KR20230004170A - 2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물 - Google Patents
2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
2-phloroeckol를 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 2-phloroeckol 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 콜라겐 합성을 촉진하고 콜라겐 분해를 억제하며 염증인자 발현을 감소시키고 피부장벽 관련 인자의 발현을 증가시켜 피부 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물에 관한 것이다.
노령인구가 증가함에 따라 노화의 척도가 될 수 있는 피부미용 및 노화를 방지할 수 있는 항산화 분야가 주요 관심사로 떠오르고 있다. 노화로 인한 피부의 주름생성 및 체내의 항산화 활성 감소 등은 건강의 척도로 사용될 수 있다. 피부노화는 요인에 따라 내인성 노화(Intrinsic aging)와 외인성 노화(Extrinsic aging)로 구분할 수 있다. 내인성 노화는 나이에 따른 피부 표피 및 진피의 생리적 기능 변화가 원인이며, 외인성 노화는 대기오염, 자외선 노출, 스트레스 등의 환경으로부터 발생하는 피부의 생리적 기능 변화가 원인으로 알려져 있다. 이러한 노화의 메커니즘 중 자외선에 의해 유도되는 산화적 스트레스(Oxidative Stress)는 체내의 자유라디칼(Free Radical)을 증가시키고, 콜라겐(Collagen)을 분해하는 MMP-1 (Matrix Metalloproteinase-1), 히알루론산(Hyaluronic acid)을 분해하는 히아루론다제(Hyaluronidase)의 활성 증가로 피부 표피 및 진피 손상으로 설명될 수 있다.
피부의 각질층(Stratum corneum)은 피부에서 최외각 층에 존재하고, 외부환경에 직접 접하고 있어 외부의 물리적 화학적 스트레스로 부터 우리 몸을 보호하는 데 중요한 장벽기능(barrier function)을 담당하고 있다. 이러한 장벽기능은 표피의 항상성(homeostasis)에 의하여 유지된다. 표피 항상성은 기저층의 각질형성세포(keratinocytes)의 성장분열과 세포이동에 따른 분화 과정을 통해 최종 분화(terminal differentiation)를 거쳐 각질층으로 불리는 피부장벽을 형성함으로써 지속적인 피부 장벽 기능을 유지하는 것이다(Korean J. Food.Sci. Technol. 43:458-463, 2011).
각질형성 세포가 분화함에 따라서 보습에 영향을 미치는 두 가지 요인을 생성한다. 첫째로, 각질형성세포가 분화하는 동안 그 세포막은 각질세포막(cornified envelope)이라는 구조물로 대체된다. 각질세포막은 로리크린(loricrin), 인볼루크린(involucrin), 필라그린(filaggrin)을 비롯한 여러 구조 단백질들이 가교를 형성한 막 구조물로서 외부환경에 대한 피부 보호기능을 제공함과 동시에 각질세포내의 수분증발을 억제한다(Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6(4):328-340, 2005).
또한, 각질세포의 분화 과정 중에 각질형성세포는 천연보습인자(Natural Moisturizing Factor; NMF)를 생성하면서 피부장벽 (skin barrier)으로서의 기능을 보유하게 한다. 천연보습인자들의 생성에 중요한 원천이 되는 단백질은 필라그린으로서, 필라그린은 CASP 14(caspase 14)에 의해 친수성 아미노산으로 분해되어 천연보습인자을 형성한다. 천연보습인자는 수분 보유 능력(water holding capacity)과 대기 중의 수분 흡습력(moistureabsorption)을 제공함으로써 피부 내 보습력을 유지하는 기능을 한다(J. Cell Sci. 122:1285-1294, 2009). 따라서 피부에 적절한 수준의 천연보습인자를 유지하는 것은 피부 장벽 기능을 통한 피부 건강에 매우 중요한 요소이다
미세먼지는 지름이 10 ㎛ 이하로 PM(Particulate Matter) 10 라고 하며 주로 자동차 배출가스나 공장 굴뚝 등을 통해 주로 배출되고, 중국의 황사나 심한 스모그때 날아온다. 이는 피부 모공의 약 20분의 1에 불과하기 때문에 피부에서 차단되지 못하고 모공 속으로 쉽게 침투되어 제거가 어렵다. 한 번 흡수된 미세먼지는 피부에 각종 화학자극을 일으키는 것은 물론 각질세포와 지질막 등에 악영향을 끼쳐 피부 면역력을 저하시키고 여드름 유발, 피부 건조, 주름 증가 및 색소 침착 등과 같은 피부 노화 현상을 더욱 가속화시킨다. 따라서 미세먼지에 대한 피부 노출을 미리 차단하지 못하거나 침투된 미세먼지를 깨끗하게 제거하지 못하면 모공 속에서 염증 반응을 일으켜 피부 트러블이 발생할 확률이 높다.
피부가 미세먼지에 노출되었을 때 이를 방어하기 위한 작용으로 염증반응이 시작되며 다양한 면역세포와 염증 유도 사이토카인이 관여한다. IL-1β(interleukin-β), IL-8(interleukin-8), TNF-α(Tumor necrosis factor-α) 등이 대표적인 염증 유도 사이토카인으로 미세먼지 입자는 사람 각질형성세포에서 이러한 사이토카인의 발현을 증가시킨다.
따라서, 이에 따른 자외선 또는 미세먼지에 의한 세포손상 억제 및 개선에 대한 기전 연구가 활발히 진행되어 왔으며 생화학적 효능, 효과를 나타내는 화장료 및 건강기능식품에 대한 연구가 진행되고 있다. 연구수준의 발달 및 기술력 증가로 실질적인 효능, 효과를 가진 소재들이 주 연구 대상이다.
식물유래 소재는 안전성 측면에서 우수하여 오랫동안 이용되었으며, 특히 국내의 경우 민간에서 이용되거나 혹은 한방에서 이용돼 식물 및 생약성분을 주로 한 기능성 소재 개발이 활발히 이루어지고 있다.
대황(Eisenia bicyclis (Kjellman) Setchell) 은 다시마목 감태과의 여러살이해 갈조식물로 대한민국의 울릉도, 독도 해역에 분포하며, 식약처에서 고시한 식품원재료에 전체부위가 식용가능부위로 명시되어 있다.
대황(Eisenia bicyclis (Kjellman) Setchell)은 엑콜(eckol), 디엑콜(dieckol) 등과 같은 플로로탄닌(phlorotannin), 푸코스테롤(Fucosterol) 과 같은 스테롤(sterol), 다당류, 피로페오피틴(pyropheophytin), 펩타이드(peptides), 옥실리핀(oxylipin) 등과 같은 생리활성성분이 보고된 바 있으며, 고지혈증 및 당뇨 치료효과 (한국공개특허 KP10-2008-002846), 파필로마바이러스(HPV) 감염 치료 또는 예방 효과 (한국공개특허 KP10-2016-0089992). 미백활성 (한국공개특허 KP10-1749-5490000)에 대한 보고가 이루어지고 있다.
2-phloroeckol은 감태 및 곰피 등의 갈조류에서 발견되는 성분(Mar Drugs. 2019 Jun 16;17(6):359, J Agric Food Chem. 2012 May 30;60(21):5340-9)으로 분자량은 496.377 g/mol이며 IUPAC명은 9-(3,5-Dihydroxyphenoxy)-8-(2,4,6-trihydroxyphenoxy)-1,3,6-oxanthrenetriol이다. 이것의 기능성으로는 항당뇨(대한민국 특허 제10-0908038호), 간세포보호(J Agric Food Chem. 2012 May 30;60(21):5340-9), 항암(Interdiscip J Chem, 2017 e 2(2): 1-6) 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다.
Dieckol은 대황 및 감태, 곰피 등의 갈조류에서 발견되는 성분(J Cell Biochem. 2012 Sep;113(9):2877-83)으로 분자량은 742.52 g/mol이며 IUPAC명은 4-[4-[6-(3,5-dihydroxyphenoxy)-4,7,9-trihydroxydibenzo-p-dioxin-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyphenoxy]dibenzo-p-dioxin-1,3,6,8-tetrol이다. 이것의 기능성으로는 항산화(Biosci Biotechnol Biochem. 2012;76:1445-1451), 항암(Mol Cells. 2012;33:141-149), 항당뇨(Food Chem Toxicol. 2013;53:294-298), 간세포보호(Food Chem Toxicol. 2012;50:1986-1991), 항염(Int Immunopharmacol. 2014;22:51-58) 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다.
하지만, 2-phloroeckol의 피부 개선 효과에 대한 직접적인 연구가 이루어지지 않은 실정이다.
일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 손상 예방 또는 개선용 피부 외용제를 제공하는 것이다.
일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 화장료 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 2-phloroeckol 화합물은 시중에서 구입하여 사용할 수도 있고, 통상적인 방법에 따라 합성할 수도 있으며, 바람직하게는 천연물에서 분리 정제하여 사용할 수도 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 대황(Eisenia bicyclis) 추출물에서 분리된 것일 수 있다.
상기 대황 추출물은 각각 그 수목의 지상부의 전체, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료로부터 용매에 의하여 추출된 추출물일 수 있다. 상기 일부분은 수목의 줄기, 뿌리, 잎, 꽃, 꽃잎, 종실(씨앗), 과육, 열매 껍질 또는 열매일 수 있고 바람직하게는 잎일 수 있다. 추출에 사용된 상기 수목의 전체, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료는 분쇄 또는 세절되거나 적당하게 건조된 것일 수 있다.
상기 대황 추출물은 종래에 천연식물을 추출하기 위하여 이용된 열수추출, 용매추출, 증류추출, 초임계 추출 등 어떠한 추출방법으로도 추출될 수 있으며, 바람직하게는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매로 추출되는 것을 특징으로 한다. 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 예컨대 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 및 부탄올 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 발효주정이 사용될 수 있다. 상기 알코올 수용액의 알콜 농도는 1 내지 99.5 (v/v)%, 예를 들면, 10 내지 99.5 (v/v)%, 1 내지 70(v/v)%, 1 내지 40(v/v)%, 5 내지 25(v/v)%, 7 내지 20(v/v)%, 5 내지 25(v/v)%, 또는 10 내지 20(v/v)%일 수 있다.
상기 추출은 대황에 대하여 상기 추출 용매를 3 내지 50 (부피/중량)배, 예를 들면, 3 내지 40 (부피/중량)배, 3 내지 30 (부피/중량)배, 5 내지 50 (부피/중량)배, 또는 5 내지 40(부피/중량)배 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 대황으로부터 유래된 재료 1kg에 대하여 상기 추출 용매를 3 내지 50 kg 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
상기 2-phloroeckol 화합물은 상기 대황 추출물의 분획물 일 수 있다. 상기 분획물(fraction)은 상기 추출물에 대하여 특정 성분을 포함하는 물질을 분리한 것을 말한다. 상기 2-phloroeckol 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제될 수 있다. 상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance liquid chromatography) 또는 그 조합을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 피부 개선은 피부 장벽개선, 피부 손상 예방 또는 개선, 피부 보습, 피부 면역 개선, 피부 방어력 증진, 피부 염증 억제, 피부 진정 및 피부 재생으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있고, 상기 조성물은 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 것일 수 있다. 또한, 상기 외부 자극은 자외선 또는 미세먼지인 것일 수 있으며, 상기 자외선 또는 미세먼지에 의해 인간 표피세포 및 진피세포가 손상되는 것일 수 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 2-phloroeckol 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 손상된 표피세포 및/또는 진피세포를 증식 또는 복구시키고, MMP-1의 생성을 감소시키며, 프로콜라겐 생성량을 증가시킴으로써 피부를 개선시키는 효과가 있음을 확인하였고, 구체적으로 피부손상을 예방, 개선 또는 치료하고 피부 보습 및 피부를 재생시키는 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 상기 2-phloroeckol 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 손상된 표피세포에서 필라그린, 인볼루크린, 로리크린 및/또는 CASP 14과 같은 피부장벽 단백질의 생성을 증가시킴으로써 피부를 개선시키는 효과가 있음을 확인하였고, 구체적으로 피부손상을 예방, 개선 또는 치료하고 피부 보습 및 피부 장벽 개선 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 2-phloroeckol 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 미세먼지로 손상된 표피세포에서 Interleukin-1β(IL-1β), Interleukin-8(IL-8) 및 Tumor necrosis factor-α(TNF-α)와 같은 염증인자를 감소시킴으로써 피부를 개선시키는 효과가 있음을 확인하였고, 구체적으로 피부손상을 예방, 개선 또는 치료하고 피부 면역 개선, 피부 방어력 증진 및/또는 피부 염증 억제 효과가 있음을 확인하였다.
본 명세서에 있어서, 용어 "피부 손상"이란 외부 자극, 예를 들어 자외선 또는 미세먼지에 의한 인간 피부세포의 사멸, 피부 세포 DNA 손상, 활성산소종 증가, 지질과산화 증가 등을 포함하며, 그 증상으로는 홍반, 일광화상, 색소침착, 광노화, 피부암 등을 포함할 수 있다.
본 명세서 있어서, 용어 "피부 장벽 개선"은 피부 장벽 강화, 또는 보호 기능을 모두 포함하는 의미로, 여기서, 피부장벽(skin barrier)은 표피의 최외곽 층인 각질층(stratum corneum)은 주로 무핵의 편평한 각질세포(corneocyte)로 이루어져 있다. 정상적인 표피세포의 분열 및 분화과정을 통해 유지되는 피부장벽의 각질세포가 합성하는 세라마이드, 콜레스테롤, 및 지방산과 같은 세포간 지질로 형성된 다층지질막(multi lamella lipid layer)은 피부 내의 수분이 증발하지 않도록 방어막 역할을 한다. 한편, 이들 세포간 지질 중 오메가 히드록시 세라마이드는 각질세포(corneocyte) 외곽층의 단백질인 인볼루크린(involucrin)과 화학적 공유결합으로 연결되어 각질세포지질막(corneocyte lipid envelope, CLE)을 형성함으로써 다층 지질막 형태의 세포간 지질을 물리적으로 안정화시키는 역할을 하여 장벽기능을 강화시키는 역할을 하게 된다. 상기 피부 장벽 개선은 피부 장벽 기능이 약화됨에 따른 피부질환인 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증 또는 나병을 완화시키거나 손상된 피부 장벽 기능을 향상시키는 모든 작용을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "허용가능한 염"이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다. 상기 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 혹은 마그네슘의 염 또는 유사한 염이 포함된다. 상기 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 탄산 수소 이온, 인산, 인산 1수소 이온, 인산 2수소 이온, 황산, 황산 수소 이온, 요오드화 수소산 또는 아인산 등의 무기산의 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 안식향산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있고, 나아가 아미노산(예를 들면 아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염도 포함된다.
상기 허용 가능한 염은 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 2종의 혼합물 중에서, 이들 화합물의 유리산 또는 염기의 형태를 화학량론적으로 적량인 염기 또는 산과 반응시켜서 조제된다. 일반적으로 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직하다.
상기 2-phloroeckol 화합물은 상기 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 0.001 내지 5 중량%, 0.001 내지 3 중량%, 0.001 내지 1 중량%, 0.01 내지 10 중량%, 0.01 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.01 내지 1 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 0.1 내지 3 중량%, 0.1 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물에 대황 추출물을 더 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 마사지크림, 영양 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 손세정제, 파운데이션, 에센스, 영양 에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크팩, 및 시트를 포함하는 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 보습제 등의 추가 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하다.
상기 화장료 조성물에는 본 명세서에 개시된 유효성분 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있으며, 통상적으로 사용되는 정제수, 점증제, 방부제, 안정화제, 용해화제, 계면활성제, 담체, 향료 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 상기 담체로서는 알코올, 오일, 계면활성제, 지방산, 실리콘 오일, 습윤제, 보습제, 점성 변형제, 유제, 안정제, 자외선산란제, 자외선흡수제, 발색제, 향료 등이 예시될 수 있다. 상기 알코올, 오일, 계면활성제, 지방산, 실리콘 오일, 습윤제, 보습제, 점성 변형제, 유제, 안정제, 자외선산란제, 자외선흡수제, 발색제, 향료로 사용될 수 있는 화합물/조성물 등은 이미 당업계에 공지되어 있기 때문에 당업자라면 적절한 해당 물질/조성물을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물에는 필요에 따라 자외선 차단제, 산화 방지제(부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필, 엘리소르빈산, 토코페릴아세테이드, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 등), 방부제(메칠파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 이미다졸리디닐우레아, 클로르페네신 등), 착색제, pH 조절제(트리에탄올아민, 씨트릭애씨드, 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등), 보습제(글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글라이콜, 부틸렌 글라이콜, 헥실렌 글라이콜, 디글리세린, 베타인, 글리세레스-26, 메칠글루세스-20 등), 윤활제 등의 성분을 더 첨가할 수 있다.
또한, 각 제형의 화장료 조성물에 있어서 화장료의 제형 또는 사용 목적에 따라 적절한 성분들을 선정하여 배합할 수 있다. 배합 성분 및 방법은 통상의 기술에 따를 수 있으므로 그 구체적인 설명은 본 명세서에서 생략한다.
다른 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
일 구체예에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 대황(Eisenia bicyclis) 추출물에서 분리된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 피부 개선은 피부 장벽개선, 피부 손상 예방 또는 개선, 피부 보습, 피부 면역 개선, 피부 방어력 증진, 피부 염증 억제, 피부 진정 및 피부 재생으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 2-phloroeckol 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어 상기 2-phloroeckol 화합물은 조성물 총 중량 대비 0.0001 중량% 내지 99.0 중량%, 예를 들면, 0.01 중량% 내지 60 중량%, 0.01 중량% 내지 40 중량%, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 0.1 중량% 내지 5 중량%, 5 내지 20 중량%, 5 내지 18 중량%, 6 내지 15 중량%, 8 내지 15중량% 또는 7 내지 10 중량%로 포함되는 것일 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 2-phloroekcol 화합물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 겔, 젤리, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 및 건강 음료로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형 등이 있으며 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체를 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 다른 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
용어 "약학적 조성물"은, 대상체로의 투여 시에 몇몇 유리한 효과를 부여하는 분자 또는 화합물을 지칭할 수 있다. 유리한 효과는 진단적 결정을 가능하게 하는 것; 질병, 증상, 장애 또는 병태의 개선; 질병, 증상, 장애 또는 질환의 발병의 감소 또는 예방; 및 일반적으로 질병, 증상, 장애 또는 병태의 대응을 포함할 수 있다.
용어 "예방(prevention)"은 질환, 장애, 또는 그의 부수적 증상의 발병 또는 재발을 부분적으로 또는 완전히 지연시키거나 방지하거나, 질환 또는 장애의 획득 또는 재획득을 막거나, 질환 또는 장애의 획득의 위험을 감소시키는 방법을 말한다. 예를 들어, 상기 예방은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 피부 손상, 또는 증상의 발생을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
용어 "치료"는 질병의 발전의 억제, 경감 또는 제거를 포함한다.
용어 "개선"이란 상태의 완화 도는 치료와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임상투여시 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여는 직장, 정맥, 복막, 근육, 동맥, 경피, 비강(Nasal), 흡입, 안구 및 피하와 같은 경구 이외의 투여경로를 통한 투여를 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
상기 활성 성분을 개체 내로 전달할 수 있는 약학적 활성 성분의 종류는 항암제, 조영제(염료), 호르몬제, 항호르몬제, 비타민제, 칼슘제, 무기질 제제, 당류제, 유기산 제제, 단백질 아미노산 제제, 해독제, 효소 제제, 대사성 제제, 당뇨 병용제, 조직 부활 용약, 클로로필 제제, 색소제제, 종양 용약, 종양 치료제, 방사성 의약품, 조직 세포 진단제, 조직 세포 치료제, 항생 물질 제제, 항바이러스제, 복합항생물질제제, 화학요법제, 백신, 독소, 톡소이드, 항독소, 렙토스피라혈청, 혈액 제제, 생물학적 제제, 진통제, 면역원성 분자, 항히스타민제, 알레르기 용약, 비특이성 면역원 제제, 마취제, 각성제, 정신 신경 용제, 저분자 화합물, 핵산, 앱타머, 안티센스 핵산, 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드, siRNA 및 마이크로 RNA 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로, 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 리우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산(Ascorbic acid) 또는 글루타치온(Glutathione)과 같은 항산화제(Antioxidants), 킬레이트화제(Chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(Stabilizers)들이 약제로 사용될 수 있다.
또 다른 양상은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 피부 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
상기 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 약학적 조성물의 투여량은 1일 1 ug/kg/일 내지 1,OOO mg/kg/일일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 피부 손상의 치유를 필요로 하는 개체일 수 있다.
또 다른 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 2-phloroeckol 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 손상 예방 또는 개선용 피부 외용제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류등도 적절하게 배합할 수 있다.
상기 피부는 얼굴, 손, 팔, 다리, 발, 가슴, 배, 등, 엉덩이, 및 두피를 포함하는 신체의 모든 피부 부위를 포함한다.
상기 발명에 대해 기술한 용어, 방법 및 효과 등은 각 발명들 간에 동일하게 적용된다.
일 양상에 따른 2-phloroeckol 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 콜라겐 합성을 촉진하고 콜라겐 분해를 억제하며 염증인자 발현을 감소시키고 피부장벽 관련 인자의 발현을 증가시켜 피부 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 2-phloroeckol의 ESIMS (nagative-ion mode) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 2-phloroeckol의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 대황 추출물 및 2-phloroeckol의 HPLC 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 디엑콜(Dieckol)의 UV λmax 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 디엑콜(Dieckol)의1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 대황 추출물 및 디엑콜(Dieckol)의 HPLC 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 진피세포에서 2-phloroeckol의 세포독성을 평가한 그래프이다.
도 8은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 2-phloroeckol의 MMP-1 억제효능을 비교한 그래프이다.
도 9는 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 dieckol의 MMP-1 억제효능을 비교한 그래프이다.
도10은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 2-phloroeckol의 프로콜라겐 생성량을 비교한 그래프이다.
도 11은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 diekcol의 프로콜라겐 생성량을 비교한 그래프이다.
도 12는 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 MMP의 발현을 조절하는 신호전달 인자의 인산화 변화를 나타낸 그림이다.
도 13은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 MMP의 발현을 억제하는 기전을 분석한 그림이다.
도 14는 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 등 피부 주름 형성 회복 효과를 나타낸 그림이다.
도 15는 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 등 피부 두께 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 경피 수분향량을 나타낸 그래프이다.
도 17은 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 경피 수분손실도를 나타낸 그래프이다.
도 18은 표피세포에서 2-phloroeckol의 세포독성을 비교한 그래프이다.
도 19는 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 필라그린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 20은 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 인볼루크린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 21은 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 로리크린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 22는 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 IL-1β 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
도 23은 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 IL-8 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
도 24는 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 TNF-α 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
도 2는 2-phloroeckol의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 대황 추출물 및 2-phloroeckol의 HPLC 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 디엑콜(Dieckol)의 UV λmax 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 디엑콜(Dieckol)의1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 대황 추출물 및 디엑콜(Dieckol)의 HPLC 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 진피세포에서 2-phloroeckol의 세포독성을 평가한 그래프이다.
도 8은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 2-phloroeckol의 MMP-1 억제효능을 비교한 그래프이다.
도 9는 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 dieckol의 MMP-1 억제효능을 비교한 그래프이다.
도10은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 2-phloroeckol의 프로콜라겐 생성량을 비교한 그래프이다.
도 11은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 diekcol의 프로콜라겐 생성량을 비교한 그래프이다.
도 12는 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 MMP의 발현을 조절하는 신호전달 인자의 인산화 변화를 나타낸 그림이다.
도 13은 자외선으로 손상이 야기된 진피세포에서 MMP의 발현을 억제하는 기전을 분석한 그림이다.
도 14는 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 등 피부 주름 형성 회복 효과를 나타낸 그림이다.
도 15는 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 등 피부 두께 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 경피 수분향량을 나타낸 그래프이다.
도 17은 자외선으로 손상이 야기된 마우스 피부에서 대황 추출물 및 dieckol의 경피 수분손실도를 나타낸 그래프이다.
도 18은 표피세포에서 2-phloroeckol의 세포독성을 비교한 그래프이다.
도 19는 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 필라그린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 20은 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 인볼루크린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 21은 자외선으로 손상이 야기된 표피세포에서 2-phloroeckol의 로리크린 발현양 증가를 나타내는 그래프이다.
도 22는 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 IL-1β 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
도 23은 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 IL-8 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
도 24는 미세먼지로 염증반응이 유발된 표피세포에서 2-phloroeckol의 TNF-α 발현양 감소를 나타내는 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 대황 (
Eisenia bicyclis
(Kjellman) Setchell) 추출물의 제조
본 발명의 조성물에 함유되는 대황 추출물은 다음과 같은 과정으로 제조되었다.
우선, 국내에서 자생하는 대황을 구입하여 증류수로 깨끗이 씻어 탈염을 진행한 다음, 햇빛이 없는 서늘한 곳에서 중량의 변화가 없을 때까지 완전히 건조시켰다. 그 후, 완전히 건조된 건조물에 30% 발효주정(30배, w/w) 8400 ㎏을 준비한 후, 상기 건조물을 280 ㎏ 첨가하였다. 이때, 건조물과 30 % 발효주정의 혼합비율은, 중량비로 30 배수로 하였다. 다음으로, 상기 건조물과 혼합한 30 % 발효주정을 항온 수조에 넣어서 60 ℃, 5시간 동안 교반추출 하였다. 추출된 시료는 하우징필터 (10 ㎛)로 여과 후 감압 농축을 하였다. 농축물 274 ㎏을 90 ℃, 1시간동안 살균을 진행한 후, 백필터(100 ㎛)로 여과하였다. 상기 농축물에 고형분 함량 기준 50 %(w/w)가 되도록 말토덱스트린을 첨가하여 균질화 후, 분무 건조를 통하여 수용성 분말을 수득하였다.
실시예 2: 2-phloroeckol의 제조
실시예 1로 얻어진 추출 분말에 3배수의 증류수를 첨가한 후, Silica gel 60을 이용하여 코팅을 진행하였다. 상기 코팅물에 에틸아세테이트를 이용해 추출물을 제조하였다. 해당 추출물에 Diaion HP-20 레진을 이용하여 gel filtration을 실시하였다. 전개용매는 10% - 100% 메탄올 혼합용액을 사용하여 용매분획 하였으며 5개의 소분획(Fr.1~5)으로 나누었다. 소분획 2(Fr.2)는 Silica gel 60 레진을 사용하여 gel filtration을 실시하였다. 클로로포름:메탄올 = 17:3을 전개용매로 하여 5개의 소분획(Fr.2-1~5)으로 나누었고, 이중 Fr.2-3 분획은 Sephadex LH-20 레진을 사용해 gel filtration을 실시하였다. 전개용매는 20% - 100% 메탄올 혼합용액을 사용하여 용매분획 하였으며 7개의 소분획(Fr.2-3-1~7)으로 나누었다. 이중 소분획 2-3-6에서 2-플로로엑콜 화합물 1 (2-phloroeckol) 단일물질을 순수하게 수득하였다.
상기 화합물 1의 구조를 확인하기 위하여, 먼저 ESIMS (negative-ion mode)를 확인한 결과 도 1에 나타낸 바와 같이 m/z = 495 [M-H]-로 나타났다. 또한 1H-NMR에서, 도 2에 나타낸 바와 같이 δH 5.76 와 δH 5.94 에서 C-5와 C-8에 기인하는 meta coupling J-value 3Hz 로 각각 하나의 수소를 확인 할 수 있었다. δH 5.78에는 C-3에 기인하는 proton이 singlet으로 나타났으며, δH 5.81에는 단일피크를 확인할 수 있었는데 이는, C-3''과 5''에 기인하는 수소가 meta coupling한 Broad singlet으로 하여 두개의 수소에 해당하는 피크임을 알 수 있었다. δH 5.79와 1,3,5-trisubstituted benzene에 기인하는 H-4' proton은 H-2'과 H-6'수소와 meta coupling하여 triplet으로 나타나며, δH 5.83에서는 1,3,5-trisubstituted benzene H-2'와 6'번 수소는 J-value 1.5Hz의 doublet peak로, 각각 하나, 두개의 수소에 해당하는 피크임을 알 수 있었다.
이상의 결과를 종합하여 문헌과 비교하여 화합물 1이 2-플로로엑콜(2-phloroeckol)이라는 것을 확인하였다(Bioorg Med Chem 2013, 21(13), 3730-3737).
실시예 3: 디엑콜(Dieckol)의 제조
실시예 1로 얻어진 추출 분말에 3배수의 증류수를 첨가한 후, Silica gel 60을 이용하여 코팅을 진행하였다. 상기 코팅물에 에틸아세테이트를 이용해 추출물을 제조하였다. 해당 추출물에 Diaion HP-20 레진을 이용하여 gel filtration을 실시하였다. 전개용매는 10% - 100% 메탄올 혼합용액을 사용하여 용매분획 하였으며 5개의 소분획(Fr.1~5)으로 나누었다. 소분획 3(Fr.3)는 RP 레진을 사용하여 gel filtration을 실시하였다. 10% - 100% 메탄올을 전개용매로 하여 7개의 소분획(Fr.3-1~7)으로 나누었고, 이중 Fr.3-4 분획은 Sephadex LH-20 레진을 사용해 gel filteration을 실시하였다. 전개용매는 20% - 100% 메탄올 혼합용액을 사용하여 용매분획 하였으며 3개의 소분획(Fr.3-5-1~3)으로 나누었다. 이중 소분획 2-5-2에서 디엑콜 화합물 1 (Dieckol) 단일물질을 순수하게 수득하였다.
상기 화합물 1의 구조를 확인하기 위하여, 먼저 ESIMS (negative-ion mode)를 확인한 결과 m/z = 743 [M+H]+로 나타났다. 화합물에 대한 최대흡광도를 특정한 결과 202,232,290nm 로 확인되었다 (도 4 참조). 1H-NMR (도 5참조)에서, 1H NMR에서 δ6.17, 6.14 ppm에서 각각 하나의 수소(C-3'', C-3)에서 기인한 단일피크가 나타났으며, δ6.02, 5.99 ppm에서 각각 하나의 수소(C-5, C-8'')에 해당하는 doublet peak, δ5.95 ppm에서 두 개의 수소(C-2''', C-6''')에서 기인한 단일피크를 확인하였다. δ5.80 ppm에서 나타나는 C-6'' 수소 에서 기인하는 doublet peak와 C-4' 수소에서 기인하는 triplet peak가 겹쳐 multiplet으로 나타나며, δ5.72 ppm에서 두 개의 수소(C-2', C-6')에서 기인하는 doublet peak가 나타났다. 이상의결과를 종합하여 문헌과 비교하여 화합물 1이 디엑콜(Dieckol)이라는 것을 확인하였다. (ioorg Med Chem.2013, 21(13), 3730-3737)
실험예 1: 대황 추출물의 2-phloroeckol 함량분석
본 발명의 실시예 1 로 얻어진 추출 분말과 실시예 2로 얻어진 2-phloroeckol은 고속액체크로마토그래피(HPLC)와 자외부흥광도검출기(UV/Vis detector)로 분석을 실시하였다. HPLC 기기는 Waters e2695 Series system, Waters 24489 UV/Vis detector(Worcester, MA, USA), Luna C18(2)(5 ㎛, 250 Х 4.6 ㎜, Phenomenex, Torrance, CA, USA) 컬럼을 사용하였으며 분석에 사용된 모든 용매는 J.T. Baker(Phillipsburg, NJ, USA)로부터 구입한 HPLC급 용매를 사용하였다. 분석 시 컬럼의 온도는 30 ℃, 주입 용량은 10㎕, 측정 파장은 230 ㎚로 설정하였다. 이동상은 아세토니트릴(ACN)과 3차 증류수(D.W)를 사용하였으며, 1㎖/분 의 속도로 ACN -D.W (1:9 - 10:0, v/v) 혼합 용액을 50분간 분석하였다. 분석 시료는 실시예 1로 얻어진 추출 분말 200 ㎎을 정밀히 칭량하여 메탄올 10㎖을 가한 후 20분간 초음파 진탕기에 넣어 용해하여 실온에서 방냉 후 상등액을 취해 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였으며, 실시예 2로 얻어진 2-phloroeckol은 10 ㎎을 정밀히 칭량하여 메탄올 40㎖을 가한 후 20분간 초음파 진탕기에 넣어 용해하여 실온에서 방냉 후 메탄올을 가하여 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였다. 각각의 분석시료는 230 ㎚에서 크로마토그램을 추출하여 도 3에 나타낸 바와 같이 대황 추출물과 2-phloroeckol 피크를 비교 분석하였다.
실험예 2: 대황 추출물의 디엑콜 함량분석
본 발명의 실시예 1 로 얻어진 추출 분말과 실시예 2로 얻어진 디엑콜은 고속액체크로마토그래피 (HPLC)와 자외부흥광도검출기 (UV/Vis detector)로 분석을 실시하였다. HPLC 기기는 Waters e2695 Series system, Waters 24489 UV/Vis detector(Worcester, MA, USA), Luna C18(2)(5 μm, 250 Х 4.6 mm, Phenomenex, Torrance, CA, USA) 컬럼을 사용하였으며 분석에 사용된 모든 용매는 J.T. Baker(Phillipsburg, NJ, USA)로부터 구입한 HPLC급 용매를 사용하였다. 분석 시 컬럼의 온도는 30℃, 주입 용량은 10㎕, 측정 파장은 230nm로 설정하였다. 이동상은 아세토니트릴(ACN)과 3차 증류수(D.W)를 사용하였으며, 1㎖/분 의 속도로 ACN -D.W (1:9 - 10:0, v/v) 혼합 용액을 50분간 분석하였다. 분석 시료는 실시예 1로 얻어진 추출 분말 200mg을 정밀히 칭량하여 메탄올 10㎖을 가한 후 20분간 초음파 진탕기에 넣어 용해하여 실온에서 방냉 후 상등액을 취해 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였으며, 실시예 2로 얻어진 디엑콜은 10mg을 정밀히 칭량하여 메탄올 40㎖을 가한 후 20분간 초음파 진탕기에 넣어 용해하여 실온에서 방냉 후 메탄올을 가하여 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였다. 각각의 분석시료는 230 nm에서 크로마토그램을 추출하여 도 6에 나타낸 바와 같이 대황추출물 피크와 디엑콜 피크를 비교 분석하였다.
실험예 3: 세포독성 평가
상기 실시예 2에서 수득된 2-phloroeckol에 대하여 자외선에 노출시킨 진피세포 또는 표피세포의 손상을 복구할 수 있는지 확인하였다. 자외선에 의한 피부세포 손상 예방 또는 개선의 효능이 있는지 확인하기 위해, 1.0 X 104 cells/well의 농도로 진피세포(Hs68)를 96-웰 플레이트 상에 24 시간동안 부착시켜 안정화시켰다. 자외선을 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고, PBS 세척을 한 후 15 mJ/㎝2으로 UVB를 처리하였다. 이후 시료를 처리한 배지를 이용해 24시간 배양 후, MTT assay를 통해 세포 생존 정도를 측정하였다. MTT assay는 살아있는 세포의 미토콘드리아에 의해 환원된 MTT로부터 형성된 포르마잔의 양을 측정하는 방법이다. 더 자세하게는, 0.5 ㎎/㎖ MTT 용액을 100 ㎕씩 각각의 세포에 처리하고 4 시간동안 배양한 후, 용액을 완전히 제거하고 DMSO로 용해시킨 플레이트를 540 ㎚의 흡광도에서 측정하였다.
표피세포에 대한 세포독성을 확인하기 위하여 1.0 X 104 cells/well의 농도로 표피세포(HaCaT)를 96-웰 플레이트 상에 24 시간동안 부착시켜 안정화시켰다. 이후 각 농도 시료를 처리한 배지로 교환하여 24 시간동안 배양하였다. 이후 MTT assay를 통해 세포 생존 정도를 측정하였다.
도 7 및 도 18에 도시된 것과 같이, 진피세포 또는 표피세포에서 실시예 2의 2-phloroeckol의 모든 농도에서 세포독성을 나타내지 않았으며, 세포독성 시험에 근거하여 2-phloroeckol 의 이후 실험예의 처리농도를 결정하였다.
실험예 4: MMP-1의 함량 변화 평가
상기 실시예 2 및 3에서 수득된 2-phloroeckol 및 dieckol에 대하여 진피세포 Hs68 fibroblast에서 MMP-1의 분비를 억제시킬 수 있는지 확인하였다. 물질처리에 따라 MMP-1이 감소할 수 있는지 확인하기 위해, 1.0 X 105 cells/well의 농도로 각각의 세포들을 24-웰 플레이트 상에 분주하고 24시간동안 안정화시켰다. 자외선(UVB)을 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고, PBS 세척을 한 후 15 mJ/㎝2으로 UVB를 처리하였다. 이후 시료를 처리한 배지를 이용해 24시간 배양 후 상층액에서 MMP-1 Human ELISA Kit(ab100603, Abcam, US)를 사용하여 MMP-1의 분비 정도를 측정하였다.
도 8과 9에 도시된 것과 같이 15 mJ/㎝2의 UVB로부터 손상이 야기된 진피세포에서 MMP-1의 농도가 증가되었고, 실시예 2 및 3의 2-phloroeckol 및 dieckol가 MMP-1 생성을 농도 의존적으로 감소시켰다. 또한, 실시예 2 및 3의 2-phloroeckol 및 dieckol의 MMP-1 생성 억제에 대한 효과가 유의적으로 나타난 것으로 보아, 2-phloroeckol 및 dieckol가 자외선으로 인한 피부 손상 개선에 효과적이라는 것을 확인하였다.
실험예 5: 프로콜라겐 타입 1의 함량 변화 평가
상기 실시예 2 및 3에서 수득된 2-phloroeckol 및 dieckol에 대하여 진피세포 Hs68 fibroblast에서 프로콜라겐 타입1을 증가시킬 수 있는지 확인하였다. 물질처리에 따라 프로콜라겐 타입1의 분비양이 증가할 수 있는지 확인하기 위해, 1.0 X 105 cells/well의 농도로 각각의 세포들을 24-웰 플레이트 상에 분주하고 24시간동안 안정화시켰다. UVB를 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고, PBS 세척을 한 후 15 mJ/㎝2으로 UVB를 처리하였다. 이후 시료를 처리한 배지를 이용해 24시간 배양 후 상층액에서 Procollagen Type I C-peptide(PIP) EIA kit(Mk101, Takara, japan)를 사용하여 프로콜라겐타입1의 분비 정도를 측정하였다.
도 10 및 11에 도시된 것과 같이, 15 mJ/㎝2 UVB로부터 손상이 야기된 진피세포에서 실시예 2 및 3의 2-phloroeckol 및 dieckol이 프로콜라겐 생성량을 증가시켰다. 또한, 실시예 2 및 3의 2-phloroeckol 및 dieckol이 프로콜라겐 생성량을 농도의존적으로 증가시킨 것으로 보아, 2-phloroeckol 및 dieckol가 자외선으로부터 분해된 콜라겐 섬유들의 재생을 도와 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
실험예 6: MAPK (Mitogen-activated protein kinase) 와 AP-1 (Activator protein-1) complex의 인산화 조절 변화 평가
상기 실시예 3에서 수득된 dieckol 에 대하여 MMP의 발현을 조절하는 MAPK 신호전달과 그 하위 신호전달인 AP-1 complex의 인산화 조절을 확인하였다. 물질처리에 따라 MAPK와 AP-1 complex의 발현양이 달라질 수 있는지 확인하기 위해, 2.0 X 106 cells의 농도로 각각의 세포들을 60mm 플레이트 상에 분주하고 24시간동안 안정화시켰다. 이후 UVB를 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고 PBS (Phosphate Buffer Solution)로 세척을 한 후 15 mJ/cm2으로 UVB를 처리하였다. 시료를 처리한 배지를 이용해 1시간 배양 후 세포 내 단백질을 RIPA buffer (Radioimmunoprecipitation assay buffer) 로 추출하였다. 추출한 각각의 단백질 20 μg을 SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 로 분리한 뒤 nitrocellulose membrane에 transfer한 뒤 1차 항체 (MAPK: phospho-p38, phospho-ERK, phospho-JNK, AP-1: phospho-c-fos)를 24시간 처리하였다. 그 후 각각의 단백질의 인산화 정도를 화학발광 분석을 통해 확인하였다.
도 12에 도시된 것과 같이, 15 mJ/cm2 UVB로부터 손상이 야기된 진피세포에서 dieckol이 MAPK 단백질 중 특히 p38 및 ERK (Extracellular signal regulated kinase)의 인산화를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한 MAPK의 하위기전인 AP-1 complex 중 UVB처리에 의해 증가한 c-fos의 인산화를 dieckol이 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다. 이로써, dieckol이 MMP-1(Matrix Metalloproteinase-1)의 발현을 조절하는 기전 역시 억제함으로써 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
실험예 7: TIMP (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase)의 발현 변화 평가
상기 실시예 3에서 수득된 dieckol에 대하여 MMP의 발현을 억제하는 기전을 분석하기 위해 TIMP (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase)의 발현 조절을 확인하였다. 물질처리에 따라 TIMP의 발현양이 달라질 수 있는지 확인하기 위해, 2.0 X 106 cells의 농도로 각각의 세포들을 60mm 플레이트 상에 분주하고 24시간동안 안정화시켰다. 이후 UVB를 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고 PBS (Phosphate Buffer Solution)로 세척을 한 후 15 mJ/cm2으로 UVB를 처리하였다. 시료를 처리한 배지를 이용해 1시간 배양 후 세포 내 단백질을 RIPA buffer (Radioimmunoprecipitation assay buffer) 로 추출하였다. 추출한 각각의 단백질 20 μg을 SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 로 분리한 뒤 nitrocellulose membrane에 transfer한 뒤 1차 항체 (TIMP: TIMP-1, TIMP-2)를 24시간 처리하였다. 그 후 각각의 단백질의 인산화 정도를 화학발광 분석을 통해 확인하였다.
도 13에 도시된 것과 같이, 15 mJ/cm2 UVB로부터 손상이 야기된 진피세포에서 TIMP-1 및 TIMP-2의 발현이 감소하였으나, dieckol이 단백질 발현양을 효과적으로 회복시키는 것을 확인하였다. 이로써, dieckol이 MMP-1(Matrix Metalloproteinase-1)의 발현을 억제하는 기전을 조절함으로써 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
실험예 8: 대황 추출물 및 dieckol의 생체 내 (in vivo) 효과 분석
8-1. 마우스 및 실험 디자인
실시예 1 및 3의 대황 추출물 및 dieckol에 대해 자외선에 노출시킨 마우스의 주름 생성 억제 효능을 분석하기 위해 먼저 자외선 조사 동물모델을 제작하였다. 5주령된 수컷 HR-1 hairless 마우스(specific-pathogen-free(SPF) grade, 18±2g, 오리엔트바이오)를 다음과 같이 7개 군으로 설정하여 각 군당 10마리씩 실험하였다. 자외선 조사는 UVP crosslinker를 이용하여 7주동안 일주일에 3번씩 조사하였으면 UVB 조사 에너지는 60 mJ/cm2에서 점진적으로 증가하였다. 1~3주에는 60 mJ/cm2, 4~5주에는 120 mJ/cm2, 6~7주에는 180 mJ/cm2로 조사하였다. 대조군으로 자외선을 조사하지 않고 아무것도 투여하지 않은 일반 마우스(Vehicle (Control))와 자외선을 조사하고 아무것도 투여하지 않은 자외선 조사 마우스(UVB+Vehicle)를 각각 두었다. 실험군으로는 자외선 조사 마우스에 실시예 1의 대황 추출물(EEB)을 각각 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 경구투여한 것과 실시예 3의 dieckol을 5 mg/kg, 10 mg/kg 경구투여한 것을 두었다. 실시예 1 및 3의 대황 추출물 및 dieckol은 각각 투여기간동안 1주당 5일 경구투여 하였다. 암(dark):명(light) 주기는 12시간:12시간 간격으로 유지해 주었고, 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다.
8-1. 자외선 조사 마우스의 등 피부 두께, 경피수분량 및 경피수분 손실 변화 평가
실시예 1 및 3의 대황 추출물 및 dieckol에 대해 자외선에 노출시킨 마우스의 주름 생성 억제 효능을 분석하기 위해 마우스 등쪽 피부의 주름 형성을 확인하였다. 마우스 등쪽 피부의 피부 주름 형성은 7주 후 마우스 희생 직후에 관찰하였다. 피부모사판을 사용하여 마우스의 등쪽 피부 표면을 분석하여 피부 주름 형성 정도를 측정하였다. 또한, 희생 당일 측정양각기를 사용하여 마우스의 등쪽 피부 두께를 측정하였다. 경피수분량(Epidermal water content)과 경피수분 손실(TEWL, transepidermal water loss)은 GPSkin Barrier® (GPOWER Inc., Seoul, Korea)를 사용하여 측정하였다.
도 14 및 15에 도시된 것과 같이 UVB 조사 대조군의 등 피부에 주름이 형성되고 등 피부 두께가 증가된 것이 관찰되었으나, 대황 추출물 및 dieckol이 농도의존적으로 등 피부 주름을 감소시키고 등 피부 두께 증가를 효과적으로 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 16 및 17에 도시된 것과 같이 UVB 조사 대조군은 경피수분량이 감소하고 경피수분손실이 증가하였으나, 대황 추출물 및 dieckol에 의해 효과적으로 피부수분함량 및 수분손실이 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 이로써 대황 추출물 및 dieckol이 자외선 조사 동물모델에서 자외선에 의한 피부 주름 억제 및 보습에 효과가 있음을 확인함으로써, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
실험예 9: 피부장벽 관련 유전자 발현양 변화 평가
상기 실시예 2에서 수득된 2-phloroeckol에 대하여 피부보습 효과를 확인하기 위하여 표피세포 HaCaT keratinocyte에 각 시료를 농도별로 처리하여 피부장벽 관련 유전자인 필라그린, 인볼루크린 및 로리크린의 발현양 변화를 확인하였다.
구체적으로 HaCaT세포 1x106 cells을 6-웰 플레이트에 10 % FBS가 첨가된 DMEM배지 (Hyclone SH30243.01)로 분주하여 24시간동안 안정화시켰다. UVB를 조사하기 위해, 기존 배지를 제거하고, PBS 세척을 한 후 15 mJ/㎝2으로 UVB를 처리하였다. 이후 시료를 처리한 배지를 이용해 24시간 배양 후 기존 배지를 제거하고 혈청기아 상태로 24 시간동안 배양한 후 트립신(Trypsin)-EDTA로 처리하여 세포 펠렛(pellet)을 회수하였다. 그 후 얻어진 세포로부터 Trizol 시약을 이용하여 RNA를 추출하고, cDNA synthesis kit(Bio-Rad)를 사용하여 얻어진 RNA로부터 cDNA를 합성하여 이를 주형으로 하여 정량적 실시간-PCR (quantitative real time-PCR, qRT-PCR)을 실시하였다(LightCycler 96, Roche, Switzerland). RT-PCR 반응은 95 ℃ 600초 pre-incubation 후 95 ℃ 10초, 60 ℃ 10초, 72 ℃ 10초로 반복되는 40 사이클의 조건으로 수행하였다. 유전자의 발현양은 β-actin 유전자에 대한 보정을 통해 최종적으로 분석하였다.
유전자 | 프라이머 방향 | 프라이머 서열 (5'→ 3') | 서열번호 |
필라그린 | Forward | AGTGCACTCAGGGGGCTCACA | 1 |
Reverse | CCGGCTTGGCCGTAATGTGT | 2 | |
인볼루크린 | Forward | TTGGTCAGTGAAGCGATGAG | 3 |
Reverse | AGATCTGTCTGCAGGGCTGT | 4 | |
로리크린 | Forward | TCATAAGAAACCCCGCTGAG | 5 |
Reverse | AAGGAAGGAGAGCCTGGAAG | 6 | |
β-actin | Forward | CATGTACGTTGCTATCCAGGC | 7 |
Reverse | CTCCTTAATGTCACGCACGAT | 8 |
qRT-PCR은 상기 표1에 나타낸 올리고머를 프라이머로 사용하여 수행하였다. 상기 프라이머 세트는 필라그린 및 인볼루크린, 로리크린 유전자에 특이적인 것으로서, 이들은 피부장벽 관련 유전자이다. 도 19 내지 도 21에 도시된 것과 같이 자외선을 처리하였을 때 손상된 표피세포에서는 피부장벽 관련 유전자인 필라그린, 인볼루크린 및 로리크린의 발현양이 감소하였다. 그러나, 2-phloroeckol이 피부장벽 관련 유전자를 모두 유의적으로 증가시키는 것으로 보아, 2-phloroeckol가 자외선으로부터 감소된 피부장벽 유전자의 발현을 증가시켜 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
실험예 10: 미세먼지 관련 사이토카인 함량 변화 평가
상기 실시예 2에서 수득된 2-phloroeckol에 대하여 미세먼지에 대한 항염증 효과를 평가하기 위해, 세포에 미세먼지(PM10)를 처치하고 시료를 처리하여 염증 유발 사이토카인인 IL-1β, IL-8 및 TNF-α의 발현량을 측정하였다. 구체적으로 HaCaT세포 1x106 cells을 6-웰 플레이트에 10 % FBS가 첨가된 DMEM배지 (Hyclone SH30243.01)로 분주하여 24시간동안 안정화시켰다. 미세먼지를 처리하기 위해, 기존 배지를 제거하고, PBS 세척을 한 후 100㎍/㎖의 미세먼지를 처리하였다. 이후 시료를 처리한 배지를 이용해 4시간동안 배양한 다음 세포 내에서 mRNA를 추출하여 cDNA로 합성하고, 타겟 주형(primer)을 사용하여 정량적 실시간-PCR을 실시하여 최종적으로 염증 사이토카인의 유전자 발현 정도를 평가하었다.
유전자 | 프라이머 방향 | 프라이머 서열 (5'→ 3') | 서열번호 |
IL-1β | Forward | GTCATTCGCTCCCACATTCT | 9 |
Reverse | ACTTCTTGCCCCCTTTGAAT | 10 | |
IL-8 | Forward | CTGCGCCAACACAGAAATTA | 11 |
Reverse | ACTTCTCCACAACCCTCTGC | 12 | |
TNF-α | Forward | CCTCTCTCTAATCAGCCCTCTG | 13 |
Reverse | GAGGACCTGGGAGTAGATGAG | 14 | |
GAPDH | Forward | GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT | 15 |
Reverse | GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG | 16 |
qRT-PCR은 상기 표2에 나타낸 올리고머를 프라이머로 사용하여 수행하였다. 상기 프라이머 세트는 IL-1β, IL-8 및 TNF-α유전자에 특이적인 것으로서, 이들은 미세먼지에 의해 증가된 염증 사이토카인 관련 유전자이다. 도 22 내지 도 24에 도시된 것과 같이 미세먼지를 처리하였을 때 손상된 표피세포에서는 염증 사이토카인 관련 유전자인 IL-1β, IL-8 및 TNF-α의 발현양이 증가하였다. 그러나, 2-phloroeckol이 염증 사이토카인 관련 유전자를 모두 농도의존적으로 감소시키는 것으로 보아, 이로써, 2-phloroeckol이 미세먼지에 의해 증가했던 사이토카인의 발현을 감소시켜 미세먼지에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선한다는 것을 확인하였다.
상기 결과들은 2-phloroeckol이 자외선 또는 미세먼지에 의한 피부손상을 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있음을 의미한다.
제형예 1: 정제의 제조
상기 실시예 2에 대하여 통상의 정제 제조방법에 따라서 하기 표 3의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
원료명 | 단위 중량 (mg) |
실시예 2 | 10.0000 |
이산화규소 | 15.3000 |
스테아린산마그네슘 | 10.8000 |
결정셀룰로오스 | 799.4951 |
히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 29.0700 |
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 | 27.0000 |
글리세린지방산에스테르 | 0.6930 |
이산화티타늄 | 1.4697 |
홍국적색소 | 4.4082 |
분말카라멜색소 | 1.7640 |
제형예 2: 캡슐제의 제조
상기 실시예 2에 대하여 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 하기 표 4의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 연질캡슐제를 제조하였다.
원료명 | 단위 중량 (mg) |
실시예 2 | 10 |
비타민 E | 2.25 |
비타민 C | 2.25 |
팜유 | 0.5 |
식물성 경화유 | 2 |
황납 | 1 |
레시틴 | 2.25 |
연질캡슐 충진액 | 427.75 |
제형예 3: 액제의 제조
상기 실시예 2에 대하여 기호에 적합한 음료 제조방법에 따라서 하기 표 5의 성분을 혼합하고 과병 또는 파우치에 충전하여 액제를 제조하였다.
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 2 | 0.5050 |
산탄검 | 0.0075 |
프락토올리고당액 | 0.7500 |
코코넛꽃진액분말 | 1.0500 |
쌍화농축액 | 1.5000 |
홍삼향 | 0.0450 |
정제수 | 11.1425 |
제형예 4: 젤리의 제조
상기 실시예 2에 대하여 기호에 적합한 젤리 제조방법에 따라서 하기 표 6의 성분을 혼합하고 삼면포에 충전하여 젤리를 제조하였다.
원료명 | 단위중량 (g) |
실시예 2 | 0.5000 |
푸드겔 | 0.3600 |
카라기난 | 0.0600 |
젖산칼슘 | 0.1000 |
구연산나트륨 | 0.0600 |
복합황금추출물 | 0.0200 |
효소처리스테비아 | 0.0440 |
프락토올리고당액 | 5.0000 |
적포도농축액 | 2.4000 |
정제수 | 15.4560 |
제형예 5: 영양크림의 제조
상기 실시예 2에 대하여 영양크림을 통상의 방법에 따라서 하기 표 7의 조성으로 제조하였다.
원 료 | 함 량 (%) |
실시예 2 | 0.2 |
시토 스테롤 | 4.0 |
폴리글리세릴 2-올레이트 3.0 | 3.0 |
세테아레스-4 | 2.0 |
콜레스테롤 | 3.0 |
디세틸포스페이트 | 0.4 |
농글리세린 | 5.0 |
선플라우어오일 | 22.8 |
카르복시비닐폴리머 | 0.5 |
트리에탄올아민 | 0.5 |
방부제 | 미량 |
향료 | 미량 |
정제수 | 잔량 |
상기의 조성비는 일반적으로 적합한 성분을 혼합하여 제형예로 조성하였지만, 필요에 따라서 그 배합비 및 원료를 임의로 변경 실시하여도 무방하다.
본 발명의 추출물은 모든 제형예 시험 조건에서 안정하므로 제형의 안정성에는 문제가 없었다.
<110> COSMAX BIO CO., LTD.
<120> Composition for improving skin containing 2-phloroeckol as an
active ingredient
<130> PN210567
<160> 16
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of filaggrin
<400> 1
agtgcactca gggggctcac a 21
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of filaggrin
<400> 2
ccggcttggc cgtaatgtgt 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of involucrin
<400> 3
ttggtcagtg aagcgatgag 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of involucrin
<400> 4
agatctgtct gcagggctgt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of loricrin
<400> 5
tcataagaaa ccccgctgag 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of loricrin
<400> 6
aaggaaggag agcctggaag 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of beta-actin
<400> 7
catgtacgtt gctatccagg c 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of beta-actin
<400> 8
ctccttaatg tcacgcacga t 21
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of IL-1beta
<400> 9
gtcattcgct cccacattct 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of IL-1beta
<400> 10
acttcttgcc ccctttgaat 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of IL-8
<400> 11
ctgcgccaac acagaaatta 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of IL-8
<400> 12
acttctccac aaccctctgc 20
<210> 13
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of TNF-alpha
<400> 13
cctctctcta atcagccctc tg 22
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of TNF-alpha
<400> 14
gaggacctgg gagtagatga g 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of GAPDH
<400> 15
ggagcgagat ccctccaaaa t 21
<210> 16
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of GAPDH
<400> 16
ggctgttgtc atacttctca tgg 23
Claims (14)
- 청구항 1에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 대황(Eisenia bicyclis) 추출물에서 분리된 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 피부 개선은 피부 장벽개선, 피부 손상 예방 또는 개선, 피부 보습, 피부 면역 개선, 피부 방어력 증진, 피부 염증 억제, 피부 진정 및 피부 재생으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 외부 자극은 자외선 또는 미세먼지인 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 MMP-1의 발현을 억제하고 프로콜라겐 합성은 증가시키는 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 IL-1β, IL-8 및 TNF-α으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현을 감소시키는 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 필라그린, 인볼루크린, 로리크린 및 CASP14으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현을 증가시키는 것인 피부 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 2-phloroeckol 화합물은 대황(Eisenia bicyclis) 추출물에서 분리된 것인 피부 개선용 건강기능식품 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 피부 개선은 피부 장벽개선, 피부 손상 예방 또는 개선, 피부 보습, 피부 면역 개선, 피부 방어력 증진, 피부 염증 억제, 피부 진정 및 피부 재생으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 피부 개선용 건강기능식품 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 겔, 젤리, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 및 건강 음료로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것인 건강기능식품 조성물.
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KR1020210086096A KR102683678B1 (ko) | 2021-06-30 | 2021-06-30 | 2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물 |
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Patent Citations (1)
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KR100879558B1 (ko) * | 2007-07-31 | 2009-01-22 | 라이브켐 주식회사 | 디벤조파라디옥신 유도체를 유효성분으로 함유한 피부보호 및 개선제 |
Also Published As
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