JP7157438B2 - アクロレインとの反応薬、その利用及び新規化合物 - Google Patents
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Description
また、最近の研究では、これまで酸化ストレスの主要因と考えられてきたヒドロキシラジカルよりも高い毒性を示すことが明らかとなっている。
そのため、特に、細胞で発生するアクロレインを検出することや、酸化ストレスと関わる疾患とアクロレインとの関連性を解明することに関して、近年注目されている。
例えば、非特許文献1には、生体に存在する分子のうち特にアクロレインと選択的に反応をする新規化合物が記載されている。
しかしながら、TAMRA-PhN3は、例えば、より微量のアクロレインの検出や、アクロレインとのより迅速な反応を実現するという観点では、アクロレインとの反応性において、さらなる改善の余地を残している。
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、その課題は、優れた反応性を有する、アクロレインとの新規な反応薬、及びその利用等を提供することである。
1) 式(1)で表される化学構造を持つ化合物を含む、アクロレインとの反応薬。
R1及びR2は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基であり;
R3、R4及びRは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数1~5のアルコキシ基、炭素数1~5のアルキルチオ基、又は、炭素数1~5のアルキル基(但し、アルキル基を構成する水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から選択される置換基を有していてもよい)を指し;
nは、1以上5以下の整数であり;
※は、他の化学構造との結合部位である。)
2) 前記反応薬が、式(1)で表される化学構造を持つ上記化合物を含む、組成物である、1)に記載の反応薬。
3) 前記R1及びR2が、互いに独立に、炭素数1~5のアルキル基である、1)又は2)に記載の反応薬。
4) 前記R3、R4及びRが、互いに独立に、水素原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基である、1)~3)のいずれかに記載の反応薬。
5) 前記nが1又は2である、1)~4)のいずれかに記載の反応薬。
6) 前記※においてローダミン系色素が結合されている、1)~5)のいずれかに記載の反応薬。
7) 前記ローダミン系色素は、5-カルボキシテトラメチルローダミン若しくは6-カルボキシテトラメチルローダミン又はその誘導体である、6)に記載の反応薬。
8) 式(10)で表される、化合物。
R1及びR2は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基であり;
R3、R4及びRは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数1~5のアルコキシ基、炭素数1~5のアルキルチオ基、又は、炭素数1~5のアルキル基(但し、アルキル基を構成する水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から選択される置換基を有していてもよい)を指し;
nは、1以上5以下の整数であり;
※は、ローダミン系色素が結合されている。)
9) アクロレインと、1)~7)のいずれかに記載の反応薬、又は、8)に記載の化合物とを接触させる、反応方法。
10) アクロレインが含まれうる対象と、1)~7)のいずれかに記載の反応薬、又は、8)に記載の化合物とを接触させる接触工程と、式(1)で表される化学構造を持つ化合物又は式(10)で表される化合物と、アクロレインとの反応生成物を検出する検出工程とを含む、アクロレインの検出方法。
11) アクロレインが含まれうる上記対象は、細胞を含有した生物由来の試料である、10)に記載の検出方法。
本発明の一実施形態に係るアクロレインとの反応薬(以下、「反応薬」と称する場合もある)は、アクロレインと反応する化合物として、式(1)で表される化学構造を持つ化合物を含んでいる。この化合物は、[2.新規化合物]欄に記載されている式(10)で表される化合物であってもよい。当該反応薬は、式(1)で表される化学構造を持つ化合物のみを実質的に含むものであっても、式(1)で表される化学構造を持つ化合物及び当該化合物以外の物質を含む組成物であってもよい。
式(1)において、R1及びR2は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指す。ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基である。
式(1)において、R3、R4及びRは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数1~5のアルコキシ基、炭素数1~5のアルキルチオ基、又は、炭素数1~5のアルキル基である。但し、アルキル基を構成する水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から選択される置換基によって置換されていてもよい。
式(1)において、nは1以上5以下の整数であればよいが、nは1又は2であることが好ましい場合があり、1であることがより好ましい場合がある。
・組合せの例示<1>: 式(1)において、R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基である。
・組合せの例示<2>: 式(1)において、R3及びR4は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、R1及びR2は、炭素数1~5のアルキル基である。
・組合せの例示<3>: 式(1)において、R3及びR4は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、R1及びR2の一方は炭素数1~5のアルキル基であり、R1及びR2の他方はハロゲン原子である。
・組合せの例示<4>: 上記組合せの例示<1>又は<2>において、R3及びR4は、互いに独立に、水素原子、又はハロゲン原子であり、R1及びR2は、炭素数1~5のアルキル基である。
・組合せの例示<5>: 上記組合せの例示<3>において、R3及びR4は、互いに独立に、水素原子、又はハロゲン原子である。
式(1)において、※は、上記の通り、他の化学構造との結合部位である。他の化学構造の例としては、色素及びマーカー等の標識化合物等が挙げられる。これら標識化合物は、必要に応じてリンカーを介して※に結合されていてもよい。※には色素が結合されていることが好ましく、ローダミン系色素が結合されていることがより好ましく、5-カルボキシテトラメチルローダミン若しくは6-カルボキシメチルテトラメチルローダミン又はその誘導体であることがさらに好ましい。
式(1)で表される化学構造を持つ化合物においては、上記した通り、R1、R2、R3、R4、及びRがハロゲン原子を含んでいる場合や、式(2)中のR10、R11、R12、及びR13がハロゲン原子を含んでいる場合は、これらハロゲン原子の少なくとも一つはフッ素同位体(18F等)、又は、アスタチン同位体(210At、211At等)であってもよい。さらに、当該化合物が有する炭素原子(好ましくはR1、R2、R3、R4、R、R10、R11、R12、及びR13の何れかが有する炭素原子)の少なくとも一つが炭素同位体(14C等)であってもよい。
本発明の一実施形態に係る反応薬は、必要に応じて、式(1)で表される化学構造を持つ化合物を溶解又は分散する液体(溶媒又は分散媒);安定化剤その他の添加剤;等をさらに含んでいてもよい。
なお、上記の反応薬は、必要に応じて容器に格納されていてもよい。反応薬は、さらに、[3.アクロレインとの反応薬の用途]の欄に記載されたような用途や使用手順が記録された使用説明書とともに提供されてもよい。
本発明の一実施形態に係る新規化合物は、下記式(10)で表される化合物である。
式(1)で表される化学構造を持つ化合物の場合と同じく、R1、R2、R3、R4、及びRがハロゲン原子を含んでいる場合や、式(2)中のR10、R11、R12、及びR13がハロゲン原子を含んでいる場合は、これらハロゲン原子の少なくとも一つはフッ素同位体(18F等)、又は、アスタチン同位体(210At、211At等)であってもよい。さらに、当該化合物が有する炭素原子(好ましくはR1、R2、R3、R4、R、R10、R11、R12、及びR13の何れかが有する炭素原子)の少なくとも一つが炭素同位体(14C等)であってもよい。
式(10)で示される化合物の例としては、以下の5-カルボキシメチルローダミン-ジイソプロピルフェニルアジド、又は、6-カルボキシメチルローダミン-ジイソプロピルフェニルアジドが挙げられる(TAMRA-ジイソプロピルフェニルアジドと総称し、前者のみ化学式を示す)。
本発明の一実施形態に係る新規化合物は、例えば、[1.アクロレインとの反応薬]の欄に記載した、アクロレインと反応する化合物として用いることができる。この新規化合物は、細胞等を含む生物試料との親和性に優れ、アクロレインと反応して生じたトリアゾリン反応物は細胞内に速やかに蓄積し、当該細胞を染色する。その結果として、例えば、正常細胞と比較してアクロレインを多く生成している細胞を、選択的かつ高感度で検出することを可能とする(実施例も参照のこと)。
(化合物の製造方法)
一般式(10)で示される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
第一段階は、式(A)で示す化合物と、式(B)で示す化合物とを、適切な溶媒の存在下で反応させることによって、式(C)で示す化合物を得る。第一段階は、すなわち、式(B)で示す化合物が有する活性化されたカルボキシル基(NHS体)と、式(A)で示す化合物が有するアルキルアミノ基との間でアミド結合を形成する反応である。第一段階に用いる溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、及びジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
次いで、第二段階では、適切な溶媒の存在下で、式(C)で示す化合物が有するアミノ基をアジド基に変換することによって、式(10)で示される化合物を得る。第二段階は、すなわち、一級アミンが有するアミノ基に、亜硝酸又は亜硝酸エステル等を作用させることによってジアゾ化をし、さらにアジ化ナトリウム等を作用させることによってアジド基に変換する反応である。第一段階に用いる溶媒としては、例えば、酢酸水溶液、又は塩酸水溶液等の、酸性の水性溶媒が挙げられる。
化合物の製造方法に関しては、実施例の記載、及び、ACS Sens. 2016, 1, 623-632.(非特許文献1)の記載も参照することができる。また、一般式(1)で表される化学構造を持つ化合物も、これらの記載を参照して製造することができる。
本発明の一実施形態に係る反応薬は、アクロレインに対して優れた反応性を有する。それゆえ、例えば、以下の用途に好適に用いることができる。なお、何れの用途に用いる場合にも、本発明の一実施形態に係る反応薬と、アクロレインが含まれうる対象とを接触させる接触工程(アクロレインと、式(1)で表される化学構造を持つ化合物との反応工程)は行われる。また、本発明の一実施形態に係る反応方法は、検出対象(テストサンプル)と本発明の一実施形態に係る反応薬とを接触させる。
本発明の一実施形態に係るアクロレインの検出方法は、検出対象(テストサンプル)と本発明の一実施形態に係る反応薬とを接触させる接触工程と、式(1)で表される化学構造を持つ化合物とアクロレインとの反応生成物を検出する検出工程とを備える。
上記の検出対象は、アクロレインが含まれうる対象であれば特に限定されず、例えば、生細胞、又は、生体由来の組織の一部等の、生物由来の試料が挙げられる。式(1)で表される化学構造を持つ化合物は、酸化ストレスが負荷された細胞が生産する様々な産物(酸化ストレス産物も含む)のうち、アクロレインと選択的にかつ速やかに反応する。
本用途は、生細胞、又は、生組織等の、細胞を含有した生物由来の試料を検出対象とした、上記の「(1)アクロレインの検出用途」の一形態である。がん、アルツハイマー及び脳梗塞等、酸化ストレスと関わる疾患(酸化ストレス関連疾患)では、正常細胞と比較して、酸化ストレスが負荷された細胞からアクロレインが多く発生する。また、疾患の状態に至っていなくとも、酸化ストレスが負荷された細胞からは、酸化ストレス産物であるアクロレインが正常細胞よりも多く発生する。そして、式(1)で表される化学構造を持つ化合物とアクロレインとの反応生成物は、アクロレインが多く発生している細胞に選択的に蓄積する。
本用途では、上記「(1)アクロレインの検出用途」における検出工程で得られた検出結果に基づいて、酸化ストレスの有無やその程度を簡易検査したり、酸化ストレス関連疾患に罹患している可能性の有無等を簡易検査する。これらの検査結果は、医師による診断を下す際の一つの材料として用いることもできる。
本用途は、生細胞、又は、生組織を検出対象とした、上記の「(1)アクロレインの検出用途」の一形態である。生組織の一例としては、生検試料、又は、外科手術で生じた生組織(外科手術で切除された組織、又は、生体側に残った組織)等が挙げられ、特にがんの生検試料、又は、がんの外科手術で生じた生組織が好ましい。
本発明の一実施形態に係る細胞への送達方法は、本発明の一実施形態に係る反応薬と細胞(細胞は、組織や個体中に存在するものであってもよい)とを接触させる接触工程を備える。式(1)で表される化学構造を持つ化合物とアクロレインとの反応生成物は、アクロレインが生体内に発生している細胞に選択的かつ速やかに蓄積する。これによって、式(1)で表される化学構造を持つ化合物を、アクロレインが多く発生している細胞に選択的に送達することができる。例えば、式(1)で表される化学構造を持つ化合物は医薬(例えば、当該化合物が医療に用いられる同位体原子を持つか、※に結合する他の化学構造が医薬等)である。
本実施例で合成する5-カルボキシメチルローダミン-ジイソプロピルフェニルアジド(TAMRA-ジイソプロピルフェニルアジド)は、上記式(1)で表される化学構造を持つ化合物であり、R1及びR2がイソプロピル基、R3及びR4が水素原子、Rが水素原子、nが1である。TAMRA-ジイソプロピルフェニルアジドの合成ルートは、以下に示すとおりである。
以下の11の細胞株を96ウェルに播種し(4×104細胞/ウェル)し、処理前に24時間接着させるために静置した。
・正常細胞:TIG3(正常ヒト二倍体繊維芽細胞)、HUVEC(正常ヒト臍帯静脈内皮細胞)、MCF10A(正常ヒト乳腺細胞)
・癌細胞:SKBR3(ヒト乳がん細胞)、MDA-MB-231(ヒト乳がん細胞)、BxPC3(ヒト膵臓がん細胞)、HT29(ヒト結腸がん細胞)、MCF7(ヒト乳がん細胞)、A549(ヒト肺がん細胞)、HeLaS3(ヒト子宮頸がん細胞)、PC3(ヒト前立腺がん細胞)
非特許文献1及び実施例2に記載のTAMRA-PhN3溶液(2.5μM、7.5μM、12.5μM、17.5μM、22.5μM)を100μL、培地に加えることによって細胞を処理し、室温で30分間インキュベーションした。細胞をパラホルムアルデヒドによって固定し、蛍光をSpectra Max M2e(モルキュラーデバイス社)によって記録した。蛍光強度の測定結果を図1に示す。
TAMRA-PhN3溶液(濃度5、10、20μM)に、浸潤性腺管癌陽性組織(IDC-positive)、非浸潤性腺管癌陽性組織(DCIS-positive)、及び癌陰性組織(Cancer-negative)それぞれを浸漬し、5分間室温でインキュベーションした。各組織は生組織の状態で染色を行った。染色結果を図2に示す。なお、細胞核をDAPIで染色している。
TAMRA-PhN3はアクロレインと反応して、生じたトリアゾリン生成物は細胞内において反応性の高いジアゾ化合物に変換され、近傍のタンパク質に結合して、細胞内及び細胞表面に留まる。
下記式に示す検出試薬(TAMRA-PhN3)と、実施例1で調製した化合物7(TAMRA-di-iPr-PhN3)との検出感度を比較した。検出試薬の濃度が0.25μM、0.75μM、又は1.5μMである水溶液それぞれに、図3に示す細胞(細胞種の説明は、参考例1も参照)を5分間浸漬させて染色した。染色結果を図3に示す。
Claims (11)
- 式(1)で表される化学構造を持つ化合物を含む、アクロレインとの反応薬。
R1及びR2は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基であり;
R3、R4及びRは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数1~5のアルコキシ基、炭素数1~5のアルキルチオ基、又は、炭素数1~5のアルキル基(但し、アルキル基を構成する水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から選択される置換基に置換されていてもよい)を指し;
nは、1以上5以下の整数であり;
※は、他の化学構造との結合部位である。) - 前記反応薬が、式(1)で表される化学構造を持つ前記化合物を含む、組成物である、請求項1に記載の反応薬。
- 前記R1及びR2が、互いに独立に、炭素数1~5のアルキル基である、請求項1又は2に記載の反応薬。
- 前記R3、R4及びRが、互いに独立に、水素原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の反応薬。
- 前記nが1又は2である、請求項1~4のいずれか1項に記載の反応薬。
- 前記※においてローダミン系色素が結合されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の反応薬。
- 前記ローダミン系色素は、5-カルボキシテトラメチルローダミン若しくは6-カルボキシテトラメチルローダミン又はその誘導体である、請求項6に記載の反応薬。
- 式(10)で表される、化合物。
R1及びR2は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1~5のアルキル基を指し、ただし、R1及びR2の少なくとも一方は炭素数1~5のアルキル基であり;
R3、R4及びRは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数1~5のアルコキシ基、炭素数1~5のアルキルチオ基、又は、炭素数1~5のアルキル基(但し、アルキル基を構成する水素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から選択される置換基に置換されていてもよい)を指し;
nは、1以上5以下の整数であり;
※は、ローダミン系色素が結合されている。) - アクロレインと、請求項1~7のいずれか1項に記載の反応薬、又は、請求項8に記載の化合物とを接触させる、反応方法。
- アクロレインが含まれうる対象と、請求項1~7のいずれか1項に記載の反応薬、又は、請求項8に記載の化合物とを接触させる接触工程と、
前記接触工程で得られた反応生成物を検出する検出工程とを含み、
前記接触工程で請求項1~7のいずれか1項に記載の反応薬を使用する場合、前記反応生成物はアクロレインと式(1)で表される化学構造を持つ化合物との反応生成物であり、
前記接触工程で請求項8に記載の化合物を使用する場合、前記反応生成物はアクロレインと式(10)で表される化合物との反応生成物である、アクロレインの検出方法。 - アクロレインが含まれうる上記対象は、細胞を含有した生物由来の試料である、請求項10に記載の検出方法。
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PRADIPTA, A.R. et al.,酸化ストレス産物アクロレインの見過ごされていた反応性:インビボ検出から酸化ストレスへの寄与,及び生体,薬学雑誌,2017年,Vol. 137, No. 3,pp. 301-306 |
田中克典,酸化ストレス疾患の謎を解く隠された生体反応 -有機反応でアクロレインの挙動を捉え,生体機能を操る,化学,2016年,Vol. 71, No. 8,pp. 38-42 |
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