CN104557740B - 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用 - Google Patents

具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104557740B
CN104557740B CN201310485100.3A CN201310485100A CN104557740B CN 104557740 B CN104557740 B CN 104557740B CN 201310485100 A CN201310485100 A CN 201310485100A CN 104557740 B CN104557740 B CN 104557740B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ligustrazine
esi
nmr
ppm
trimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310485100.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557740A (zh
Inventor
雷海民
王鹏龙
刘伟
张宇忠
徐昕
林锦璇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201310485100.3A priority Critical patent/CN104557740B/zh
Publication of CN104557740A publication Critical patent/CN104557740A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557740B publication Critical patent/CN104557740B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类具有通式结构1的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物，该化合物包括取代苯甲酸母核和包含川芎嗪结构的取代基，结构通式如式1。其中R1选自‑H或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲基中的任意一种；R2选自‑H、‑OH、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基中的任意一种；R3选自‑H、‑OH、‑OCH3、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基的任意一种；R4选自‑H、‑OH、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基中的任意一种，且R1‑R4中至少有一个包含川芎嗪结构的取代基。本发明还提供了该类衍生物的制备方法和在制备治疗脑部神经损伤及其后遗症药物中的应用。

Description

具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(LQC-A)及 其应用
技术领域
本发明涉及一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用，具体涉一种川 芎嗪取代苯甲酸类衍生物、制备方法及其在神经保护方面的应用，属于 药物化学领域。
背景技术
目前，脑中风、老年痴呆、帕金森氏病、脑外伤等脑部疾病严重危 害人类健康。脑部疾病的发生、发展过程中，均伴随着不同程度的神经 细胞损伤，例如：在缺血性脑中风发生时，血流减少导致正常细胞的功 能改变，大脑组织对局部缺血非常敏感，即使神经元的短时间缺血也会 引发一系列的事件，最终导致神经细胞的死亡。因此，当前对上述系列 脑病的治疗中神经保护制剂作为一种重要的治疗药物在一线临床广泛使 用。
中药复方以其在以上慢性复杂性疾病的治疗方面具有的显著优势， 但因中药复方存在成分不明确，作用机理认识不足等问题，使其临床运 用受到了较大的局限。
发明内容
本发明以中药复方配伍理论和化学药物结构拼合原理为指导，运用 化学合成方法，从上百种天然产物的结构修饰物中筛选出一类结构骨架 新颖，活性明确的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(命名为LQC-A)，对于 研究和开发结构明确的先导化合物具有重大的研究意义。
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物LQC-A。
本发明的目的之二是提供LQC-A的制备方法。
本发明的目的之三是提供LQC-A在制备治疗脑部神经损伤及其后遗 症药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种川芎嗪取代苯甲酸类衍生物LQC-A，该化合物包括取代苯甲酸 母核和包含川芎嗪结构的取代基，结构通式如式1：
其中，R1选自-H或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲基中的任意一种；R2选自-H、-OH、3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2- 甲酰氧基中的任意一种；R3选自-H、-OH、-OCH3、3，5，6-三甲基川芎嗪-2- 亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-甲酰氧基的任意一种；R4选自-H、-OH、 3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-甲酰氧基中的任 意一种；且R1-R4中至少有一个包含川芎嗪结构的取代基。
进一步，所述取代苯甲酸母核可以是原儿茶酸、香草酸、水杨酸、 间取代苯甲酸、对取代苯甲酸中的任意一种。
本发明化合物编号及具体结构见表1。
表1 川芎嗪取代苯甲酸类衍生物LQC-A的化学结构
本发明川芎嗪取代苯甲酸类衍生物的合成路线如下：
路线1：化合物1a-5a，1b-5b，1c-5c，1d-5d的合成路线。
上述反应中R代表-H、-OH或-OCH3中的任意一种；
试剂和条件：(i)DMF，K2CO3，85℃，1.5h；(ii)20％KOH，60℃， 45min；(iii)DMF，NaHCO3，r.t.，12h；(iv)CH2Cl2，EDCI/DMAP，r.t.， 16h.
路线2：化合物1d-5d也可以通过以下路线合成得到。
上述反应中R代表-H、-OH或-OCH3中的任意一种；
试剂和条件：(v)CH2Cl2，Et3N，r.t.，1.0h.
本发明合成路线中中间体2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)、2-羧基 -3，5，6-三甲基吡嗪(2)和2-酰氯-3，5，6-三甲基吡嗪(3)的具体制备方法参 见《川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法与应用，申请号： 201210297075.1》和《一种治疗缺血性脑损伤中风及其后遗症的药物与制备 方法，申请号：201110062869.5)。
本发明还提供了化合物LQC-A在制备治疗脑部神经损伤药物中的应 用。进一步，所述脑部神经损伤疾病包括脑中风、老年痴呆、帕金森氏 病、脑外伤。
实验例
采用MTT法观察LQC-A对分化后PC12细胞拟缺血损伤模型的保护作 用(Hu，J.；Zhao，T.Z.；Chu，W.H.；Luo，C.X.；Tang，W.H.；Yi，L.；Feng，H.Protective effects of 20-hydroxyecdysone on CoCl(2)-induced cell injury in PC12 cells.J.CellBiochem.2010，111，1512-1521.)
1.材料
1.1实验细胞
大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12(购于北京协和细胞资源中心)
1.2实验药物
LQC-A(1a-5a，1b-5b，1c-5c，1d-5d(按实施例1-20方法制备))，液相色 谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存 于4℃。用二甲基亚砜溶解为2×104μM的储存液备用。
对照药物：川芎嗪。
2方法
2.1PC12细胞的培养
细胞生长至80-90％汇合进行传代，先将疏松贴壁的细胞用一次性滴管 轻轻的吹打下来(约20-30下)，收集该培养液于15mL的离心管中，剩余的 贴壁细胞用胰蛋白酶消化液消化，消化液为0.05胰酶+0.02％EDTA。倒置显 微镜下观察细胞消化状态，待细胞间隙增大，大部分变圆，立即加入2mL 完全培养基终止消化后，轻拍培养瓶，使全部细胞脱壁，合并两次含细胞培 养液，离心800rpm/min，3min，弃上清，重悬细胞，加入完全培养基，接种 在新的培养瓶中，置37℃恒温、5％CO2、饱和湿度培养箱中继续培养。将 PC12细胞正常培养72小时后，倒掉培养基(含5％HS+10％FBS+1％双抗的 RPMI1640)，以无血清培养基(RPMI1640)培养12-16小时，备用。
2.2PC12细胞分化模型的建立
将血清饥饿的PC12细胞制成单细胞混悬液，调细胞密度为7×104个/mL，培养基改为含10％FBS的RPMI1640，种入PLL包被的96孔板，每孔 100μL。以终浓度为50ng/mL NGF加到96孔板中，继续培养36h。
2.3PC12细胞的分组与造模
待细胞分化后，将细胞分为正常对照组，NGF组，尼莫地平组，给药组 分别按3.75、7.5、15、30、60μmol/L为终浓度加入96孔板中，每组6个复 孔，至培养箱中培养24h后，将终浓度为200μmol/L CoCl2溶液加入到96 孔板中，继续培养12h后。每孔分别加入20μL的MTT(5mg/ml)，孵育4h 后用酶标仪在490nm处测定OD值。
3结果
川芎嗪系列衍生物在相应浓度下对损伤PC12细胞增殖计算公式为： [OD490(化合物)-OD490(CoCl2)]/[OD490(NGF)-OD490(CoCl2)]× 100％；最终EC50的计算公式为：-pEC50＝log Cmax-log 2×(∑P-0.75+ 0.25Pmax+0.25Pmin)，Cmax＝最大给药浓度，∑P＝五种浓度下损伤细胞 增殖率之和，Pmax＝最大增殖率和Pmin＝最小增殖率。具体结果见表2。
表2LQC-A对损伤神经细胞的保护活性
结果表明，化合物1a、2a、3a、4a、5a、3b、2c、3c、1d、2d、3d、4d、 5d对CoCl2引起的神经细胞损伤的保护活性高于川芎嗪。其中，化合物4a 和2c对CoCl2引起的神经细胞损伤具有显著的保护活性，EC50分别为4.249 和5.828μM。
具体实施方式
实施例1
2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)醚]-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(1a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、水杨酸5.07mmol置于 50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾， 85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和 NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥， 减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石 油醚∶丙酮＝10∶1洗脱，得白色固体1.258g。M.P.：76.2-76.9℃，产率61.1％.
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.84(m，1H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)， 7.16(m，1H，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，5.36(d，J＝2Hz，2H，-CH2)，5.22(d，J＝ 2Hz，2H，-CH2)，2.45-2.52(m，18H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.8， 158.0，151.2，151.2，150.4，149.4，148.8，148.3，145.2，144.9，133.6，132.0，120.6， 120.1，113.6，70.7(-CH2)，65.8(-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.4(-CH3)，21.3 (-CH3)，20.6(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：407.1[M+H]+，HRMS(ESI) m/z：407.20633[M+H]+，理论值C23H27N4O3407.20049.
实施例2
2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基醚)基]苯甲酸(1b)
称取1a固体0.8g(1.97mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml， 在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概 为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应 液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。 将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.456g白色固体。M.P.： 172.2-172.9℃，产率85.1％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.10(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.53(t，1H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，7.16(d，1H，J：8.5Hz，Ar-H)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，5.40(s， 2H，-CH2)，2.53(brs，6H，-CH3)，2.52(s，3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)： 166.2，157.0，151.6，149.1，146.9，143.6，134.4，133.6，122.6，122.6，113.6，68.1 (-CH2)，21.5(-CH3)，20.7(-CH3)，20.0(-CH3).MS(ESI)m/z：273.0[M+H]+， HRMS(ESI)m/z：273.12250[M+H]+，理论值C15H17N2O3273.11609.
实施例3
2-羟基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(1c)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、水杨酸10.87mmol置 于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸 氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大 量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱 剂为石油醚∶丙酮＝12∶1洗脱，得白色固体1.892g。M.P.：84.4-85.1℃，产 率64.0％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：10.66(s，1H，-OH)，7.85(dd，J＝8，1.5Hz，1H， Ar-H)，7.47(td，J＝8，1.5Hz，1H，Ar-H)，7.01(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，6.87(t，J＝ 8Hz，1H，Ar-H)，5.49(s，2H，-CH2)，2.61(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3)，2.54(s， 3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：169.5，161.6，151.7，149.2，149.1，144.2， 135.9，130.1，119.2，117.7，112.3，65.8(-CH2)，21.7(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6 (-CH3).MS(ESI)m/z：273.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：273.12241[M+H]+， 理论值C15H17N2O3 273.11609.
实施例4
2-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯)基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(1d)
称取1c固体3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加 入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液 经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩， 加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝9∶1洗脱，得白色固 体0.735g。M.P.：89.4-90.1℃，产率47.6％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.16(m，1H，Ar-H)，7.63(m，1H，Ar-H)，7.39(m， 1H，Ar-H)，7.26(m，1H，Ar-H)，5.30(s，2H，-CH2)，2.68(s，3H，-CH3)，2.63(brs， 6H，-CH3)，2.45(brs，6H，-CH3)，2.42(s，3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)： 164.3，164.1，155.2，153.0，151.3，151.0，149.5，149.5，148.7，144.2，137.3，134.2， 132.4，126.4，124.2，123.2，66.3(-CH2)，23.0(-CH3)，22.5(-CH3)，21.7(-CH3)， 21.7(-CH3)，21.3(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：421.0[M+H]+，HRMS (ESI)m/z：421.18494[M+H]+，理论值C23H25N4O4 421.17976.
实施例5
3-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)醚]-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(2a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、间取代苯甲酸5.07mmol 置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸 钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量 饱和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱 剂为石油醚∶丙酮＝8∶1洗脱，得白色固体1.270g。M.P.：135.1-135.7℃，产率61.7％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.70(brs，1H，Ar-H)，7.67(m，1H，Ar-H)，7.35(m， 1H，Ar-H)，7.21(m，1H，Ar-H)，5.45(s，2H，-CH2)，5.18(s，2H，-CH2)，2.51-2.60 (m，18H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.0，158.6，151.5，151.5，149.9，149.4， 149.0，148.8，145.2，144.8，131.1，129.5，122.7，120.2，115.4，70.0(-CH2)，66.0 (-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6 (-CH3).MS(ESI)m/z：407.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：407.20618[M+H]+，理 论值C23H27N4O3 407.20049.
实施例6
3-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基醚)基]苯甲酸(2b)
称取2a固体0.8g(1.97mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml， 在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概 为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应 液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。 将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.439g白色固体。M.P.： 139.2-139.9℃，产率81.9％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.79(brs，1H，Ar-H)，7.74(m，1H，Ar-H)，7.39(m， 1H，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，5.25(s，2H，-CH2)，2.64(s，3H，-CH3)，2.57(brs， 6H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：170.7，158.5，151.5，149.9，149.0，145.4， 131.2，129.6，123.1，120.7，115.6，69.7(-CH2)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，20.4 (-CH3).MS(ESI)m/z：273.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：273.12234[M+H]+， 理论值C15H17N2O3 273.11609.
实施例7
3-羟基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(2c)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、间取代苯甲酸10.87mmol 置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳 酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入 大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水 Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚∶丙酮＝10∶1洗脱，得白色固体1.904g。M.P.：110.1-110.8℃， 产率64.4％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.53(m，1H，Ar-H)，7.46(brs，1H，Ar-H)，7.26(m， 1H，Ar-H)，7.04(m，1H，Ar-H)，5.42(s，2H，-CH2)，2.59(s，3H，-CH3)，2.55(s，3H， -CH3)，2.53(s，3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.2，156.6，151.7，149.5， 149.2，144.9，129.7，121.6，121.6，120.9，116.3，65.6(-CH2)，21.4(-CH3)，21.2 (-CH3)，20.3(-CH3).MS(ESI)m/z：273.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：273.12201 [M+H]+，理论值C15H17N2O3 273.11609.
实施例8
3-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯)基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(2d)
称取2c固体3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加 入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液 经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用元水Na2SO4干燥，减压浓缩， 加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固 体0.812g。M.P.：135.1-135.7℃，产率52.6％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.97(m，1H，Ar-H)，7.91(brs，1H，Ar-H)，7.50(m， 1H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，5.44(s，2H，-CH2)，2.81(s，3H，-CH3)，2.61(s，3H， -CH3)，2.61(s，3H，-CH3)，2.58(s，3H，-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.50(s，3H， -CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.2，164.2，155.5，152.7，151.5，150.8，149.7， 149.3，149.1，144.6，137.9，131.4，129.5，127.5，126.8，123.3，66.1(-CH2)，22.9 (-CH3)，22.3(-CH3)，21.7(-CH3)，21.6(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI) m/z：421.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：421.18512[M+H]+，理论值 C23H25N4O4 421.17976.
实施例9
4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)醚]-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(3a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、对取代苯甲酸5.07mmol 置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸 钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量 饱和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱 剂为石油醚∶丙酮＝8∶1洗脱，得白色固体1.270g。M.P.：70.2-71.0℃，产率61.7％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.00(brs，2H，Ar-H)，7.02(brs，2H，Ar-H)，5.42(s， 2H，-CH2)，5.21(s，2H，-CH2)，2.52-2.59(m，18H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)： 165.9，162.5，151.6，151.3，150.0，149.4，149.0，148.7，145.1，145.0，131.8，131.8， 122.6，114.5，114.5，70.0(-CH2)，65.7(-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5 (-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：407.0[M+H]+， HRMS(ESI)m/z：407.20627[M+H]+，理论值C23H27N4O3 407.20049.
实施例10
4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基醚)基]苯甲酸(3b)
称取3a固体0.8g(1.97mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml， 在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概 为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应 液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。 将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.481g白色固体。M.P.： 160.7-161.4℃，产率89.7％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.07(brs，2H，Ar-H)，7.07(brs，2H，Ar-H)，5.26(s， 2H，-CH2)，2.63(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3).13C-NMR (CDCl3)(ppm)：171.2，162.9，151.6，150.0，148.9，145.1，132.3，132.3，122.4， 114.6，114.6，69.9(-CH2)，21.7(-CH3)，214(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z： 273.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：273.12234[M+H]+，理论值C15H17N2O3 273.11609
实施例11
4-羟基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(3c)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、对取代苯甲酸10.87mmol 置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳 酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入 大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水 Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样， 洗脱剂为石油醚∶丙酮＝10∶1洗脱，得白色固体1.843g。M.P.：183.2-184.0℃， 产率63.2％.
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)：10.39(s，1H，-OH)，7.81(brs，2H，Ar-H)，6.84 (brs，2H，Ar-H)，5.34(s，2H，-CH2)，2.50(s，3H，-CH3)，2.47(s，3H，-CH3)，2.45(s， 3H，-CH3).13C-NMR(DMSO-d6)(ppm)：165.7，162.6，151.3，149.2，148.9，145.4， 132.1，132.1，120.2，115.9，115.9，65.3(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6 (-CH3).MS(ESI)m/z：273.1[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：273.12231[M+H]+， 理论值C15H17N2O3 273.11609.
实施例12
4-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯)基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(3d)
称取3c固体3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加 入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液 经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩， 加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固 体0.928g。M.P.：89.5-90.2℃，产率60.1％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.14(brs，2H，Ar-H)，7.32(brs，2H，Ar-H)，5.46(s， 2H，-CH2)，2.83(s，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)，2.60(s，3H， -CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，2.52(s，3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.4， 163.9，155.7，154.7，152.8，151.5，149.7，149.3，149.1，144.7，137.8，131.4，131.4，127.6，122.0，122.0，66.0(-CH2)，22.9(-CH3)，22.4(-CH3)，21.7(-CH3)，21.7 (-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：421.0[M+H]+，HRMS(ESI) m/z：421.18521[M+H]+，理论值C23H25N4O4 421.17976.
实施例13
3-甲氧基-4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)醚]-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基) 苯甲酸酯(4a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、香草酸5.07mmol置于 50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾， 85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和 NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥， 减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石 油醚∶丙酮＝8∶1洗脱，得白色固体1.382g。M.P.：108.8-109.6℃，产率62.5％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.64(dd，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.55(d， J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，5.43(s，2H，-CH2)，5.27(s， 2H，-CH2)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.52-2.62(m，18H，-CH3).13C-NMR(CDCl3) (ppm)：166.0，152.1，151.3，151.2，150.0，149.2，149.2，149.1，148.7，145.2，145.2， 123.6，122.8，112.7，112.6，70.7(-CH2)，65.7(-CH2)，56.0(-OCH3)，21.6(-CH3)， 21.6(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z： 437.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：437.21692[M+H]+，理论值C24H29N4O4 437.21106.
实施例14
3-甲氧基-4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基醚)基]苯甲酸(4b)
称取4a固体0.8g(1.83mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml， 在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概 为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应 液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。 将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.483g白色固体。M.P.：190.1-190.9℃，严率87.4％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.74(dd，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.61(d， J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，5.31(s，2H，-CH2)，3.92(s， 3H，-OCH3)，2.65(s，3H，-CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，2.55(s，3H，-CH3).13C-NMR (CDCl3)(ppm)：171.2，152.5，151.5，150.1，149.2，148.8，145.1，124.2，122.5， 112.7，112.6，70.6(-CH2)，56.0(-OCH3)，21.6(-CH3)，21.3(-CH3)，20.5(-CH3). MS(ESI)m/z：303.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：303.13272[M+H]+，理论值 C16H19N2O4 303.12666.
实施例15
3-甲氧基-4-羟基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(4c)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、香草酸10.87mmol置 于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸 氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大 量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱 剂为石油醚∶丙酮＝10∶1洗脱，得白色固体2.216g。M.P.：147.8-148.4℃，产率67.5％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.62(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.54(d， J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，5.41(s，2H，-CH2)，3.91(s， 3H，-OCH3)，2.58(s，3H，-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，2.51(s，3H，-CH3).13C-NMR (CDCl3)(ppm)：166.0，151.3，150.3，149.3，149.0，146.2，145.1，124.4，121.7， 114.1，111.8，65.6(-CH2)，56.1(-OCH3)，21.6(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3). MS(ESI)m/z：303.1[M+H]+，HRMS(ESI)m/z.303.13297[M+H]+，理论值 C16H19N2O4 303.12666.
实施例16
3-甲氧基-4-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯)基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(4d)
称取4c固体3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加 入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液 经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩， 加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固 体0.905g。M.P.：113.2-113.8℃，产率54.7％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.73(m，1H，Ar-H)，7.72(brs，1H，Ar-H)，7.26(d，J ＝8.0Hz，1H，Ar-H)，5.46(s，2H，-CH2)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.84(s，3H，-CH3)， 2.64(s，3H，-CH3)，2.62(s，3H，-CH3)，2.61(s，3H，-CH3)，2.54(s，3H，-CH3)，2.53 (s，3H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.6，163.4(-C＝O)，155.4，152.7，151.5， 151.1，149.7，149.3，149.1，144.7，144.0，138.0，128.7，123.0，122.9，113.6，66.0 (-CH2)，56.1(-OCH3)，22.8(-CH3)，22.4(-CH3)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5 (-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：451.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：451.19550 [M+H]+，理论值C24H27N4O5 451.19032，
实施例17
3-羟基-4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)醚]-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯 甲酸酯(5a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪15.21mmol、原儿茶酸5.07mmol置 于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾， 85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和 NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥， 减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加八4.6g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石 油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得白色固体1.646g。M.P.：132.9-133.7℃，产率58.4％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.76(brs，1H，Ar-H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)， 7.05(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，5.43(s，2H，-CH2)，5.23(s，2H，-CH2)，5.17(s，2H， -CH2)，2.47-2.60(m，27H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.8，152.8，151.3， 151.3，151.1，150.1，150.0，149.3，149.0，148.6，148.6，148.1，145.4，145.1，145.1， 124.5，122.8，115.4，113.1，71.1(-CH2)，70.8(-CH2)，65.8(-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.6(-CH3)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，21.3(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6 (-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：557.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：557.28503 [M+H]+，理论值C31H37N6O4 557.27980.
实施例18
3-羟基-4-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基醚)基]苯甲酸(5b)
称取5a固体0.8g(1.44mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml， 在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概 为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应 液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。 将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.529g白色固体。M.P.： 183.8-184.5℃，产率87.1％.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.76(d，J＝1.7Hz，1H，Ar-H)，7.69(dd，J＝8.5Hz， J＝1.7Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，5.27(s，2H，-CH2)，5.24(s， 2H，-CH2)，2.53-2.58(m，18H，-CH3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：170.4，153.1， 151.5，151.4，150.2，150.2，148.7，148.6，148.0，145.4，145.1，124.9，122.8，115.7， 113.0，70.9(-CH2)，70.7(-CH2)，21.6(-CH3)，21.6(-CH3)，21.3(-CH3)，21.2 (-CH3)，20.5(-CH3)，20.5(-CH3)，MS(ESI)m/z：423.0[M+H]+，HRMS(ESI) m/z：423.20093[M+H]+，理论值C23H27N4O4 423.19541.
实施例19
3，4-二羟基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(5c)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、原儿茶酸10.87mmol 置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳 酸氢钠，N2保护，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应， 反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯 层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压 蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体1.603g。M.P.：184.8-185.5℃，产率51.2％.
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)：9.86(s，1H，-OH)，9.42(s，1H，-OH)，7.35(brs， 1H，Ar-H)，7.31(m，1H，Ar-H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，5.32(s，2H，-CH2)， 2.50(s，3H，-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，2.43(s，3H，-CH3).13C-NMR(DMSO-d6) (ppm)：165.8，151.4，151.1，149.2，148.9，145.6，145.4，122.5，120.6，116.7，115.9， 65.3(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：289.1[M+H]+， HRMS(ESI)m/z：289.11725[M+H]+，理论值C15H17N2O4289.11101.
实施例20
3-羟基-4-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧酸酯)基-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)苯甲酸酯(5d)
称取5c 3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml CH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol， 室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和 NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干澡，减压浓缩，加入3.2g硅 胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固体。M.P.： 182.2-182.9℃.
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：9.70(brs，1H，-OH)，7.88(s，1H，Ar-H)，7.83(m， 1H，Ar-H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，5.40(s，2H，-CH2)，2.72(s，3H，-CH3)， 2.58(brs，6H，-CH3)，2.53(s，3H，-CH3)，2.51(s，3H，-CH3)，2.50(s，3H，-CH3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：165.3，163.2，156.2，153.2，152.8，151.3，149.6，149.3， 149.1，145.1，137.9，137.2，129.6，125.1，121.7，117.4，65.5(-CH2)，22.5(-CH3)， 22.2(-CH3)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，21.2(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z： 437.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：437.18036[M+H]+，理论值C23H25N4O5 437.17467。

Claims (2)

1.结构为1d、2d、3d、4d、5d的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗脑部神经损伤药物中的应用，特征在于，所述脑部神经损伤疾病为脑中风、老年痴呆、帕金森氏病、脑外伤中的任意一种。
CN201310485100.3A 2013-10-17 2013-10-17 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用 Active CN104557740B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310485100.3A CN104557740B (zh) 2013-10-17 2013-10-17 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310485100.3A CN104557740B (zh) 2013-10-17 2013-10-17 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557740A CN104557740A (zh) 2015-04-29
CN104557740B true CN104557740B (zh) 2018-01-02

Family

ID=53074915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310485100.3A Active CN104557740B (zh) 2013-10-17 2013-10-17 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557740B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108456178A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 雷鹏程 具有神经保护活性的川芎嗪取代对羟基苯甲醇类似物衍生物（lqc-f）及其应用
CN108456179B (zh) * 2017-02-20 2021-09-28 雷鹏程 具有神经保护作用的化合物tva-x及其制备方法和应用
CN109988153B (zh) * 2017-12-29 2021-11-19 深圳夏浠湾医药科技有限公司 一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101143851B (zh) * 2007-10-26 2010-07-21 李家明 川芎嗪芳酸醚类衍生物、制备方法和药物组合物与应用
CN102675228B (zh) * 2011-03-16 2014-08-13 雷海民 一种治疗缺血性脑损伤中风及其后遗症的药物与制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557740A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6611358B2 (ja) 癌治療のためのｆａｓｎ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体
CN103965120A (zh) 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN108456178A (zh) 具有神经保护活性的川芎嗪取代对羟基苯甲醇类似物衍生物（lqc-f）及其应用
CN106986856A (zh) 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt抑制剂的4‑{[(吡啶‑3‑基‑甲基)氨基羰基]氨基}苯‑砜衍生物
CN104557740B (zh) 具有神经保护活性的川芎嗪取代苯甲酸类衍生物(lqc‑a)及其应用
CN106749317A (zh) 一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途
CN105308040B (zh) 1,3-二氨基环戊烷甲酰胺衍生物
CN107501250A (zh) 苯并呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途
CN104367575A (zh) 一种Bouchardatine和Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用
CN102276581B (zh) N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN106928293A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的呋咱no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途
CN101508693A (zh) 一类木质素黄酮类化合物及其制备方法和药物用途
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN105418610A (zh) 一种10-羟基吴茱萸碱类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN101665489B (zh) 一类脱氢水飞蓟宾三烷基醚及其制备方法和药物用途
CN101565419B (zh) 7及20位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途
CN112745309B (zh) 色原酮3-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN106967146A (zh) 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
oglu Askerov et al. New 2, 4-dihydro-1H-1, 2, 4-triazole-3-selones and 3, 3′-di (4H-1, 2, 4-triazolyl) diselenides. Synthesis, biological evaluation, and in silico studies as antibacterial and fungicidal agents
CN105884657B (zh) 氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮类衍生物
CN105612157B (zh) 3-取代的环戊基胺衍生物
CN105061430A (zh) 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途
CN106045972B (zh) 咔唑-利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
CN104478892B (zh) 溴代去甲斑蝥素单酸乙酯及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 102401 Liangxiang campus of Beijing University of Chinese Medicine, Fangshan District, Beijing

Applicant after: Lei Haimin

Address before: 100102 Department of traditional Chinese medicine, School of traditional Chinese medicine, Beijing University of Chinese Medicine, 6 South Central Road, Wangjing, Beijing, Chaoyang District

Applicant before: Lei Haimin

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant