 -3, 5,6-三甲基吡嗪（0.86 g， 0.0040 mol)、 对羟基苯甲酸乙酯 (0.948 g， 0.0057 mol)、无水碳酸钾（1.38 g， 0.0103 mol)、 DMF (60 mL)， 油浴升温至 85 °C， 搅拌， 反应 12 h， TLC[V (环己烷)： V (乙酸乙酯） = 3 : 1 为展开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.5， 产物 Rf = 0.4 ) ， 反应液呈黄色， 过 滤得黄色滤液，加水 (30 mL)，用氯仿 (3 X 30 mL)萃取，合并氯仿层用水（2 X 20 mL) 洗涤后， 经无水硫酸钠干燥， 减压回收氯仿后的淡黄色油状物， 经硅胶柱分离， 洗脱剂为 V (环己烷;)： V (乙酸乙酯； ) = 3 : 1， 收集产物， 旋蒸得浅黄色固体， 经无水 乙醇重结晶得 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基)苯甲酸乙酯白色晶体 0.76 g， 收 率为 63.3%，m.p. 75.0-75.7 °C 0 1H MR (CDC13, 300 MHz) δ: 1.38 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.53 (s, 6H, 5', 6 -CH3), 2.59 (s, 3H, 3 -CH3), 4.35 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.21 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.03 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) δ: 166.3, 162.3, 151.6, 150.0, 148.8, 145.2, 131.6, 123.5, 114.5, 70.1, 60.7, 21.8, 21.5, 20.7, 14.5; IR (KBr) υ: 3085.2, 2975.7: 2933.5, 1705.9, 1604.4, 1507.5, 1461.9, 1415.3, 1278.8, 1236.0, 1167.3, 1104.6, 1018.1, 852.1, 766.3; ESI-Mass (+c) for C17H20N2O3: m/z (M++H) 301.34.
4.2 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)苯甲酸的合成
反应式
Figure imgf000013_0001
反应步骤
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.5 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 (20 mL)、 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯 (0.90 g, 3.0 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V (石油醚)： V (乙酸乙酯） = 3 : 1为展开齐 [J]检 测显示反应完全 （原料 Rf = 0.4， 产物 Rf = 0), 减压蒸出乙醇， 反应液冷却下用 6.0 M盐酸溶液调 pH至 4~5， 析出固体， 过滤， 固体用冷水洗涤 3次， 抽干， 用无水 乙醇重结晶， 70°C干燥 8 h得 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧基)苯甲酸白色晶体 0.73 g, 收率 89.8%， m.p. 179~181 °C。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.45 (s, 3H, Ar-CH3), 2.50 (s, 3H, Ar-CH3), 2.56 (s, 3H, Ar-CH3), 5.23 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.12 (d, 2H, J = 8.67 Hz, Ar-H), 7.89 (d, 2H, J = 8.67 Hz, Ar-H), 12.63 (brs, 1H, -COOH); 13C NMR (DMSO-de, 75.5 MHz) δ: 166.9, 161.9, 151.1, 149.3, 148.4, 144.9, 131.3, 123.4, 114.6, 69.4, 21.2, 20.9, 20.1 ; IR (KBr) υ: 2920.0, 1703.2, 1604.1, 1509.5, 1418.7, 1260.3, 1211.0, 1168.7, 1107.2, 1019.3, 851.9, 810.7, 772.7; ESI-Mass (+c) for C15H16N203: m/z (M++H) 273.06.
实施例 5 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯甲酸的合成
5.1 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
反应式
Figure imgf000014_0001
在 lOOmL三颈瓶中依次加入 2-溴甲基 -3, 5,6-三甲基吡嗪 （0.5 g， 2.33 mmol)、 香草酸甲酯 （0.6 g， 3.30 mmol) 无水碳酸钾 （1.0 g, 7.25 mmol)、 DMF (40 mL), 油浴升温至 85 °C， 搅拌， 反应 8 h， TLC [V (环己垸): V (乙酸乙酯） =3 : 1]检测显示反 应完全 （原料 Rf = 0.6， 产物 Rf = 0.35)， 过滤得滤液， 加水 30 mL， 用氯仿 (3 X 30 mL)萃取， 合并氯仿层用水（2 X 20 mL)洗涤后， 经无水硫酸钠干燥， 减压回收氯 仿后的淡黄色油状物， 用硅胶柱分离， V(石油醚): V(乙酸乙酯） =3 : 1为洗脱剂， 收集 产物， 减压回收溶剂后得固体， 得 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯 甲酸甲酯类白色晶体 0.51g，收率 69.3%， m.p. l29.8〜130.4°C。 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2.52 (s, 6Η, 5', 6 -CH3), 2.62 (s, 3H, 3 -CH3), 3.89 (s, 6H, -OCH3, -COOCH3), 5.27 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.07 (d, 1H, J = 8.46 Hz, Ar-H), 7.55 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 1H J = 8.46 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) δ: 166.9, 152.1, 151.5, 150.2, 149.3, 148.7, 145.2, 123.4, 123.3, 112.9, 112.6, 70.9, 56.1, 52.1, 21.8, 21.5, 20.8; IR (KBr) υ: 3081.3, 2985.8, 2951.7, 1714.5, 1597.9, 1515.2, 1452.8, 1415.5, 1295.4, 1275.6, 1230.6， 1182.0, 1107.5, 1039.9, 991.0, 874.0, 836.0, 760.1 ; ESI-Mass (+c) for C17H20N2O4: m/z (M++H) 317.39.
5.2 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯甲酸的合成
反应式
Figure imgf000015_0001
反应步骤
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.5 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 （20 mL), 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (0.89 g, 2.8 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V(石油醚；)： V(乙酸乙酯;) = 3 : 1为展 开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.35， 产物 Rf = 0), 减压蒸出乙醇， 反应液冷 却下用 6.0 M盐酸溶液调 pH至 4~5， 析出固体， 过滤， 固体用冷水洗涤 3次， 抽 干， 用无水乙醇重结晶， 70°C干燥 8 h得 4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )- 3-甲 氧基苯甲酸白色晶体 0.75 g，收率 92.6%， m.p. 183~185 °C„ 1H MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.46 (s, 3H, Ar-CH3), 2.47 (s, 3H, Ar-CH3), 2.51 (s, 3H, Ar-CH3), 3.80 (s, 3H, Ar-OCH3), 5.22 (s, 2H, Ar-CH20-), 7.22 (d, 1H, J = 8.45 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 1.57 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 8.45 Hz, Ar-H); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 MHz) δ: 167.2, 151.5, 151.2, 149.5, 148.7, 148.4, 145.0, 123.9, 122.9, 112.7, 112.3, 70.1, 55.6, 21.3, 20.9, 20.1 ; IR (KBr) υ: 3497.2, 2937.6, 1695.0, 1596.9, 1514.9, 1457.5, 1421.8, 1384.7, 1263.1, 1215.0, 1180.4, 1147.6, 1109.7, 1029.1, 872.9, 767.5, 741.4; ESI-Mass ( c) for C16H18N204: m/z (M+-H) 301.33.
实施例 6 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基)丙烯酸的合成 6.1 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的合成 反应式
Figure imgf000015_0002
反应步骤
在 100 mL三颈瓶中依次加入 2-溴甲基 -3, 5,6-三甲基吡嗪 （0.65 g, 3.02 mmol)、 阿魏酸乙酯 （0.97 g, 4.37 mmol)、 无水碳酸钾 （1.0 g, 7.25 mmol)、 DMF ( 40 mL )， 油浴升温至 85 °C， 搅拌， 反应 8 h， TLC [V (环己垸): V (乙酸乙酯） =3 : 1]检测显示反 应完全 （原料 Rf = 0.6，产物 Rf = 0.5)，过滤得滤液，加水 30 mL，用氯仿 (3 X 30 mL) 萃取， 合并氯仿层用水 （2 X 20 mL) 洗涤后， 经无水硫酸钠干燥， 减压回收氯仿 后的淡黄色油状物， 用硅胶柱分离， V(石油醚): V(乙酸乙酯) =3: 1为洗脱剂， 收集产 物， 减压回收溶剂后得 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基)丙 烯酸乙酯 0.75g，收率 69.7%，m.p. l l l .5〜111.9°C。1H MR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.34 (t, 3H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 2.52 (s, 6H, 5', 6 -CH3), 2.65 (s, 3H, 3 -CH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.24 (s, 2H, Ar-CH20-), 6.31 (d, 1H, J = 15.9 Hz, =CH-)， 7.05 (m, 3H, Ar-H), 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz, Ar-CH=); 13C MR (CDCI3, 75.5 MHz) δ: 167.1, 151.3, 150.2, 150.1, 149.9, 148.5, 145.4, 144.4, 128.2, 122.3, 116.3, 113.8, 110.3, 70.9, 60.4, 56.0 55.9, 21.7, 21.4, 20.7, 14.4; IR (KBr) υ: 3079.2, 2995.2, 2932.8, 1703.1, 1635.9, 1590.9， 1508.4, 1460.0, 1416.7, 1305.0, 1260.4: 1179.8, 1138.4, 994.0, 836.9, 806.9; ESI-Mass (+c) for C2oH24N204: m/z (M++H) 357.39. 6.2 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基)丙烯酸的合成 反应式
Figure imgf000016_0001
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.5 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 （20 mL；)、 （£)-3-(4-(；(；3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-3-甲氧基苯基) 丙烯酸乙酯 (1.0 g, 2.8 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V (石油醚)： V (乙酸乙酯) = 3 : 1为展开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.5， 产物 Rf = 0), 减压蒸出乙醇， 反应液冷却下用 6.0 M盐酸溶液调 pH至 4~5， 析出固体， 过滤， 固体用冷水洗涤 3次， 抽干， 用无水乙醇重结晶， 70°C干燥 8 h得 (£)-3-(4-《3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2- 基;)甲氧基 )-3-甲氧基苯基;)丙烯酸白色晶体 0.87 g， 收率 94.6%， m.p. 156~158°C。 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 2.45 (s, 3H, Ar-CH3), 2.46 (s, 3H, Ar-CH3), 2.49 (s, 3H, Ar-CH3), 3.79 (s, 3H, Ar-OCH3), 5.17 (s, 2H, Ar-CH20-), 6.46 (d, 1H, J = 15.9 Hz, =CH-)， 7.13 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 1H, J = 8.28 Hz, Ar-H), 7.33 (s, 1H, Ar-H), 7.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz, ArCH=), 12.22 (brs, 1H, -COOH); 13C NMR (DMSO-de, 75.5 MHz) δ: 167.8, 151.1, 149.7, 149.5, 149.3, 148.3, 145.2, 143.9, 127.7, 122.4, 117.1, 113.4, 110.8, 70.1, 55.7, 21.2, 20.9, 20.1; IR (KBr) υ: 3399.8, 2926.3:
1689.0, 1628.8, 1595.0, 1514.0, 1419.1, 1263.8, 1209.0, 1169.2, 1140.8, 1036.0, 983.4:
843.1, 806.1; ESI-Mass ( c) for C2oH24N204: m/z (M+-H) 327.28.
实施例 7 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)-苯基)丙烯酸的合成
7.1 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)-苯基)丙烯酸乙酯的合成
反应式
Figure imgf000017_0001
在 100 mL三颈瓶中依次加入 2-溴甲基 -3, 5,6-三甲基吡嗪 （2.15 g, 0.01 mol)、 对羟基肉桂酸乙酯 （2.30 g, 0.012 mol)、 无水碳酸钾 （2.76 g, 0.02 mol)、 DMF ( 50 mL) ， 加热至 90°C， 搅拌， 反应 10 h， TLC [V (石油醚): V (乙酸乙酯） =3: 1]检测显示 反应完全 （原料 Rf = 0.6， 产物 Rf = 0.5)， 过滤得滤液， 加水 40 mL， 用氯仿 (3 X 40 mL)萃取， 合并氯仿层用水 （2 X 30 mL) 洗涤后， 经无水硫酸钠干燥， 减压回 收氯仿后的淡黄色油状物， 用硅胶柱分离， V(石油醚): V(乙酸乙酯) =3: 1为洗脱剂， 收集产物， 减压回收溶剂后得 CE)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)-苯基)丙烯 酸乙酯类白色晶体 2.5g， 收率 76.7%， m.p.90~92°C。 1H MR (CDC13, 300 MHz) δ: 1.26 (t, 3Η, J = 7.11 Hz, -CH2 ), 2.45 (s, 6H, 5', 6 -CH3), 2.51 (s, 3H, 3 -CH3), 4.18 (q, 2H, J = 7.11 Hz, -CH2CH3), 5.11 (s, 2H, Ar-CH20-), 6.24 (d, 1H, J = 16.01 Hz, =CH-)， 6.94 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 2H, J = 8.69 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 16.01 Hz, Ar-CH=); 13C NMR (CDC13, 75.5 MHz) δ: 167.2, 160.3, 151.5, 149.9, 148.6， 145.2, 144.1, 129.7, 127.7, 116.1, 115.2, 70.0, 60.3, 21.7, 21.4, 20.6, 14.4; IR (KBr) υ: 3044.6, 2969.5, 1703.4, 1630.6, 1601.0, 1513.0, 1417.0, 1292.8, 1244.5, 1166.8, 1008.9, 980.1, 828.4, 796.4; ESI-Mass (+c) for C19H22N203: m/z (M++H) 327.17.
7.2 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)-苯基)丙烯酸的合成
反应式
Figure imgf000017_0002
反应步骤
在 100 mL圆底瓶中加入水 (20 mL)、 NaOH (0.14 g, 3.50 mmol), 搅拌溶解后， 加入 95%乙醇 （20 mL)、 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙 酯 (1.0 g, 3.07 mmol), 室温搅拌， 反应 4 h， TLC[V (石油醚)： V (乙酸乙酯） = 3 : 1 为展开剂]检测显示反应完全 （原料 Rf = 0.5， 产物 Rf = 0), 减压蒸出乙醇， 反应液 冷却下用 6.0 M盐酸溶液调 pH至 4~5， 析出固体， 过滤， 固体用冷水洗涤 3次， 抽干， 用无水乙醇重结晶， 70°C干燥 8 h得 (£)-3-(4-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧 基)苯基)丙烯酸白色晶体 0.85 g，收率 93.0%， m.p. 152~154°C。 1H MR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2.46 (s, 6H, 2 X Ar-CH3), 2.49 (s, 3H, Ar-CH3), 5.21 (s, 2H, Ar-CH20-), 6.39 (d, 1H, J = 16.0 Hz, =CH-)， 7.07 (d, 2H, J = 8.58 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 1H, J = 16.0 Hz, Ar-CH=), 7.64 (d, 2H, J = 8.58 Hz, Ar-H), 12.22 (brs, 1H, -COOH); 13C MR (DMSO-de, 75.5 MHz) δ: 167.5, 159.7, 150.8, 149.1, 148.0, 144.8, 143.3, 129.6, 127.0, 116.5, 114.8, 69.2, 21.0, 20.7, 19.9; IR (KBr) υ: 2920.8, 1673.4, 1626.6, 1600.4, 1509.6, 1421.0, 1250.2, 1213.7, 1171.4, 982.5, 866.1, 825.5; ESI-Mass (+c) for C17H18N203: m/z (M++H) 299.10.

Claims

权 利 要 求 1、 一种通式 I的川芎嗪芳酸醚类化合物或其药用盐
Figure imgf000019_0001
其中 Ar选自芳基、 取代芳基或取代的苯乙烯基， R选自： H或 6个碳原子 以内的烷基。
2、 权利要求 1 的化合物或其药用盐， 其特征在于， 其中 Ar选自： 苯基、 3, 5- 二甲氧基苯基、 3-甲氧基苯基、 4-甲氧基苯基、苯乙烯基、 3-甲氧基苯乙烯基、 卤素取代苯基、 萘基、 呋喃基、 噻唑基； R选自： H、 -CH3、 -CH2CH3。
3、 权利要求 1 的化合物或其药用盐， 其特征在于选自如下化合物： 4-((3, 5, 6- 三甲基吡嗪 -2-基）甲氧基;)苯甲酸、 （£)-3-(4- 3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基;)甲氧 基) -3-甲氧基苯基)丙烯酸、 3-((3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-基)甲氧基 )-4-甲氧基苯甲 酸。
4、 权利要求 1的化合物或其药用盐，其特征在于，其药用盐选自碱金属或碱 土金属盐、氨基酸或含有氨基的碱性化合物形成的盐、或医药上允许的无 机酸或有机酸形成的盐。
5、 权利要求 1的化合物或其药用盐，其特征在于，其药用盐选自钾盐、钠盐、 铵盐、 盐酸、 硫酸、 枸橼酸、 马来酸。
6、 含有权利要求 1化合物或其药用盐的药物组合物。
7、 权利要求 1 的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防心脑血管疾病药 物中的应用， 包括抗血小板聚集、 治疗或预防血栓栓塞性疾病。
8、 权利要求 1化合物或其药用盐的制备方法， 包括以下步骤：
步骤一、将中间体取代的羟基芳酸酯和 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪溶于有机 溶剂中， 首选 DMF或丙酮， 加入无机或有机碱， 首选 K2C03、 Na2C03、 Et3N, 加热至 80~95°C， 搅拌， 反应 6~12 h， 过滤， 滤液中直接加水或减压蒸出溶剂后 加水， 用有机溶剂萃取， 干燥， 减压回收有机溶剂后的油状物， 经分离、 纯化得 川芎嗪芳酸酯醚类衍生物，将所得到的川芎嗪芳酸酯醚类衍生物溶于乙醇或甲醇 和水的混合溶剂中， 加入无机碱水解， 首选 NaOH或 KOH， 水解反应完毕后， 减压蒸出乙醇或甲醇， 水相于冷却下， 用稀盐酸中和至 pH为 4~5， 析出固体， 抽滤， 固体用冷水洗涤，抽干后，用无水乙醇重结晶，得川芎嗪芳酸醚类衍生物，
Figure imgf000020_0001
=—CHg、 -CH2CH3
Figure imgf000020_0002
步骤二、 将步骤一得到的化合物与碱或酸成盐。
9、 权利要求 8的制备方法， 其特征在于， 所述中间体 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基 吡嗪是按如下方法制备的： 将无水川芎嗪、 BS、过氧化苯甲酰溶于 CC14 溶剂， 在白炽灯照射下， 加热， 回流反应 10 h， 反应完毕时反应液呈紫红 色， 过滤除去生成的丁二酰亚胺， 得紫红色滤液， 减压回收 CC14后的紫 红色粘稠液体， 经减压蒸熘， 收集产物 99~101 °C/2 mmHg熘分， 得 2-溴 甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪无色液体， m.p. 41.2~44°C。
Figure imgf000020_0003
10、 权利要求 1所述化合物或其药用盐的制备方法， 其特征在于， 化合物中当
Ar为苯乙烯基、 3-甲氧基苯乙烯基时， 制备方法如下：
将取代的羟基芳醛和 2-溴甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪溶于有机溶剂中，首选 DMF 或丙酮， 加入无机或有机碱， 首选 K2C03、 Na2C03、 Et3N, 加热至 80~95°C， 搅 拌， 反应 6~12 h， 过滤， 滤液中直接加水或减压蒸出溶剂后加水， 用有机溶剂萃 取， 干燥， 减压回收有机溶剂后的油状物， 经分离、 纯化得川芎嗪芳醛醚类衍生 物。 将所得到的川芎嗪芳醛醚类衍生物、 丙二酸、 吡啶、 苯、 催化量的哌啶加入 反应器中， 搅拌， 加热、 回流反应， 反应过程中用油水分离器除水， 反应完毕后， 降温至 80°C， 加入 30 %K2CO3溶液， 再搅拌 30 min， 反应液冷却至室温， 分出 苯层， 水相用盐酸调 pH至 4左右， 析出固体， 冷水洗涤后， 抽干， 用无水乙醇 重结晶， 得到川芎嗪芳酸醚类衍生物。 3〇 Ar CHO
3C N CH3
Figure imgf000021_0001
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