KR20150042156A - 필라그린 유전자 발현 촉진제 - Google Patents

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Abstract

피부의 보습 기능의 향상에 관여하는 신규한 필라그린 유전자의 발현을 촉진하는 물질을 제공한다.
필라그린 유전자가 약 24시간 주기의 리듬성을 가지고 발현이 증감하고 있는 것을 발견하여, 후보 물질을 첨가 후, 발현이 최대가 되는 시간에 있어서 후보 물질을 스크리닝하고, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 디메틸안트라닐레이트를 필라그린 유전자 발현 촉진제로서 동정하였다.

Description

필라그린 유전자 발현 촉진제{FILAGGRIN GENE EXPRESSION PROMOTER}
본 발명은 화장료 및 피부 외용제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 피부의 보습 기능의 향상에 관여하는 필라그린 유전자의 발현 촉진제에 관한 것이다.
피부의 각질층은 생체를 피복하여, 수분의 유지나 이물의 침입에 대한 방어를 행하고 있다. 각질층은 표피 각화 세포가 생성하는 케라틴(keratin)이나 필라그린(filaggrin) 등의 단백질이나 지질 등 여러가지 물질로 구성되어 있다. 필라그린은 케라틴 섬유를 층상으로 묶어 케라틴 패턴이라고 불리는 구조를 만드는 데 중요한 역할을 담당하고 있고, 필라그린 유전자(FLG)에 의해 코드되는 전구 물질인 프로필라그린으로부터 각화에 따라 필라그린이 생성되며, 케라틴 섬유를 응집시킨다. 또한, 필라그린은 각질 상층에서 분해되어 천연 보습 인자라고 불리는 저분자 펩티드나 아미노산이 되어, 보습이나 자외선 흡수에 관여한다.
이와 같이 필라그린은 피부의 각질층의 보습나 배리어 기능에 깊게 관여하고 있으며, 필라그린 생성의 저하는 심상성 어린선, 아토피성 피부염, 노인성 건피증 등의 건조성 피부 질환의 발증에 관여하고 있다(비특허문헌 1). 건강하고 아름다운 피부 상태를 유지하기 위해서는, 필라그린이 적절하게 생성되고, 각화가 적절한 사이클로 계속될 필요가 있다.
이러한 배경으로부터, 필라그린 합성을 촉진하는 물질에 대해서 연구가 이루어지고 있으며, 지금까지 필라그린 합성 촉진 효과를 갖는 물질로서는, 와일드 타임 추출물, 정향 나무 추출물, 샐비어 추출물 등의 식물 추출물 등이 이미 알려져 있다(특허문헌 1). 또한, 어떤 종류의 세균이 삼투압을 조절하기 위해 축적하는 엑토인이, 건조에 의한 필라그린의 저하를 억제하는 것도 알려져 있다(특허문헌 2).
특허문헌 1: 일본 특허 제4768238호 공보 특허문헌 2: 일본 특허 제4540872호 공보
비특허문헌 1: Morar N. et.al. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis. Journal of Investigative Dermatology, 127, 1667-1672, 2007 비특허문헌 2: Akashi, M., et al. Noninvasive method for assessing the humancircadian clock using hair follicle cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107(35), 15643-15648, 2010.
전술한 바와 같이 보다 높은 필라그린 합성 촉진 효과를 갖는 물질에 대한 소비자의 요망은 강하여, 신규의 필라그린 합성 촉진제의 개발이 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 과제는, 신규의 필라그린 유전자의 발현을 촉진하는 물질을 제공하는 것이다.
본 발명자들이, 필라그린 유전자의 발현에 대해서 예의 연구를 행한 바, 놀랍게도 필라그린 유전자가 약 24시간 주기의 리듬성을 가지고 발현이 증감하고 있는 것을 처음으로 발견하였다. 따라서, 종래 기술에서 행해지고 있던 것과 같이, 필라그린 생성을 촉진하여 건강한 피부 상태를 유지하기 위해서는, 단순히 필라그린 생성을 높이거나, 건조에 의한 필라그린 생성의 저하를 억제하거나 하는 것 뿐만 아니라, 리듬성을 고려하여 필라그린 생성을 촉진시키는 것이 중요한 것을 발견하였다. 그래서, 리듬성을 고려하여, 후보 물질을 필라그린 유전자 발현 촉진 작용에 대해서 스크리닝을 행한 결과, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제를 발명하기에 이르렀다.
필라그린 유전자 발현 촉진 효과를 갖는 약제로서, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트가, 본 발명자들에 의해 스크리닝되었다.
따라서, 본 발명은, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본 발명은, 필라그린 유전자의 발현 촉진을 필요로 하는 대상에 대하여, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 필라그린 유전자의 발현을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본 발명은, 필라그린 유전자의 발현 촉진제를 제조하기 위한, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 사용에도 관련한다.
또한, 본 발명은, 필라그린 유전자가 약 24시간 주기의 리듬성을 가지고 발현이 증감하고 있다고 하는 지견에 기초하여, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기(同期)하는 타이밍으로 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는, 필라그린 유전자의 발현 촉진 방법 또는 미용 방법에도 관한 것이다. 또한 본 발명은, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제나, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬이 흐트러져 있는 대상에게 있어서, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해, 필라그린 유전자 발현량의 리듬을 회복시키는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제에도 관한 것이다.
본 발명에 따른 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 이하에 열거되는 효과:
필라그린 유전자의 발현 촉진;
피부 배리어 기능의 항진; 및
보습
중 적어도 하나 이상의 효과를 갖는다.
도 1은 코르티솔을 첨가한 배지에서 일시적으로 배양한 배양 각화 세포에 있어서 필라그린 유전자 발현이 24시간의 리듬을 가지고 증감하고 있는 것을 도시하는 도면이다.
도 2는 코르티솔을 첨가한 배지에서 일시적으로 배양한 배양 각화 세포에 있어서 필라그린 유전자, 및 시계 유전자 BMAL1과 PER3의 발현이 24시간의 리듬을 가지고 증감하고 있는 것을 도시하는 도면이다.
도 3은 후보 약제의 필라그린 유전자 발현 촉진 작용에 대한 결과를 도시하는 도면이다.
도 4는 후보 약제로서, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산과, 산초 엑기스, 및 그 조합을 이용한 경우의 필라그린 유전자 발현 촉진 작용에 대한 결과를 도시한다.
본 발명은 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제에 관한 것이다. 필라그린 유전자 발현 촉진제로서는, 상기 열거된 물질이 단독으로 이용되어도 좋고, 조합하여 이용되어도 좋다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제로서, 산초 엑기스가 선택된다. 더욱 보다 바람직하게는, 필라그린 유전자 발현 촉진제로서, 산초 엑기스와 3-(1'-피페리딘)-프로피온산의 조합이 선택된다.
다른 양태에서는, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 이미 알려져 있는 다른 필라그린 유전자 발현 촉진 효과를 갖는 약제, 예컨대 와일드 타임 추출물, 정향 나무 추출물, 샐비어 추출물 또는 엑토인을 더 포함하여도 좋다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 필라그린 유전자의 발현을 촉진함으로써, 필라그린의 합성을 촉진하는 것이 가능하다. 보다 상세하게 기재하면, 필라그린 유전자의 발현에 의해, 프로필라그린의 합성이 촉진되고, 프로필라그린이 인산화를 받으며, 그리고 각화할 때에 탈인산화 및 펩티딜아르기닌데이미나제에 의한 가수 분해를 거쳐 필라그린이 합성된다. 따라서, 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 프로필라그린 유전자 발현 촉진제라고 부르는 경우도 있고, 필라그린 유전자 발현의 촉진을 통해 필라그린의 합성을 촉진하는 필라그린 합성 촉진제여도 좋다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 필라그린 합성을 촉진하며, 또한 필라그린이 분해되어 생성하는 천연 보습 인자(NMF)의 주성분인 아미노산의 증가를 가져올 수 있다. 따라서, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 천연 보습 인자 항진제 또는 보습제, 또한 천연 보습 인자를 항진하기 때문에 피부 배리어 기능 항진제여도 좋으며, 화장료에 배합된다. 또한 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제나 필라그린 유전자 발현 촉진 방법에 따라, 건조 피부, 및 건조성의 피부 질환, 예컨대 노인성 건피증, 아토피성 피부염, 심상성 어린선 등의 피부 질환이 치료될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서는, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 임의의 경로에 의해 투여하여도 좋고, 경구 또는 비경구[예컨대, 경피, 경점막, 피하, 정맥 내, 복강 내, 경폐(經肺), 근육 내] 중 어느 경로에 의해 투여하여도 좋다. 경구 투여로서는, 필라그린 유전자 촉진제는, 정제, 캡슐제 등으로 제형되어 투여하여도 좋고, 음료나 서플리먼트로서 투여하여도 좋다. 경피 투여로서는, 화장료 또는 피부 외용제에 배합되어, 피부에 도포함으로써 투여하여도 좋다. 경폐 투여로서, 필라그린 유전자 촉진제를 용해한 용액의 미스트로서, 또는 기화시켜 흡인함으로써 투여되어도 좋고, 예컨대 아로마 테라피로서 투여된다. 표피 세포에 있어서의 필라그린 유전자 발현을 촉진하는 관점에서, 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 경피 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 필라그린 유전자의 발현 촉진을 필요로 하는 대상, 예컨대 보습이나 피부 배리어 기능의 항진을 요구하는 대상 뿐만 아니라, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬이 흐트러져 있는 대상에도 투여된다. 필라그린 유전자의 발현 촉진을 필요로 하는 대상으로서는, 예컨대, 건조 피부, 건조성의 피부 질환, 예컨대 노인성 건피증, 아토피성 피부염, 심상성 어린선 등의 피부 질환을 앓는 대상을 들 수 있다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 화장료, 의약품, 의약외품, 외피에 적용되는 제품을 가리키며, 따라서 그 제형도 수용액계, 가용화계, 유화계, 분말계, 겔계, 연고계, 크림, 물-오일 이층계, 물-오일-분말 삼층계 등, 폭 넓은 형태를 취할 수 있다. 예컨대 화장료로서는, 예컨대, 화장수, 크림, 유액, 젤, 미용액, 연고, 팩, 입욕제, 보디 소프, 샴푸, 린스, 파운데이션 등에 적용 가능하다. 의약품 또는 의약외품이면, 각종 연고, 크림 등의 형태에 적용 가능하다.
본 발명의 화장료 및/또는 피부 외용제에는, 화장료 및/또는 피부 외용제의 제조에 일반적으로 사용될 수 있는 유효 성분 및/또는 부형제를 포함하여도 좋고, 예컨대, 물, 알코올, 글리세린, 히알루론산 등의 기제, 계면 활성제, 보습제, 증점제, pH 조정제, 자외선 흡수제, 안정제, 항균제, 향료 등이 포함되어도 좋다.
도 1에 나타내는 바와 같이 각화 세포의 배양 세포계에 있어서, 필라그린 유전자는 약 24시간 주기의 리듬을 가지고 발현이 증감하고 있으며, 이 리듬은 개일(circadian) 리듬에 상당한다고 생각된다. 개일 리듬이란, 특히 CLOCK, BMAL1, CRY, PER 등의 시계 단백질에 의해 구성되는 피드백 루프에 의해 제어되는 약 24시간 주기의 주기 리듬이며, 생체에서는, 수면/각성, 호르몬 분비, 체온, 세포 주기 등 여러가지 생리 현상에 대하여 그 영향을 끼치는 것이 알려져 있다.
필라그린 유전자는, in vivo에 있어서도 개일 리듬을 따라 발현의 증감이 행해지고 있다고 생각되기 때문에, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 개일 리듬에 맞추어 투여하는 것, 보다 구체적으로는 필라그린 발현의 최대기 또는 최소기가 동기하도록 투여함으로써, 보다 효과적으로 필라그린 합성을 촉진하는 것이 가능해진다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본 발명은, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로, 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 미용 방법에도 관련한다. 본 발명에 있어서, 미용 방법이란, 단순히 개인적으로 행해지는 방법 뿐만 아니라, 미용에 관한 상품의 제공 시에, 고객에게 맞춘 화장료의 처방으로서 제공되며, 의사 이외의 화장료 판매원이나 에스테티션에 의해 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본 발명은, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제에 관한 것이다.
또한 다른 양태에서는, 본 발명은, 필라그린 유전자 발현의 촉진을 필요로 하는 대상에게 있어서, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는, 필라그린 유전자 발현 촉진 방법에 관한 것이다. 이 필라그린 유전자 발현 촉진 방법은, 건조 피부, 및 건조성의 피부 질환, 예컨대 노인성 건피증, 아토피성 피부염, 심상성 어린선 등의 피부 질환의 치료 방법이기도 하다.
동기하는 타이밍으로 투여란, 필라그린 유전자의 발현량의 생체 리듬에 있어서의 피크와, 필라그린 유전자 발현 촉진제 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 증감의 피크가 중첩되도록 투여하는 것이며, 예컨대 필라그린 유전자 발현량이 최대가 되는 16시간∼22시간, 보다 구체적으로 17시간∼21시간, 더욱 구체적으로 18시간∼20시간 전에 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것을 말한다. 실제로 인간에게서는, 필라그린 유전자 발현의 피크는 오전 5시∼11시경, 보다 구체적으로는 오전 6시∼10시, 더욱 구체적으로 오전 7시∼9시라고 추정되기 때문에, 예컨대 그 16시간∼22시간, 보다 구체적으로 17시간∼21시간, 더욱 구체적으로 18시간∼20시간 전에 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것이 바람직하다고 생각된다. 예컨대, 16시간∼22시간 전에 상당하는 『오전 7시∼오후 1시경』부터 『오후 1시∼오후 7시경』 사이에 투여하는 것이 바람직하다고 생각된다.
본 발명에서 분명해진 바와 같이 필라그린은 체내 시계의 리듬에 따라 발현하고 있으며, 가령이나 스트레스, 밤샘이나 생활 리듬의 흐트러짐 등 어떠한 원인으로 체내 시계의 리듬이 흐트러지면, 그에 따라 필라그린의 발현 리듬이 틀어지거나 발현량이 감소한다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제를 적절한 타이밍으로 투여함으로써, 필라그린의 발현 리듬의 회복을 촉진하거나, 발현량을 증가시키는 것을 기대할 수 있다. 그래서, 본 발명의 다른 양태에서는, 적절한 타이밍으로 투여하는 것을 특징으로 하는 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제는, 필라그린의 발현 리듬의 개선 또는 회복제로서도 이용할 수 있다. 적절한 타이밍에 대해서, 예컨대 인간에게서는, 필라그린 유전자 발현의 피크는 오전 5시∼11시경, 보다 구체적으로는 오전 6시∼10시경, 더욱 구체적으로 오전 7시∼9시라고 추정되기 때문에, 그 16시간∼22시간, 보다 구체적으로 17시간∼21시간, 더욱 구체적으로 18시간∼20시간 전에 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것이 바람직하다고 생각된다.
필라그린 유전자가 약 24시간의 주기성을 가지고 증감함으로써, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 스크리닝에 있어서는, 배양 각화 세포 등의 배양 세포에 대하여, 후보 약제의 투여 후 약 0시간∼10시간, 바람직하게는 2시간∼8시간, 보다 바람직하게는 4시간∼6시간의 발현 최소기의 필라그린 유전자 발현량과, 16시간∼22시간, 바람직하게는 17시간∼21시간, 보다 바람직하게는 18시간∼20시간의 발현 최대기의 필라그린 유전자 발현량을 비교함으로써, 보다 고정밀도로 필라그린 유전자 발현 촉진제를 스크리닝하는 것이 가능해진다. 또한 다른 양태에서는, 발현 최대기의 필라그린 유전자 발현량을 지표로 하여 필라그린 유전자 발현 촉진제의 스크리닝이 가능해진다. 또한 다른 양태에서는, 2주기째 이후의 발현 최대기, 예컨대 40시간∼48시간, 64시간∼72시간 등을 지표로 하여 필라그린 유전자 발현 촉진제를 스크리닝할 수도 있다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 제라늄 오일은, 제라늄(Pelargonium graveolens) 등의 천축규속의 전초 유래의 정유이며, 예컨대 상기 천축규속의 전초를 수증기 증류하여 얻어지는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 사이프러스 오일은, 사이프러스(Cupressus sempervirens) 유래의 정유이며, 예컨대 사이프러스의 지엽 등을 수증기 증류하여 얻어지는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 로즈 오일은, 캐비지·로즈(Rosa centifolia L)나 다마스크·로즈(Rosa damascena Mill.) 등의 장미속의 꽃잎 유래의 정유이며, 예컨대 상기 장미속의 꽃잎을 수증기 증류하여 얻어지는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 갈바눔 오일은, 미나리과의 페룰라 갈바니플루아(Ferula galbaniflua) 및 근연종의 잎이나 싹으로부터 침출하는 고무형의 침출물 유래의 정유이며, 예컨대 수증기 증류하여 얻어지는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 후추 오일은, 후추과에 속하는 다년생 식물인 후추(Piper nigrum L.)의 장과 유래의 정유이며, 예컨대 장과를 수증기 증류하여 얻어지는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 바질 오일은, 차조기과의 일년초인 바질(Ocimum basilicum L.)의 지상부 전초 유래의 정유이며, 예컨대 지상 전초를 수증기 증류하여 채취되는 정유이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 산초 엑기스는, 귤과 산초속의 산초(Zanthoxylum piperitum)의 추출물이다. 본 발명 산초 엑기스는, 통상법에 따라 얻을 수 있고, 예컨대 산초의 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 과실, 과피, 과핵, 전초, 또는 이들의 혼합물을 추출 용매와 함께 침지 또는 가열 환류한 후, 여과하고, 농축하여 얻을 수 있다. 추출 용매로서는, 통상 추출에 이용되는 용매이면 임의로 이용할 수 있고, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류, 함수 알코올류, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소, 아세톤, 초산에틸, 헥산 등의 유기 용매 등을, 각각 단독 혹은 조합하여 이용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 상기 용매로 추출하여 얻은 추출액을 그대로, 혹은 농축한 엑기스를, 흡착법, 예컨대 이온 교환 수지를 이용하여 불순물을 제거한 것이나, 다공성 폴리머(예컨대 앰버라이트 XAD-2)의 컬럼으로 흡착시킨 후, 메탄올 또는 에탄올로 용출하여, 농축한 것도 사용할 수 있다. 또한 분배법, 예컨대 물/초산에틸로 추출한 추출물 등도 이용할 수 있다. 피부에 직접 적용하는 화장료 또는 의약품, 예컨대 피부 외용제 등에 이용하는 관점에서, 저자극성의 용매, 예컨대 물, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린 등을 이용하여 추출된 추출물이 바람직하다.
정유란, 식물에 포함되는 물에 불용∼난용성의 유기 화합물의 혼합물이며, 일반적으로 휘발성의 유기 화합물을 포함하고, 원료에 따라 방향성을 갖는다. 정유는, 식물에 포함되는 물에 불용∼난용성의 유기 화합물의 혼합물이기 때문에, 수증기 증류에 의해 일반적으로 생성된다. 그러나, 본 발명에 있어서, 정유는, 수증기 증류에 의해 생성한 혼합물에 한정되는 것을 의도하고 있지 않고, 식물체의 일부를 원료로 하며, 유기 용매로 추출되는 물에 불용∼난용성의 추출물도 포함하는 것을 의도하고 있다. 즉, 본 발명에 있어서 「정유」란, 원료로서 사용되는 식물(및 경우에 따라서 그 부위)에 의해 특정된 유기 화합물의 혼합물로서, 본 발명이 원하는 효과, 즉 필라그린 유전자 발현 촉진 작용을 갖는 유기 화합물의 혼합물을 가리킨다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 o-톨루엔산메틸(Methyl o-toluate, 영어 별칭 METHYL 2-METHYLBENZOATE)은 분자식 C9H10O2, 분자량 150.17의 상온에서 액체인 화합물이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 메틸안트라닐레이트(Methyl anthranilate, 영어 별칭 METHYL 2-AMINOBENZOATE)는 분자식 C8H9O2N, 분자량 151.17의 상온에서 액체인 화합물이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 디메틸안트라닐레이트(Methyl N-METHYL ANTHRANILATE, 영어 별칭 2-Methyl AMINO METHYL BENZOATE)는 분자식 C9H11O2N, 분자량 165.20의 상온에서 액체인 화합물이다.
본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 효과 약제의 하나인 3-(1'-피페리딘)-프로피온산(3-(1'-piperidine)-propionic acid: 1PP)은, 분자식 C8H15NO2,분자량 157.21, 상온에서 고체인 화합물이다.
실시예
실시예 1: 인간 피부 유래 각화 세포에 있어서의 필라그린 유전자 발현의 검토
시판의 정상 성인 피부 유래 각화 세포(Cellntec사)를 3×103 개/㎠가 되도록 배양 플레이트에 파종하고, 상피 세포용 배지(CnT-BM.1, Cellntec사) 중에서 37℃, 5％ CO2 분위기 하에서 배양하였다. 3일 후, 코르티솔 50 ng/mL를 포함하는 배지로 교환하고, 37℃, 5％ CO2로 동조 배양을 행하였다. 2시간 후, 통상 배지로 교환하여 배양을 계속하며, 경시적으로 세포를 채취하였다. 채취한 세포로부터, 시판의 RNA 추출-cDNA 합성 키트(FastLane Cell cDNA Kit, Qiagen사)를 이용하여 RNA를 추출하여, cDNA를 조제하였다. 이 cDNA를 이용하여 정량 PCR(QPCR)법에 따라 필라그린 유전자의 발현량을 측정하였다. 동시에 시계 유전자 PER3과 BMAL1의 발현량을 측정하여, 필라그린 유전자의 발현 리듬과 비교하였다. QPCR법에는 시판의 QPCR 시약 키트(Brilliant III Ultra-Fast SYBR Green QPCR Kit, Agilent사)로 QPCR 측정 장치(MX-3000P Real-time Quantitative PCR System, Agilent사)를 이용하였다. 내부 표준으로서 하우스키핑 유전자인 RPLP0 유전자의 발현량을 정량하고, RPLP0에 대한 상대 발현량을 산출하여 필라그린 유전자 발현량으로 하였다. PCR용 프라이머에는 시판의 필라그린, PER3, BMAL1, RPLP0용 프라이머(Perfect Real Time Primer, 다카라바이오사)를 이용하였다. 표 1에 사용한 프라이머 서열을 나타낸다.
Figure pct00001
결과를 도 1과 도 2에 도시하였다. 각화 세포의 배양 세포계에 있어서, 필라그린 유전자는 약 24시간 주기의 리듬을 가지고 발현이 증감하고 있으며, 배양 각화 세포에서는 코르티솔에 의한 동조 배양을 개시하고 나서 약 18시간 후에 필라그린 유전자의 발현량이 최대가 되는 것을 발견하였다. 이 리듬은 개일 리듬에 상당한다고 생각된다. 또한, 필라그린 유전자의 발현 리듬은 시계 유전자 PER3의 발현 리듬과 동위상이며, BMAL1과는 역위상이었다. 실제로 인간에게서는 PER3의 발현 피크는 오전 5시∼11시, 보다 구체적으로 오전 6시∼10시, 더욱 구체적으로 오전 7시∼9시경인 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 도 2에 기재한 PER3의 발현 피크 시간과 필라그린 유전자의 발현 피크 시간의 비교로부터, 인간에게서의 필라그린 유전자의 발현 피크는 PER3의 발현 피크와 거의 동일하다고 추측된다.
실시예 2: 필라그린 유전자 발현을 촉진시키는 약제의 스크리닝
시판의 정상 성인 피부 유래 각화 세포(Cellntec사)를 3×103 개/㎠가 되도록 배양 플레이트에 파종하고, 상피 세포용 배지(CnT-BM.1, Cellntec사) 중에서 37℃, 5％ CO2로 배양하였다. 3일 후, 각종 후보 약제를 1％ 농도가 되도록 첨가한 배지로 교환하고, 37℃, 5％ CO2로 배양을 계속하여, 2시간 후와 18시간 후에 세포를 채취하였다. 후보 약제로서, 산초 엑기스(마루젠세이야쿠사), 제라늄 오일(코에이코교사), 사이프러스 오일(바이오랜드사), 로즈 오일(바이오랜드사), 갈바눔 오일(바이오랜드사), 후추 오일(바이오랜드사), 바질 오일(바이오랜드사), o-톨루엔산메틸(알드리치사), 메틸안트라닐레이트(토쿄카세이코교사), 디메틸안트라닐레이트(토쿄카세이코교사), 클로브·버드 카리오필라타 오일(바이오랜드사), 아르니카(코에이코교사)를 첨가하였다. 약제 미첨가를 대조로, 코르티솔(배지 중 농도 50 ng/mL)을 양성 대조로 하였다.
채취한 세포로부터, 시판의 RNA 추출-cDNA 합성 키트(FastLane Cell cDNA Kit, Qiagen사)를 이용하여 RNA를 추출하여, cDNA를 조제하였다. 이 cDNA를 이용하여 정량 PCR(QPCR)법에 따라 필라그린 유전자의 발현량을 측정하였다. QPCR법에는 시판의 QPCR 시약 키트(Brilliant III Ultra-Fast SYBR Green QPCR Kit, Agilent사)로 QPCR 측정 장치(MX-3000 P Real-time Quantitative PCR System, Agilent사)를 이용하였다. 내부 표준으로서 하우스키핑 유전자인 RPLP0 유전자의 발현량을 정량하고, RPLP0에 대한 상대 발현량을 산출하여 필라그린 유전자 발현량으로 하였다. PCR용 프라이머 서열은 표 1에 나타낸 것을 이용하였다.
도 3에 각종 후보 약제를 첨가하여 2시간 후, 18시간 후의 필라그린 유전자의 발현량을 나타내었다. 산초 엑기스, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 디메틸안트라닐레이트가, 대조에 비해서 18시간 후의 필라그린 유전자의 발현을 촉진시키는 것이 나타났다. 한편으로, 클로브·버드, 및 아르니카로서는, 18시간 후에 있어서의 필라그린 유전자는 증가하고 있지만, 그 증가량은, 컨트롤과 유의한 차가 없는 것이었다.
실시예 3: 필라그린 유전자의 발현을 촉진시키는 약제
시판의 정상 성인 피부 유래 각화 세포(Cellntec사)를 3×103 개/㎠가 되도록 배양 플레이트에 파종하고, 상피 세포용 배지(CnT-BM.1, Cellntec사) 중에서 37℃, 5％ CO2로 배양하였다. 3일 후, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산(1PP: 유키고세이코교사)을 0.1％, 산초 엑기스를 0.1％, 및 1PP를 0.1％ 및 산초 엑기스를 0.1％의 농도가 되도록 첨가한 배지로 교환하여, 37℃, 5％ CO2로 배양을 계속하여, 18시간 후에 세포를 채취하였다. 약제 미첨가를 대조로서 이용하였다.
채취한 세포로부터, 시판의 RNA 추출-cDNA 합성 키트(FastLane Cell cDNA Kit, Qiagen사)를 이용하여 RNA를 추출하여, cDNA를 조제하였다. 이 cDNA를 이용하여 정량 PCR(QPCR)법에 따라 필라그린 유전자의 발현량을 측정하였다. QPCR법에는 시판의 QPCR 시약 키트(Brilliant III Ultra-Fast SYBR Green QPCR Kit, Agilent사)로 QPCR 측정 장치(MX-3000 P Real-time Quantitative PCR System, Agilent사)를 이용하였다. 내부 표준으로서 하우스키핑 유전자인 RPLP0 유전자의 발현량을 정량하고, RPLP0에 대한 상대 발현량을 산출하여 필라그린 유전자 발현량으로 하였다. PCR용 프라이머 서열은 표 1에 나타낸 것을 이용하였다. 결과를 도 4에 나타낸다. 1PP는, 0.1％로, 산초 엑기스 0.1％와 동등한 필라그린 유전자의 발현 촉진 효과를 가지고, 또한 산초 엑기스와 1PP를 병용함으로써, 필라그린 유전자의 발현이 더욱 촉진하였다.
배합예
이하, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제의 배합예를 나타내지만, 본 발명의 실시는 이하에 한정되는 것이 아니다.
<프래그런스>
(1) 알코올 75.0
(2) 정제수 잔여
(3) 디프로필렌글리콜 5.0
(4) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 로즈 오일 10.0
(5) 산화 방지제 8.0
(6) 색소 적량
(7) 자외선 흡수제 적량
<룸 프래그런스>
(1) 알코올 80.0
(2) 정제수 잔여
(3) 산화 방지제 5.0
(4) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 사이프러스 오일 3.0
(5) 3-메틸-3메톡시부탄올 5.0
(6) 디벤질리덴소르비톨 5.0
<인센스>
(1) 후박 가루 75.5
(2) 안식향산나트륨 15.5
(3) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 갈바눔 오일 5.0
(4) 유칼리 오일 1.0
(5) 정제수 잔여
<입욕제>
(1) 황산나트륨 45.0
(2) 탄산수소나트륨 45.0
(3) 라벤더 오일 9.0
(4) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 메틸안트라닐레이트 1.0
<마사지용 젤>
(1) 에리트리톨 2.0
(2) 카페인 5.0
(3) 황백 추출물 3.0
(4) 글리세린 50.0
(5) 카르복시비닐폴리머 0.4
(6) 폴리에틸렌글리콜 400 30.0
(7) 에데트3나트륨 0.1
(8) 폴리옥실렌(10)메틸폴리실록산 공중합체 2.0
(9) 스쿠알렌 1.0
(10) 수산화칼륨 0.15
(11) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 제라늄 오일 1.0
<마사지 크림>
(1) 고형 파라핀 5.0
(2) 밀랍 10.0
(3) 바셀린 15.0
(4) 유동 파라핀 41.0
(5) 1.3-부틸렌글리콜 4.0
(6) 모노스테아린산글리세린 2.0
(7) POE(20)소르비탄모노라우린산에스테르 2.0
(8) 붕사 0.2
(9) 카페인 2.0
(10) 방부제 적량
(11) 산화 방지제 적량
(12) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 산초 엑기스 1.0
(13) 정제수 잔여
<방향성 섬유>
큐프로암모늄셀룰로오스액(셀룰로오스 농도 10 중량％, 암모늄 농도 7 중량％, 구리 농도 3.6 중량％)에, 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제를 내포한 마이크로 캡슐(입자경 50 ㎛ 이하, 마이크로 캡슐에 차지하는 제의 비율은 50 중량％)을 셀룰로오스 중량에 대하여 0.1 중량％∼20 중량％의 범위 내에서 첨가, 혼화한 후, 통상의 습식 방사 방법에 따라 방사하고, 정련 공정, 건조 공정을 거쳐, 방향성 섬유를 얻었다.
<과립>
(1) 수크랄로오스 0.1
(2) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 산초 엑기스 0.1
(3) 향미료 5.0
(4) 부형제[세올러스(ceolus)] 10.0
(5) 말티톨 잔여
<정제(츄어블 타입)>
(1) 이노시톨 11.0
(2) 말티톨 21.0
(3) 수크로오스 0.5
(4) 연어 이리 추출물(DNA Na) 0.1
(5) 효모 추출물 0.1
(6) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 바질 오일 0.1
(7) 향미료 5.0
(8) 부형제 잔여
<타블렛>
(1) 윤택제(자당지방산에스테르 등) 1.0
(2) 아라비아검 수용액(5％) 2.0
(3) 산미료 1.0
(4) 착색료 적량
(5) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 후추 오일 0.1
(6) 당질(분당 또는 소르비톨 등) 잔여
<캔디>
(1) 설탕 50.0
(2) 물엿 47.95
(3) 유기산 2.0
(4) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 로즈 오일 0.05
<검>
(1) 설탕 43.0
(2) 검 베이스 30.95
(3) 글루코오스 10.0
(4) 물엿 16.0
(5) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 바질 오일 0.05
<화장수>
(1) 1,3-부틸렌글리콜 6.0
(2) 글리세린 4.0
(3) 올레일알코올 0.1
(4) POE(20)소르비탄모노라우린산에스테르 0.5
(5) POE(15)라우릴알코올에스테르 0.5
(6) 에탄올 10.0
(7) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 3-(1'-피페리딘)-프로피온산 1.0
(8) 정제수 잔여
<유액>
(1) 마이크로크리스탈린 왁스 1.0
(2) 밀랍 2.0
(3) 라놀린 20.0
(4) 유동 파라핀 10.0
(5) 스쿠알렌 5.0
(6) POE(20)소르비탄모노올레인산에스테르 1.0
(7) 프로필렌글리콜 7.0
(8) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 3-(1'-피페리딘)-프로피온산 0.5
(9) 본 발명의 필라그린 유전자 발현 촉진제: 산초 엑기스 0.1
(10) 아황산수소나트륨 0.01
(11) 에틸파라벤 0.3
(12) 향료 적량
(13) 정제수 잔여
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Claims (14)

  1. 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제.
  2. 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기(同期)하는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제.
  3. 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬이 흐트러져 있는 대상에 있어서, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해, 필라그린 유전자 발현량의 리듬을 회복시키는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 산초 엑기스를 포함하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 산초 엑기스 및 3-(1'-피페리딘)-프로피온산을 포함하는, 필라그린 유전자 발현 촉진제.
  6. 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 제1항에 기재된 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는, 미용 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 산초 엑기스를 포함하는, 미용 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 산초 엑기스 및 3-(1'-피페리딘)-프로피온산을 포함하는, 미용 방법.
  9. 필라그린 유전자의 발현 촉진을 필요로 하는 대상에 대하여, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 필라그린 유전자의 발현을 촉진하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 대상이, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬이 흐트러져 있는 대상이고, 필라그린 유전자 발현량의 리듬을 회복시키는 타이밍으로, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제를 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 필라그린 유전자의 발현 촉진제를 제조하기 위한, 산초 엑기스, 3-(1'-피페리딘)-프로피온산, 제라늄 오일, 사이프러스 오일, 로즈 오일, 갈바눔 오일, 후추 오일, 바질 오일, o-톨루엔산메틸, 메틸안트라닐레이트, 및 디메틸안트라닐레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬과, 필라그린 유전자 발현 촉진제의 투여에 의해 생기는 필라그린 유전자 발현량의 리듬이 동기하는 타이밍으로 투여되는 용도.
  14. 제12항에 있어서, 상기 필라그린 유전자 발현 촉진제가, 필라그린 유전자 발현량의 생체 리듬이 흐트러져 있는 대상에 대하여, 필라그린 유전자 발현량의 리듬을 회복시키는 타이밍으로 투여되는 용도.
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