CN113549096A - 一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法 - Google Patents
一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法，包括以下步骤：Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M‑Ln；NB与M‑Ln按照摩尔比1:1～3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂B。采用近红外荧光探针与含有烷烃链的连桥侨联Aβ抑制剂通过酯化反应结合，其中近红外荧光特性区别于生物组织自身荧光信号，并对阿尔兹海默症早期发生的多肽区域突变位点FF有效识别结合呈现荧光，近红外荧光标记含有烷烃链连桥侨联的Aβ抑制剂后协同作用使得该近红外荧光探针能跨越血脑屏障，到达中枢神经系统，能够实现对AD早期诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法。
背景技术
尽管全球对阿尔茨海默病(AD)的研究已有100多年,但目前仍缺乏有效的治疗手段。早期诊断技术的缺乏,使得AD治疗药物在开发时往往选取已出现明显症状的中晚期患者,此时患者脑内已积累了大量不可逆转的神经损伤,这被认为是AD药物研发高失败率的主要原因之一。目前AD的临床诊断主要基于NINCDS-ADRDA定义的AD诊断标准、患者家族疾病史以及临床表现,因此诊断往往缺乏准确性。伴随AD发病机制的研究，β–淀粉样蛋白(Aβ)及其聚集状态的作用成为了研究重点。Aβ寡聚体和Aβ纤维分别与AD的早期和晚期相关，因而研究选择性靶向不同聚集状态的Aβ荧光探针有望开发可用于AD早期发现和监测的诊断工具。光学成像因其具有无创，非辐射，价格低廉、可实时进行体内外多靶点监测等优势而受到广泛关注。光学成像最大的不足是难以达到检测所需的穿透深度,而波长范围在650～900nm的近红外光具有较好的穿透深度，能够适应体内检测需求，且该波长范围下生物物质的自荧光干扰最小，对生物样品的光损伤也最小；目前已有多个近红外荧光探针被开发用于体内检测，但是主要应用于肿瘤成像领域，因此开发可用于对Aβ有着很好靶向抑制作用同时拥有良好的灵敏度、较高的亲和力和早期检测能力的新型荧光探针对AD的早期诊断与治疗具有极大的研究意义和挑战性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种对β-淀粉样蛋白起到靶向抑制作用、高灵敏度、高选择性的阿尔兹海默症早期诊断治疗荧光探针，可以有效解决背景技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-Cn-M)，其特征在于，其分子结构式为：
式中二吡咯甲川氟硼络合物的8位有一个与Aβ抑制剂(M)侨联的苯基取代基、1,7-位有两个烷基，3,5-位有两个三苯胺，Aβ抑制剂(M)具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种。
其反应路线如下式所示：
一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-Cn-M)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将甲基吡咯、对-乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～3:1～1.5混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；
将BODIPY、4-N,N-二苯基胺苯甲醛、催化剂A按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，120℃-150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean-Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3-5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；
(2)Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M-Ln。
(3)NB与M-Ln按照摩尔比1:1～3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂B，60～100℃搅拌1h～12h，室温～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，反应结束后得到最终产物NB-Cn-M。
进一步地，所述NB的合成步骤：所述催化剂A为对甲苯磺酰胺。
优选地，所述M-Ln的合成步骤：DCC/DMAP为催化剂。
进一步地，所述M-Ln的合成步骤：所述Linker为丁二酸、己二酸、辛二酸以及壬二酸中的一种。
优选地，所述M-Ln的合成步骤：所述Aβ抑制剂(M)和linker的摩尔比为1:1～1.3。
进一步地，所述NB-Cn-M的合成步骤：所述催化剂B为DCC/DMAP，其摩尔比1:0.1～1/0.1～1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、本发明采用近红外荧光探针与含有烷烃链的连桥侨联Aβ抑制剂通过酯化反应结合，其中近红外荧光特性区别于生物组织自身荧光信号，并对阿尔兹海默症早期发生的多肽区域突变位点FF有效识别结合呈现荧光，近红外荧光标记含有烷烃链连桥侨联的Aβ抑制剂后协同作用使得该近红外荧光探针能跨越血脑屏障，到达中枢神经系统，能够实现对AD早期诊疗一体化；
二、Aβ抑制剂不仅对Aβ寡聚体的形成有很好的抑制效果，还可以有效的破坏Aβ原纤维的稳定；
三、同时该探针制备温和，性能优异，有很好的潜在应用价值。
附图说明
图1是本发明得到的BODIPY类荧光探针NB-C2-K(kaempferol)的核磁氢谱图。
图2是本发明得到的BODIPY类荧光探针NB-C2-C(curcumin)的核磁氢谱图。
图3是本发明得到的BODIPY类荧光探针NB-C2-R(resveratrol)的核磁氢谱图。
图4是本发明得到的BODIPY类荧光探针NB-C2-K(resveratrol)对FF纳米纤维识别的荧光成像图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
以下实施例1，例2与例3所用的NB制备方法，如下：
将甲基吡咯(1.0mmol)、对-乙羟基苯甲醛(0.5mmol)、和三乙胺(0.3ml)混合溶解到二氯甲烷中，室温搅拌过夜，0℃缓慢滴加三氟化硼乙醚(0.5ml)，搅拌10分钟，加入2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌(0.5mmol)，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；
将BODIPY(0.5mmol)、4-N,N-二苯基胺苯甲醛(1.1mmol)、甲苯磺酰胺(0.1mmol)溶于10ml甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，140℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean-Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复4次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB。
实施例1
将Aβ抑制剂山柰酚(0.3mmol)、DCC(0.02mmol)、DMAP(0.02mmol)溶解到氯仿中，加入丁二酸(0.3mmol)，70℃搅拌3h，室温真空旋蒸除去溶剂，粗产品采用层析柱提纯，得到产物K-L2，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝16.47(s,1H),12.18(s,1H),10.18(s,1H),9.68(s,1H),7.46-7.49(m,2H),6.61-6.67(m,2H),5.95-6.03(m,2H),2.59-3.01(m,4H).
将K-L2(0.5mmol)、DCC(0.01mmol)、DMAP(0.01mmol)溶解到氯仿中，加入NB(0.5mmol)，70℃搅拌3h，30℃真空旋蒸除去溶剂，层析柱提纯，得到黑色固体产物NB-C2-K，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝16.51(s,1H)，10.08(s,1H),9.59(s,1H),7.77(m,4H),6.96-7.48(m,33H),6.65(m,2H),5.94-6.02(m,4H),5.67(m,1H),5.20(s,2H),2.61-2.71(m,4H),2.29(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例2
将Aβ抑制剂姜黄素(0.1mmol)、DCC(0.01mmol)、DMAP(0.01mmol)溶解到氯仿中，加入丁二酸(0.1mmol)，80℃搅拌2h，50℃真空旋蒸除去溶剂，层析柱提纯，得到产物C-L2，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝12.18(s,1H),9.21(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.02-7.30(m,6H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.86-3.87(m,6H),2.71-2.81(m,4H)。
将C-L2(0.2mmol)、DCC(0.01mmol)、DMAP(0.01mmol)溶解到氯仿中，加入NB(0.2mmol)，60℃搅拌5h，室温真空旋蒸除去溶剂，层析柱提纯，得到黑色固体产物NB-C2-C，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝9.21(s,1H),7.77(m,5H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.90-7.24(m,37H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.00-6.02(m,2H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.59(s,2H),3.86-3.87(m,6H),2.52(m,2H),2.29-2.32(m,5H),1.95(s,3H),1.64(m,4H)。
实施例3
将Aβ抑制剂白藜芦醇(0.3mmol)、DCC(0.03mmol)、DMAP(0.03mmol)溶解到氯仿中，加入丁二酸(0.3mmol)，70℃搅拌6h，室温真空旋蒸除去溶剂，层析柱分离提纯，得到产物R-L2，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝12.18(s,1H),9.07(s,2H),7.74(m,2H),7.33(m,2H),6.82-6.92(m,2H),6.38(s,2H),6.12(s,1H),2.71-2.81(m,4H)。
将R-L2(1mmol)、DCC(0.03mmol)、DMAP(0.03mmol)溶解到氯仿中，加入NB(1mmol)，80℃搅拌10h，室温真空旋蒸除去溶剂，层析柱提纯，得到黑色固体产物NB-C2-K，所述化合物通过核磁1H NMR谱图进行表征，1H NMR(300MHz,DMSO-D6):δ＝16.51(s,1H)，10.08(s,1H),9.59(s,1H),7.77(m,4H),6.96-7.48(m,33H),6.65(m,2H),5.94-6.02(m,4H),5.67(m,1H),5.20(s,2H),2.61-2.71(m,4H),2.29(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例中所制备NB-C2-K的应用：
NB-C2-K对二苯丙氨酸二肽纳米纤维识别分析：
AD早期发生的多肽区域突变位点位于Aβ的二苯丙氨酸二肽(Diphenylalanine，FF)，在Aβ链上有3个FF，而位于Aβ的C-端疏水基的FF被确认为Aβ识别最小单位和核心；
利用刚果红染色后，FF自组装的有序结构具有类似Aβ结构的荧光双折射，说明FF包含了介导Aβ自组装成规则结构所需的全部分子信息；
在AD早期，Aβ发生β折叠，然后通过FFπ-π作用肩并肩堆积形成Aβ寡聚体(四聚体)时，FF几乎完全暴露，为探针与FF的有效结合创造了良好的机会，当Aβ发生聚集的作用点FF被探针占据时AD就会被抑制；NB-N＝N-K对二苯丙氨酸二肽纳米纤维识别分析：
二苯丙氨酸二肽(3毫克)溶解在45μl六氟异丙醇中，然后注射加入105μL的二次水，室温下超声5分钟，二苯丙氨酸二肽自组装成纳米纤维，水透析除六氟异丙醇，得到二苯丙氨酸二肽纳米纤维储存在水中待用；
NB-C2-K(1毫克)溶解到45μL六氟异丙醇中，注射加入到二苯丙氨酸二肽纳米纤维水溶液中，2小时后，获得荧光标记二苯丙氨酸二肽纳米纤维。通过激光共聚焦荧光成像分析NB-N＝N-K对二苯丙氨酸二肽纳米纤维识别荧光响应。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针，其特征在于，其分子结构式为：
式中二吡咯甲川氟硼络合物的8位有一个与Aβ抑制剂(M)侨联的苯基取代基、1,7-位有两个烷基，3,5-位有两个三苯胺，Aβ抑制剂(M)具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种。
其反应路线如下式所示：
2.一种如权利要求1所述的烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将甲基吡咯、对-乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～3:1～1.5混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；
将BODIPY、4-N,N-二苯基胺苯甲醛、催化剂A按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，120℃-150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean-Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3-5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；
(2)Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M-Ln。
(3)NB与M-Ln按照摩尔比1:1～3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂B，60～100℃搅拌1h～12h，室温～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，反应结束后得到最终产物NB-Cn-M。
3.权利要求2所述的一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-Cn-M)的制备方法，其特征在于：所述NB的合成步骤：所述催化剂A为对甲苯磺酰胺。
4.权利要求2所述的一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB-Cn-M)的制备方法，其特征在于：所述M-Ln的合成步骤：DCC/DMAP为催化剂。
5.权利要求2所述的一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的BODIPY类荧光探针的制备方法，其特征在于：所述M-Ln的合成步骤：所述Linker为丁二酸、己二酸、辛二酸以及壬二酸中的一种。
6.权利要求5所述的一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的BODIPY类荧光探针的制备方法，其特征在于：所述M-Ln的合成步骤：所述Aβ抑制剂(M)和linker的摩尔比为1:1～1.3。
7.权利要求2所述的一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的BODIPY类荧光探针的制备方法，其特征在于：所述NB-Cn-M的合成步骤：所述催化剂B为DCC/DMAP，其摩尔比1:0.1～1/0.1～1。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Quan Li Inventor after: Lin Yuebin Inventor after: Song Qinyong Inventor after: Yue Jiangtao Inventor before: Zhao Yingshi Inventor before: Quan Li Inventor before: Lin Yuebin Inventor before: Song Qinyong Inventor before: Yue Jiangtao |