CN103709050A - 白藜芦醇衍生物及其在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类新型白藜芦醇衍生物及其盐类，以及上述白藜芦醇衍生物及其盐类在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用；实验证明这类白藜芦醇衍生物对β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集有显著的抑制作用，并且有很强的清除氧自由基能力和抗氧化能力，同时能够鳌合生物金属离子，是具有多靶点的抗阿尔茨海默病药物分子；所述白藜芦醇衍生物如式I、式II所示，式中R1、R2、R3、R4、R5如说明书所定义。式I，
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的白藜芦醇衍生物，也涉及所述衍生物在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名早老性痴呆症，是一种以老年斑形成、神经纤维缠结及海马神经元丢失为主要病理特征的致死性神经退行性疾病。随着人类寿命的不断延长，人口出现老龄化，阿尔茨海默病已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后的第四大老年人疾病杀手，不仅严重威胁老年人的身体健康，也给患者家属和社会带来沉重的经济负担。
阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，是多因素相互作用的结果，人们提出了很多导致阿尔茨海默病发病的假说，如胆碱能学说、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损伤、tau蛋白磷酸化、遗传、炎症等学说。与此同时，金属离子在老年痴呆病人脑内的组织特异性浓度引起了人们的广泛关注。虽然美国联邦药品管理局(FDA)批准用于临床的4个AD治疗药物，他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，均属乙酰胆碱酯酶抑制剂，但由于老年痴呆的发病机理复杂，病因机制还未完全阐明，目前临床使用的抗老年痴呆症药物只是用来改善症状和延缓病情的发展。因此，设计合成药物分子同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果的多靶点药物分子，是当今药物研究的重要趋势之一。
白黎芦醇(Resveratrol)是1940年首次从毛叶黎芦(vearturm grandfliorum)根部得到的二苯乙烯类化合物，其具有广泛的生物活性，如抗菌、抗动脉粥样硬化、抗氧化等。近期研究发现，白藜芦醇可抑制Aβ聚集，是良好的抗AD药物分子先导化合物。
本发明以白黎芦醇为先导化合物，对其分子结构进行改造，设计合成了具有抑制β淀粉样蛋白(Aβ)聚集作用、抗氧化活性及金属离子螯合作用的多靶点抗阿尔茨海默病的衍生物，用于制备抗阿尔茨海默病治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抑制Aβ聚集活性、抗氧化活性及金属离子鳌合作用的白藜芦醇衍生物及其盐类；
本发明的另一目的是提供所述白藜芦醇衍生物及其盐类在制备抗阿尔茨海默病药物中的 应用；
本发明的白藜芦醇衍生物如下式I所示：
式I
式I中的R1、R2、R3相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷氧基或NR7R8；其中R7、R8相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；
式I中的R4、R5、R6相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、硝基、CN、CF3或NR9R10；其中R9、R10相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；
本发明的白藜芦醇衍生物如下式II所示：
式II
式I中的R1、R2、R3相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷氧基或NR7R8；其中R7、R8相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；；
式I中的R4、R5、R6相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、硝基、CN、CF3或NR9R10；其中R9、R10相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；
本发明还包括上述化合物药学上可接受的盐。适宜的本发明白藜芦醇衍生物的药用盐为碱性足够强的本发明白藜芦醇衍生物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸的单或二酸加成盐，所述酸可以是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐；
本发明的白藜芦醇衍生物可通过化学合成获得。通常本发明的白藜芦醇衍生物可通过以下反应式所示
式I 式II
具体地说，本发明化合物是以商品化的苯甲醛衍生物M-1为起始原料，经硼氢化钠还原得醇M-2，M-2与三溴化磷反应得苄溴衍生物M-3，M-3再与磷酸三乙酯反应得中间体M-4，与对硝基苯甲醛发生Witting-Horner反应，得到含有硝基的二苯乙烯衍生物M-5，将硝基还原后，得到含有氨基的二苯乙烯衍生物M-6。中间体M-6与含有不同取代基的苯甲醛反应形成亚胺，再经还原，得到本发明白藜芦醇衍生物式I。另一方面，中间体M-6与含有不同取代基的2-吡啶甲醛反应再经还原，得到本发明白藜芦醇衍生物式I。
本发明实施列中也描述了原料的制备。或者可通过现有技术的类似方法获得必须原料。
通过体外活性测试实验表明，本发明的白藜芦醇衍生物式I、式II具有抑制Aβ聚集活性、抗氧化活性以及金属离子鳌合作用，因此本发明的白藜芦醇衍生物可用于制备抗阿尔茨海默病药物。
本发明还提供一种用于治疗阿尔茨海默病的药物；该药物含有上述白藜芦醇衍生物及其盐类以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
具体实施方式
以下以具体实施方式说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1：3，5-二甲氧基苯甲醇的合成(M-2)
向1L的圆底瓶中加入33.23g(200mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛，400mL甲醇，冰浴下分批缓慢加入15.13g(400mmol)硼氢化钠。反应体系缓慢升至室温，继续搅拌2个小时。加入水至反应体系，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到白色固体32.6g，产率97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(d，J＝1.6Hz，2H)，6.39(s，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，6H)。
实施例2：1-(溴甲基)-3，5-二甲氧基苯合成(M-3)
向500mL的圆底瓶中加入32.6g(194mmol)3，5-二甲氧基苯甲醇，200mL二氯甲烷，0.78mL吡啶。冰浴下滴加18mL三溴化磷。缓慢升至室温，搅拌4小时。缓慢加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得白色固体43.4g，产率97％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(s，2H)，6.39(s，1H)，4.42(s，2H)，3.79(s，6H).
实施例3：3，5-二甲氧苄基磷酸二乙酯合成(M-4)
向43.4g(188mmol)1-(溴甲基)-3，5-二甲氧基苯中加入90mL亚磷酸三乙酯，120℃回流10小时，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯后得到淡黄色油状物。产率95％.1H NMR (400MHz，CDCl3)δ6.46(d，J＝2.1Hz，2H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，4.05-4.02(m，4H)，3.77(s，6H)，3.08(dd，J＝21.6，5.9Hz，2H)，1.28-1.23(m，6H).
实施例4：(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯的合成(M-5)
向上述所得的3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯(1.5eq.)中加入DMF，甲醇钠(3eq.)。冰浴下搅拌30分钟，然后滴加对硝基苯甲醛(1eq.)的DMF溶液。室温搅拌过夜。加入水，抽滤。固体即为(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯，乙酸乙酯重结晶得产物。
实施例5：(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯胺的合成(M-6)
将(E)-1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯(1eq.)溶于乙酸乙酯中，加入氯化亚锡(4eq.)，回流4小时。冷至室温加入饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。硅胶柱层析纯化得白色固体，产率：70％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝16.2Hz，1H)，6.85(d，J＝16.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝14.4，5.0Hz，4H)，6.36(s，1H)，3.83(s，6H)。
实施例6：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-(二甲氨基)苯酚(化合物1)
50mL圆底瓶中加入0.51g(2mmol)(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯胺，10mL乙醇，2mmol醛，室温搅拌5小时，然后冰浴下加入0.189g(5mmol)硼氢化钠。缓慢升至室温搅拌2小时。减压除去溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，旋干，得粗产品。乙酸乙酯重结晶。黄色固体，产率：58％，mp：106.7-107.2℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝16.2Hz，1H)，6.88(d，J＝16.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.3，4.4Hz，3H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝1.9Hz，3H)，6.37(s，1H)，4.38(s，2H)，4.00(br，1H)，3.83(s，6H)，2.87(s，6H).
实施例7：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-(丙基氨基)苯酚(化合物2)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-(丙基氨基)苯甲醛。黄色固体，产率：38％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，6.88(d，J＝16.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.56-6.47(m，2H)，6.37(s，1H)，4.35(s，2H)，3.83(s，6H)，3.04(t，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例8：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-(异丁基氨基)苯酚(化合物3)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-(异丁基氨基)苯甲醛。黄色固体，产率：26％。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝16.2Hz，1H)，6.89(d，J＝16.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，2H)，6.57-6.47(m，2H)，6.38(t，J＝2.1Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.84(s，6H)，2.90(d，J＝6.7Hz，2H)，1.88(dt，J＝13.3， 6.7Hz，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例9：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-(异丙基氨基)苯酚(化合物4)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-(异丙基氨基)苯甲醛。黄色固体，产率：21％。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝16.2Hz，1H)，6.87(d，J＝16.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，2H)，6.52(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(t，J＝2.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.82(s，6H)，3.54(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，1.19(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例10：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)苯酚(化合物5)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基苯甲醛。白色固体，产率：60％，mp：131.1-131.9℃。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(br，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(m，2H)，7.01(d，J＝16.2Hz，1H)，6.92-6.85(m，3H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，6.64(s，2H)，6.37(s，1H)，4.42(s，2H)，4.01(br，1H)，3.82(s，6H)。
实施例11：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-氯苯酚(化合物6)
具体实施步骤同实施例6，醛为5-氯-2-羟基苯甲醛。黄色固体，产率：80％，mp：100.2-101.4℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(br，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝10.0Hz，2H)，7.02(d，J＝16.2Hz，1H)，6.91(d，J＝16.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，3H)，6.66(s，2H)，6.39(s，1H)，4.40(s，2H)，4.05(br，1H)，3.84(s，6H).
实施例12：(E)-2-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-6-甲氧基苯酚(化合物7)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，6.89(d，J＝4.2Hz，1H)，6.84-6.81(m，3H)，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.34(s，1H)，6.14(br，1H)，4.40(s，2H)，4.28(br，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，6H).
实施例13：(E)-2-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯酚(化合物8)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.32-7.21(m，3H)，6.70(t，J＝20.0Hz，3H)，6.66-6.51(m，2H)，6.41(d，J＝10.4Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.52(s，2H)，3.82(s，6H).
实施例14：(E)-3-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-4-羟基苯甲腈(化合物9)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-氰基苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝1.4Hz，2H)，6.59(d，J＝7.5Hz，2H)，6.43(dd，J＝3.8，2.4Hz，2H)，6.08(d，J＝15.2Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.77(s，6H).
实施例15：(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-硝基苯酚(化合物10)
具体实施步骤同实施例6，醛为2-羟基-5-硝基苯甲醛。黄色固体，产率：80％，mp：134.2-135.0℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-8.08(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-6.79(m，5H)，6.64(d，J＝2.1Hz，2H)，6.38(t，J＝2.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.82(s，6H).
实施例16：(E)-5-(4-((5-(二甲氨基)-2-羟基苯甲基)氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物11)
25mL圆底瓶中加入0.2g(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4-(二甲氨基)苯酚，3mL无水二氯甲烷，氮气保护。在-20℃下缓慢滴加BBr30.23mL(5eq.)。滴加完毕后，让反应自然升至室温，搅拌2小时。冰浴下加入水，抽滤。滤渣即为产物。用甲醇重结晶纯化。黄色固体。产率：60％。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝17.3Hz，2H)，6.76-6.61(m，5H)，6.43(s，2H)，6.15(s，1H)，4.31(s，2H)，2.72(s，6H).
实施例17：(E)-5-(4-((2-羟基苯甲基)氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物12)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)苯酚。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.56(s，2H).
实施例18：(E)-3-(((4-(3，5-二羟基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)苯-1，2-二酚(化合物13)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-2-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-6-甲氧基苯酚。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.00(m，2H)，6.88(dd，J＝6.3，3.1Hz，1H)，6.76-6.63(m，2H)，6.52(d，J＝1.9Hz，2H)，6.24(s，1H)，4.54(s，2H).
实施例19：(E)-5-(4-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物14)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-2-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯酚。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝12.2，4.4Hz，4H)，6.29(d，J＝15.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.89-5.81(m，2H)，4.54(s，2H).
实施例20：(E)-3-((4-(3，5-二羟基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-4-羟基苯甲腈(化合物15)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-3-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-4-羟基苯甲腈。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53(d，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(d，J＝7.5Hz，2H)，6.51(d，J＝1.4Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.16(dd，J＝9.3，8.2Hz，2H)，4.35(s，2H).
实施例21：(E)-5-(4-((5-硝基-2-羟基苯甲基)氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物16)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-2-(((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)-4- 硝基苯酚。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15(s，1H)，7.99(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，7.0Hz，2H)，6.77-6.69(m，1H)，6.61(d，J＝7.0Hz，2H)，6.44(d，J＝1.8Hz，2H)，6.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.35(s，2H).
实施例22：(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺(化合物17)
具体实施步骤同实施例6，醛为吡啶-2-甲醛。黄色固体，产率：72％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，3H)，7.22-7.16(m，1H)，7.00(d，J＝16.2Hz，1H)，6.83(d，J＝16.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝14.6，5.2Hz，4H)，6.35(s，1H)，4.93(br，1H)，4.49(s，2H)，3.82(s，6H).
实施例23：(E)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯胺(化合物18)
具体实施步骤同实施例6，醛为6-溴-2-吡啶甲醛。黄色固体，产率：70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.00(d，J＝16.2Hz，1H)，6.85(d，J＝16.2Hz，1H)，6.64(d，J＝1.8Hz，4H)，6.37(s，1H)，4.73(br，1H)，4.49(d，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，6H).
实施例24：(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)苯胺(化合物19)
具体实施步骤同实施例6，醛为6-甲基-2-比啶甲醛。黄色固体，产率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝17.8，11.9Hz，2H)，6.84(d，J＝16.2Hz，1H)，6.75-6.58(m，4H)，6.36(s，1H)，4.93(br，1H)，4.45(s，2H)，3.84(s，6H)，2.59(s，3H).
实施例25：(E)-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物20)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(t，J＝7.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(t，J＝10.0Hz，3H)，6.90(d，J＝16.3Hz，1H)，6.72(d，J＝16.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.42(d，J＝1.8Hz，2H)，6.14(s，1H)，4.47(s，2H).
实施例26：(E)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物21)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)苯胺。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，2H)，6.50(d，J＝1.4Hz，2H)，6.18-6.17(m，1H)，6.08(d，J＝2.2Hz，2H)，4.50(s，2H)，2.60(s，3H).
实施例27：(E)-5-(4-((6-溴吡啶-2-基)甲基氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物22)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯胺。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.82(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(ddd，J＝25.3，7.5，1.4Hz，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，6.60(d，J＝7.5Hz，2H)，6.46(d，J＝1.4Hz，2H)，6.18(t，J＝1.5Hz，1H)，6.02(q，J＝15.1Hz，2H)，4.74(s，2H).
实施例28：(E)-5-(4-((6-羟基吡啶-2-基)甲基氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物23)
具体实施步骤同实施例16，原料为(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基) 甲基)苯胺。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.75(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，2H)，6.69-6.54(m，4H)，6.48(d，J＝1.4Hz，2H)，6.19-6.17(m，2H)，5.97(d，J＝15.2Hz，1H)，4.73(s，2H).
实施例29：(E)-5-(4-((4-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基氨基)苯乙烯基)苯-1，3-二酚(化合物24)
具体实施步骤同实施例16，原料为((E)-2-((4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基氨基)甲基)-N，N-二甲基吡啶-4-胺。1H NMR((400MHz，MeOD)δ8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，6.83(d，J＝1.4Hz，1H)，6.64(d，J＝7.5Hz，2H)，6.57-6.49(m，3H)，6.17(dd，J＝6.8，5.4Hz，2H)，6.07-6.05(m，1H)，4.75(s，2H)，2.97(s，6H).
实施例30：(E)-4-(二甲氨基)-2-(((4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)苯酚(化合物25)
具体实施步骤参照实施例6，黄色固体，产率：71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝17.1，8.5Hz，4H)，6.93-6.85(m，4H)，6.81(d，J＝8.2Hz，3H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.38(s，2H)，3.82(s，3H)，2.86(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例31：(E)-4-(二甲氨基)-2-(((4-(4-二甲氨基苯乙烯基)苯基)氨基)甲基)苯酚(化合物26)
具体实施步骤参照实施例6，黄色固体，产率：52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(t，J＝8.6Hz，4H)，6.84(dt，J＝16.3，12.3Hz，5H)，6.70(d，J＝8.5Hz，3H)，6.64(s，1H)，4.36(s，2H)，2.96(s，6H)，2.86(s，6H).
实施例32：白藜芦醇衍生物对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)聚集的抑制活性测试(Curr.Med.Chem.2000，3，303-339)
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42聚集的抑制活性，具体操作步骤如下(实验数据见表1)：
取10μL 200μM的Aβ1-42蛋白溶液与10μL 40μM的化合物混匀，置于PCR仪中，37℃孵育48h。阴性对照为10μL 200μM的Aβ1-42蛋白溶液与10μL 0.05mol/L pH 7.4磷酸盐缓冲溶液稀释共同孵育；阳性对照为10μL 200μM的Aβ1-42蛋白溶液与10μL 20μM的白藜芦醇共同孵育。48h后，将孵育液转移至黑色96孔培养板中，加入180μL 5μM的硫磺素T溶液，置暗处反应5min，测量荧光吸收值，其中激发波长为450nm，吸收波长为482nm。以阴性对照试验中Aβ1-42与硫黄素T结合后的荧光强度为对照，观察药物对结合百分率的影响。
实施例33：白藜芦醇衍生物的抗氧化活性测试(ORAC-FL法，J.Agric.Food Chem.2001，49，4619-4626；Bioorg.Med.Chem.，2008，16，4252-4261)
本发明采用抗氧化能力指数测试法(ORAC-FL法)考查衍生物的抗氧化能力活性，具体操作步骤如下(实验数据见表1)：
取上述白藜芦醇溶液20μL与荧光素FL 120μL置黑色96孔培养板中，37℃孵育10min后加入AAPH溶液60μL引发自由基反应，每隔2min记录一次荧光值，激发波长为485nm，吸收波长为520nm，共记录4h。Trolox作为对照药物(测试浓度为1-10μM)。空白对照为用PBS代替抗氧化剂测试。用计算各抑制剂荧光曲线下面积(AUCantioxidant)，减去空白对照曲线下面积(AUCblank)，得到净面值(NetAUC)，公示如下：
NetAUC＝AUCantioxidant-AUCblank
ORAC值以每μM化合物相当于多少μM Trolox。
表1化合物对Aβ1-42聚集的抑制作用及ORAC值
实施例34白藜芦醇衍生物对金属离子的鳌合作用
本发明选取白藜芦醇衍生物式I代表化合物1，式I代表化合物20，考查它对铜离子、铁离子和锌离子的鳌合作用。金属离子螯合实验使用紫外-可见光谱仪(Shimadzu，Japan)，测试温度为298K，测试范围为200-650nm，波长间隔为1nm，扫描速率为200nm/min。以化合物与铜离子测试为例：在2ml离心管中分别配制浓度为50uM化合物和五水硫酸铜水溶液(最终浓度为50uM)。混匀后倒入石英皿测其在200-650nm的紫外吸收，每个测三次，取平均值。使用orgin7.5绘制波长对时间的吸收图。通过观察吸收强度变化和吸收峰的位移，判断化合物与金属离子有无螯合作用产生。
Claims (10)
1.式I所示的白藜芦醇衍生物：
式I
式I中的R1、R2、R3相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷氧基或NR7R8；其中R7、R8相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；R4、R5、R6相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、硝基、CN、CF3或NR9R10；其中R9、R10相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；或者
式II所示的白藜芦醇衍生物：
式II
式II中的R1、R2、R3相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷氧基或NR7R8；其中R7、R8相同或不同且选自H、C1-C3的烷基；R4、R5、R6相同或不同且选自H、OH、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、硝基、CN、CF3或NR9R10；其中R9、R10相同或不同且选自H、C1-C3的烷基。
2.权利要求1所述的白藜芦醇衍生物的药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的白藜芦醇衍生物的药学上可接受的盐，其特征为所述白藜芦醇衍生物与无机酸或有机酸的单或二酸加成的盐。
4.权利要求3所述的白藜芦醇衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸或有机酸选自如下之一：盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐。
5.权利要求1所述的白藜芦醇衍生物在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。
6.权利要求2所述的白藜芦醇衍生物的药学上可接受的盐在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。
7.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物，其特征是该药物含有权利要求1所述白藜芦醇衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
8.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物，其特征是该药物含有权利要求2所述白藜芦醇衍生物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅助剂。
9.按权利要求7所述的药物，其特征是该药物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
10.按权利要求8所述的药物，其特征是该药物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
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