CN115813897A - 克罗米通及其衍生物的抗衰老用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了克罗米通及其衍生物的抗衰老用途。具体地，本发明提供了克罗米通、或一类克罗米通N‑乙基‑N‑苯基丙烯酰胺衍生物在制备抗衰老的组合物或制剂中的应用。本发明的克罗米通及其衍生物能够延长线虫的寿命；其衍生物JM03还能够显著延长线虫的抗氧化应激和抗渗透压应激能力。因此，本发明的克罗米通及其衍生物具有抗衰老方面的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地说，本发明涉及克罗米通及其衍生物的抗衰老用途。
背景技术
衰老(Aging)是生命体随着时间推移自发的必然过程，主要表现为适应性和抵抗力减退、机体生理功能产生障碍、组织器官发生退行性变化、并最终不可避免走向死亡的过程。伴随着机体的衰老，许多慢性疾病例如心脏病、癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病等的发病率急剧升高。近年来，随着人类平均预期寿命的增加和出生率的下降，全球人口的年龄结构不断变化，主要表现为0–15岁之间的人口数目不断减少，同时伴随着65岁以上的人口数目不断增加。现如今65岁以上的老年人口数目已明显高于5岁以下的人口数目，而且这一趋势还将持续存在，这意味着全球老龄化程度加重。这种人口变化将对国家医疗体系运营产生重大的影响，给经济发展造成沉重的负担。因此延缓衰老，预防、延迟、减轻甚至逆转与年龄相关的疾病进程已成为世界各国解决老龄化问题的关键，寻找抗衰老药物刻不容缓。
然而，目前尚缺乏令人满意的抗衰老药物，因此，本领域迫切需要开发新的安全且有效的抗衰老的方法和药物组合物。
发明内容
本发明的目的就是提供一种安全且有效的抗衰老的方法和药物组合物。具体地，本发明提供了克罗米通及其衍生物JM01、JM02、JM03、JM04、JM05、JM06、JM07、JM08、JM09、JM10、JM11、JM12、JM13、JM14的抗衰老用途。
在本发明的第一方面，提供了一种活性成分或含所述活性成分制剂在制备抗衰老的组合物或制剂中的用途，其特征在于，所述活性成分为克罗米通、或其衍生物、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述克罗米通衍生物为一类式(I)所示的N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物，或其光学异构体、或其外消旋体，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其水合物，或其药学上可接受的前药酯：
式(I)中，
n为选自0，1，2，3，4，5的正整数，较佳地n为1、2或3，
式中，R1、R1和R3各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、羧基、芳基、取代的芳基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-6酰基、取代的酰基、C2-7酯基、取代的C2-7酯基。
在另一优选例中，所述的羧基为COOH。
在另一优选例中，所述的取代指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、苯环、杂环、五元环、六元环。
在另一优选例中，所述的芳基为C6-C10芳基。
在另一优选例中，所述的酯基为－COOR4，其中R4为C1－C4烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：H、C1－C4烷基、卤素、羧基、或其组合。
在另一优选例中，R2选自下组：H、C1－C4烷基、卤素、羧基、酯基或其组合。
在另一优选例中，R3选自下组：H、C1－C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，所述克罗米通及其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物选自下组：
克罗米通
JM08
JM01
JM09
JM02
JM10
JM03
JM11
JM04
JM12
JM05
JM13
JM06
JM14
JM07
在另一优选例中，所述组合物或制剂用于选自下组的一种或多种应用：
i)延长寿命、延缓衰老；
ii)增加抗氧化应激能力；
iii)增加抗渗透压应激能力；
iv)改善健康生理参数、降低衰老相关疾病发生率。
在另一优选例中，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、膳食补充剂、食品组合物、保健品组合物。
在另一优选例中，所述的制剂包括膳食补充剂、食品添加剂、试验用试剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括额外的抗衰老活性成分。
在另一优选例中，所述的药物组合物中，所述活性成分的含量为0.001-99wt％，较佳地为0.01-90wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述药物组合物为注射用药或口服药物。
在另一优选例中，所述药物组合物的形式选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂被施用于哺乳动物、或线虫。
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括：灵长类动物；更佳地所述的哺乳动物为人。
在另一优选例中，所述的抗衰老包括皮肤抗衰老。
在本发明的第二方面，提供了一种用于抗衰老的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：
(a1)克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(a2)额外的抗衰老活成分，所述的额外抗衰老活成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、阿卡波糖、达沙替尼、槲皮素、姜黄素、虾青素、熊果苷；和
(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物中，(a1)所述活性成分的含量为0.001-99wt％，较佳地为0.01-90wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述药物组合物为注射用药或口服药物。
在另一优选例中，所述药物组合物的形式选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
在本发明的第三方面，提供了一种化妆品组合物或产品，其特征在于，所述化妆品组合物或产品含有克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐作为抗衰老的有效成分。
在另一优选例中，所述的化妆品组合物或产品中，所述有效成分的含量为0.001-99wt％，较佳地为0.01-90wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的化妆品组合物或产品还包括选自下组的额外组分：美白或祛斑成分、抗炎成分、抗氧化成分、抗紫外线成分、或其组合。
在另一优选例中，所述的化妆品组合物或产品的剂型选自下组：固体剂型、半固体剂型、液体剂型、或其组合。
在另一优选例中，所述的化妆品产品被制备为选自下组的形式：溶液、凝胶、膏霜、乳液、精华、透皮贴、面膜、或其组合。
在本发明的第四方面，提供了一种抗衰老方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用a)含有克罗米通或克罗米通衍生物、或其药学上可接受的盐的制剂；b)本发明第二方面所述的药物组合物；或c)本发明第三方面所述的化妆品组合物或产品。
在另一优选例中，所述的对象包括：哺乳动物、或线虫。
在另一优选例中，所述的对象包括：灵长类动物；更佳地，所述对象为人。
在另一优选例中，所述的施用的方式选自下组：口服给药、注射给药、外用给药、将化妆品施涂于皮肤、或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
下列附图用于说明本发明的具体实施方案，而不用于限定由权利要求书所界定的本发明范围。
图1显示，克罗米通及其衍生物JM01、JM02、JM03、JM04、JM05、JM06、JM07、JM08在100μM和400μM浓度下能够延长线虫寿命。
图2显示，克罗米通衍生物JM09、JM10、JM11、JM12、JM13、JM14在100μM和400μM浓度下能够延长线虫寿命。
图3显示，克罗米通衍生物JM03在400μM浓度下能够显著增加线虫抗氧化应激能力。
图4显示，克罗米通衍生物JM03在400μM浓度下能够显著增加线虫抗渗透压应激能力。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现了克罗米通及其衍生物具有延长寿命、延缓衰老、增加抗氧化应激和抗渗透压应激的能力。由此发现了克罗米通可应用于抗衰老、改善健康生理参数、以及降低衰老相关疾病发病率等方面。在此基础上，完成了本发明。
具体地，在本发明中，以线虫为模型动物，通过线虫寿命实验证实了，本发明所述的克罗米通及其衍生物能够延长线虫的寿命；进一步实验还证实了其衍生物JM03还能够显著延长线虫的抗氧化应激和抗渗透压应激能力。
衰老和抗衰老
如本文所用，“衰老(aging)”指随时间增加，有机体在构成物质、组织结构、生理功能等方面发生的丧失和退化过程。在本发明中，衰老指生物学衰老。
如本文所用，“抗衰老”是指延缓、阻滞、减少、停止和/或逆转衰老效果或进程。
细胞衰老导致单独细胞无法持续分裂，使其在数次分裂之后停滞。衰老的细胞可以干扰整个有机体的重要功能和从而导致某些障碍。整个有机体的衰老伴随着某些障碍(比如疾病、并发症和症状)增加的风险。
秀丽隐杆线虫
秀丽隐杆线虫是一种经典的模式生物，具有生命周期短、易于观察、遗传背景清晰等特点。除此之外，线虫基因与人类很多重要功能基因高度同源并且具有相似的信号传导通路，使其在病理学研究、新靶点发现以及药物筛选中受到越来越多的关注。
秀丽隐杆线虫是抗衰老研究的重要模式生物之一，已被用于抗衰老物质的筛选和抗衰老的机理研究。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的活性成分”、“本发明的抗衰老的活性成分”、“本发明化合物”、“本发明的抗衰老化合物”指克罗米通或克罗米通衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其晶体、或其水合物、或其氘代化合物、或其组合。
克罗米通是一种抗疥虫老药，还可用于治疗阴虱病及皮肤瘙痒等皮肤病，其化学式为：
在另一优选例中，所述克罗米通衍生物为一类式(I)所示的N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐、水合物，或其药学上可接受的前药酯：
式中，R1～R3分别为：氢、氟、氯、溴、羧基、芳基、C1-6烷基、C1-6酰基。
在另一优选例中，所述克罗米通N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物选自下组：
克罗米通
JM08
JM01
JM09
JM02
JM10
JM03
JM11
JM04
JM12
JM05
JM13
JM06
JM14
JM07
本发明人经过研究发现，本发明的活性成分具有显著地延长寿命、延缓衰老、增加抗氧化应激和抗渗透压应激的能力，有望被开发为抗衰老药物，可被应用于延长寿命、延缓衰老、以及制备抗衰老药物、保健品、化妆品等。
药物组合物及施用方法
本发明还提供了含有本发明活性成分的组合物或制剂或产品，所述组合物或制剂或产品可用于抗衰老。代表性的组合物或制剂或产品包括抗衰老的药物、保健品、食品、膳食补充剂和化妆品。
一种优选的组合物是药物组合物，它含有有效量的克罗米通、克罗米通衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性(即抗衰老功能)的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。
本发明的药物组合物含有安全有效量的本发明的活性成分。所述药物中，抗衰老的有效成分包括克罗米通及其衍生物JM01、JM02、JM03、JM04、JM05、JM06、JM07、JM08、JM09、JM10、JM11、JM12、JM13、JM14。进一步地，所述药物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂。载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。所述药物为注射用药或口服药物。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。
本发明所述的活性成分的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。通常，当本发明的活性成分每天以约0.00001mg-50mg/kg动物体重(较佳的0.0001mg-10mg/kg动物体重)的剂量给予，能得到令人满意的效果。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
典型地，当以口服方式给予克罗米通时，一个60kg体重的对象(人)，日平均剂量通常为10-500mg，较佳地20-300mg，更佳地50-250mg。所述日剂量可以分一次、二次或多次服用。
本发明所述的药学上可接受的载体包括(但不限于)：水、盐水、脂质体、脂质、肽类物质、纤维素、纳米凝胶、或其组合。载体的选择应与给药方式相匹配，这些都是本领域的普通技术人员所熟知的。
抗衰老的方法
本发明提供了一种抗衰老方法(包括治疗性方法、或体外非治疗性方法)。
典型地，该方法包括步骤：给需要的对象施用克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐作为抗衰老活性成分。
优选地，所述的抗衰老方法为给所述对象施用保健品组合物或产品，所述保健品组合物或产品含有克罗米通或其衍生物作为抗衰老的有效成分。
优选地，所述的抗衰老方法为给所述对象的皮肤施用(或施涂)化妆品组合物或产品，所述化妆品组合物或产品含有克罗米通或其衍生物作为抗衰老的有效成分。
所述保健品或化妆品中抗衰老的有效成分包括克罗米通及其衍生物JM01、JM02、JM03、JM04、JM05、JM06、JM07、JM08、JM09、JM10、JM11、JM12、JM13、JM14。
在本发明中，化妆品的剂型可选自下组(但并不限于)：固体剂型、半固体剂型、液体剂型、或其组合。
典型地，本发明的化妆品产品被制备为选自下组的形式：溶液、凝胶、膏霜、乳液、精华、透皮贴、面膜、或其组合。
本发明的主要优点包括：
1)首次证实了克罗米通可以有效地抗衰老，可显著延长生物体或细胞的寿命。
2)克罗米通还可提高机体的健康水平，例如改善抗氧化应激能力和抗渗透压应激能力。
3)克罗米通作为一种已上市的药物，具有较好的安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1克罗米通衍生物的制备
克罗米通衍生物JM01-JM14的合成路线如流程1所示，其中试剂和反应条件：(a)Acryloyl chloride derivatives,K2CO3,CH2Cl2,0℃to rt；(b)1M NaOH(aq.),CH3OH,rt。以取代的N-乙基苯胺衍生物为原料，在碳酸钾碱性条件下与丙烯酰氯衍生物进行缩合反应，以90-98％的收率得到JM01-JM05、JM10、JM12、JM13和中间体9-11。随后化合物JM10、JM12、中间体9-11的酯基用1M氢氧化钠水溶液水解可以得到终产物JM06-JM09、JM11、JM14。
化学合成过程中所用的所有试剂均从商业公司购买并直接使用。核磁共振氢谱和碳谱采用布鲁克400MHz和600MHz核磁在303K温度下测试，内标选用四甲基硅烷(TMS，TetraMethylsilane)。化学位移(δ)的单位用ppm表示。高分辨质谱在Waters LCT或者安捷伦6545Q-TOF上测试。柱层析采用200-300目的硅胶，并在254nm和365nm波长下监测。
化合物JM01-JM05、JM10、JM12、JM13、中间体9-11的通用合成路线
将化合物1～化合物8(4.0mmol)溶于二氯甲烷中，然后0℃条件下加入丙烯酰氯衍生物(4.0mmol)、碳酸钾(1.66g，12.0mmol)。室温搅拌1h后将溶剂减压旋干，残渣用乙酸乙酯溶解，水和饱和食盐水依次萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、旋干后柱层析纯化得目标产物。
(E)-N-乙基-N-(3-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(JM01)
780mg,96.0％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.96–6.87(m,2H),5.68(d,J＝14.8Hz,1H),3.80(q,J＝6.9Hz,2H),2.39(s,3H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcdfor C13H18NO:204.1383,found:204.1389.
(E)-N-乙基-N-(4-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(JM02)
789mg,97.0％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.5Hz,2H),7.03(d,J＝7.4Hz,2H),6.94–6.86(m,1H),5.68(d,J＝15.0Hz,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C13H18NO:204.1383,found:204.1386.
(E)-N-乙基-N-(2-氟苯基)-2-丁烯酰胺(JM03)
791mg,95.4％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,1H),7.23–7.16(m,3H),6.99-6.91(m,1H),5.63(d,J＝15.0Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.78–3.69(m,1H),1.73(dd,J＝6.9,1.5Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C12H15FNO:208.1132,found:208.1135.
(E)-N-乙基-N-(2-氯苯基)-2-丁烯酰胺(JM04)
828mg,92.5％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54–7.50(m,1H),7.37–7.32(m,2H),7.24–7.20(m,1H),6.97-6.91(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),5.53–5.46(m,1H),4.07(dq,J＝14.3,7.2Hz,1H),3.48(dq,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.72(dd,J＝6.9,1.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C12H15ClNO:224.0837,found:224.0804.
(E)-N-乙基-N-(2-溴苯基)-2-丁烯酰胺(JM05)
1009mg,94.1％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.22(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.95(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),5.48(dd,J＝15.0,1.6Hz,1H),4.14(dq,J＝14.3,7.2Hz,1H),3.39(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.72(dd,J＝6.9,1.6Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C12H15BrNO:268.0332,found:268.0308.
(E)-N-乙基-N-(4-甲基苯基)富马酸单乙酯酰胺(JM10)
951mg,91.0％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(q,J＝15.3Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ165.81,163.59,138.29,138.26,134.83,130.71,130.42,127.84,60.92,44.66,21.10,14.10,12.81.ESI-HRMS[M+H]+calcd for C15H20NO3:262.1438,found:262.1435.
(E)-N-乙基-N-(2-氟苯基)富马酸单乙酯酰胺(JM12)
960mg,90.5％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43-7.37(m,1H),7.25–7.17(m,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),6.74(d,J＝15.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.90–3.77(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC14H17FNO3:266.1187,found:266.1185.
(E)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-2-丁烯酰胺(JM13)
792mg,95.5％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.15–7.09(m,4H),6.92(dq,J＝14.0,6.8Hz,1H),5.62(d,J＝14.9Hz,1H),3.78(q,J＝7.1Hz,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C12H15FNO:208.1132,found:208.1132.
化合物JM06-JM09、JM11、JM14的通用合成路线
将化合物JM10、JM12、中间体9-11(2.0mmol)溶于甲醇中，加入1M的氢氧化钠(5mL)，室温条件下搅拌2h。将甲醇溶剂减压旋干，用1M的稀盐酸水溶液调PH小于2。乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得目标产物。
(E)-N-乙基-N-(2-甲基-5-羧基苯基)-2-丁烯酰胺(JM06)
485mg,98.0％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),5.50(dd,J＝15.0,1.4Hz,1H),4.11(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),3.45(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.72(dd,J＝6.9,1.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C14H18NO3:248.1281,found:248.1281.
(E)-N-乙基-N-(2-甲基-4-羧基苯基)-2-丁烯酰胺(JM07)
478mg,97.0％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(dq,J＝13.8,6.8Hz,1H),5.49(d,J＝14.9Hz,1H),4.09(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.46(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C13H18NO:248.1281,found:248.1281.
(E)-N-乙基-N-(2-甲基苯基)富马酸酰胺(JM08)
460mg,98.5％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,2H),7.27–7.23(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝15.3Hz,1H),6.65(d,J＝15.3Hz,1H),4.14–4.06(m,1H),3.47–3.40(m,1H),2.18(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd forC13H16NO3:234.1125,found:234.1122.
(E)-N-乙基-N-(4-甲基苯基)富马酸酰胺(JM09)
464mg,99.5％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,2H),6.80(s,2H),3.83(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.96,163.42,138.49,138.02,136.52,130.48,129.85,127.75,44.79,21.12,12.75.ESI-HRMS[M+H]+calcd for C13H16NO3 +:234.1125,found:234.1129.
(E)-N-乙基-N-(2-氟苯基)富马酸酰胺(JM11)
464mg,97.8％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43–7.38(m,1H),7.24-7.16(m,3H),6.83(d,J＝15.2Hz,1H),6.77(d,J＝15.2Hz,1H),3.89–3.76(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+calcd for C12H13FNO3:238.0874,found:238.0874.
(E)-N-乙基-N-(4-氟苯基)富马酸酰胺(JM14)
471mg,99.2％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝6.2Hz,4H),6.79(q,J＝15.3Hz,2H),3.83(q,J＝6.9Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-HRMS[M-H]-calcd forC12H11FNO3 -:236.0728,found:236.0724.
实施例2线虫寿命实验
克罗米通购自上海麦克林生化科技有限公司；野生型秀丽隐杆线虫(N2)购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)。同步化后的线虫在L4期转移至空白对照组和克罗米通及其衍生物组(100/400μM)的线虫生长培养基(NGM)上，隔天更换培养基，于20℃条件下培养。每天记录存活线虫数量，将死亡的线虫移出培养皿，直至线虫全部死亡。汇总数据，用Graphpad Prism8.3.0绘制生存曲线，并计算显著性差异(Log-rank test)。
结果：寿命实验数据如表1、图1和图2所示，
表1.克罗米通及其衍生物的寿命实验数据
实验组2：control vs.克罗米通衍生物；品系：N2
图1显示，在本实施例中，克罗米通及其衍生物JM01、JM02、JM03、JM04、JM05、JM06、JM07、JM08在100μM和400μM浓度下能够延长线虫寿命。其中，克罗米通在400μM浓度下延长线虫寿命百分比为6.43％；JM01在400μM浓度下延长线虫寿命百分比为23.20％；JM02在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为31.42％和16.51％；JM03在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为25.66％和19.39％；JM04在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为25.25％和20.64％；JM05在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为16.13％和25.55％；JM06在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为6.86％和9.49％；JM07在400μM浓度下延长线虫寿命百分比为7.74％；JM08在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为12.75％和16.51％。
图2显示，在本实施例中，克罗米通及其衍生物JM09、JM10、JM11、JM12、JM13、JM14在100μM和400μM浓度下能够延长线虫寿命。其中，JM09在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为10.84％和14.06％；JM10在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为5.95％和4.93％；JM11在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为7.88％和14.89％；JM12在400μM浓度下延长线虫寿命百分比为8.99％；JM03在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为6.13％和11.49％；JM14在100μM和400μM浓度下延长线虫寿命百分比分别为3.27％和8.71％。
本实施例说明克罗米通及其衍生物能够显著延长线虫寿命。
实施例3线虫抗氧化应激实验
同步化后的线虫在L4期转移至空白对照组和JM03组(400μM)的线虫生长培养基(NGM)上，NGM含FUDR，于20℃条件下培养至成年第4天。随后将线虫转移至含10mM百草枯的800μL M9溶液中，实验在24孔板中进行，每孔含6-8条线虫，每2-3h记录存活线虫数目，铂金丝触碰无运动记为死亡。汇总数据，用Graphpad Prism 8.3.0绘制生存曲线，并计算显著性差异(Log-rank test)。
结果：线虫抗氧化应激实验数据如图3所示，JM03在400μM浓度下能够显著延长线虫抗氧化应激能力。
实施例4线虫抗渗透压应激实验
同步化后的线虫在L4期转移至空白对照组和JM03组(400μM)的线虫生长培养基(NGM)上，NGM含FUDR，于20℃条件下培养至成年第4天。用M9溶液洗涤皿中线虫至含500mMNaCl的高盐NGM皿中，用滤纸吸干多余的M9溶液。以M9溶液吸干开始计时，记为0min，随后分别连续记录3min、5min、7min、9min、11min、13min时，高盐板上可爬行线虫的数目，直至所有线虫均处于瘫痪状态。实验结束后绘制生存曲线，统计方法采用Log-rank(MantelCox)。
结果：线虫抗渗透压应激实验数据如图4所示，JM03在400μM浓度下能够显著延长线虫抗渗透压应激能力。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种活性成分或含所述活性成分制剂在制备抗衰老的组合物或制剂中的用途，其特征在于，所述活性成分为克罗米通、或克罗米通衍生物、或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述克罗米通衍生物为一类式(I)所示的N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物，或其光学异构体、或其外消旋体，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其水合物，或其药学上可接受的前药酯：
式(I)中，
n为选自0，1，2，3，4，5的正整数，较佳地n为1、2或3，
式中，R1、R1和R3各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、羧基、芳基、取代的芳基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-6酰基、取代的酰基、C2-7酯基、取代的C2-7酯基。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述克罗米通及其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物选自下组：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物或制剂用于选自下组的一种或多种应用：
i)延长寿命、延缓衰老；
ii)增加抗氧化应激能力；
iii)增加抗渗透压应激能力；
iv)改善健康生理参数、降低衰老相关疾病发生率。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、膳食补充剂、食品组合物、保健品组合物。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物或制剂被施用于哺乳动物、或线虫。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的哺乳动物包括：灵长类动物；更佳地所述的哺乳动物为人。
8.一种用于抗衰老的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：
(a1)克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐作为活性成分；
(a2)额外的抗衰老活成分，所述的额外抗衰老活成分选自下组：二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素、阿卡波糖、达沙替尼、槲皮素、姜黄素、虾青素、熊果苷；和
(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射用药或口服药物。
10.一种化妆品组合物或产品，其特征在于，所述化妆品组合物或产品含有克罗米通、或其N-乙基-N-苯基丙烯酰胺衍生物、或其药学上可接受的盐作为抗衰老的有效成分。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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