BR112019010816A2 - composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composição farmacêutica, compostos, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, e composto de fórmula x - Google Patents

composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composição farmacêutica, compostos, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, e composto de fórmula x Download PDF

Info

Publication number
BR112019010816A2
BR112019010816A2 BR112019010816A BR112019010816A BR112019010816A2 BR 112019010816 A2 BR112019010816 A2 BR 112019010816A2 BR 112019010816 A BR112019010816 A BR 112019010816A BR 112019010816 A BR112019010816 A BR 112019010816A BR 112019010816 A2 BR112019010816 A2 BR 112019010816A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
acid
formula
administration
petition
compound
Prior art date
Application number
BR112019010816A
Other languages
English (en)
Inventor
Kandula Mahesh
Original Assignee
Cellix Bio Private Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellix Bio Private Ltd filed Critical Cellix Bio Private Ltd
Publication of BR112019010816A2 publication Critical patent/BR112019010816A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with triarylmethyl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

a invenção refere-se aos compostos ou seus polimorfos, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros e hidratos farmacêuticos aceitáveis dos mesmos. as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, fórmula vii, fórmula viii, fórmula ix ou fórmula x e os métodos para o tratamento de infecções fúngicas podem ser formuladas para administração oral, bucal, retal, tópica, transdérmica, transmucosal, pastilha, aspersão, intravenosa, solução oral, tablete de camada mucosal, administração parenteral, xarope ou injeção. tais composições podem ser usadas para tratamento de infecções fúngicas.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSTO DE FÓRMULA IT, COMPOSTO DE FÓRMULA III, COMPOSTO DE FÓRMULA IV, COMPOSTO DE FÓRMULA V, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSTOS, COMPOSTO DE FÓRMULA VIII, COMPOSTO DE FÓRMULA IX, E COMPOSTO DE FÓRMULA X PRIORIDADE [001] O presente pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório n° I.N. 201641040639 depositado em 28 de novembro de 2016 e do Pedido de Patente Provisório n° I.N. depositado em 07 de abril de 2018 cuja revelação é considerada para qualquer fim e é incorporada ao presente pedido a titulo de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente revelação refere-se, de modo geral, a compostos e composições para o tratamento de infecções fúngicas. Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos ou misturas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] A infecção invasiva devido à espécie Candida é amplamente uma afecção associada ao progresso médico e é amplamente reconhecida como uma grande causa de morbidez e mortalidade na área de saúde. Há pelo menos 15 espécies distintas de Candida que causam doença em seres humanos, porém >90% da doença invasiva é causado pelos 5 patógenos mais comuns, C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C.
parapsilosis e C. krusei. Cada um desses organismos tem virulência potencial, suscetibilidade antifúngica e epidemiologia exclusivas, porém são considerados como um todo, as infecções significativas devido a esses organismos são
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 4/116
2/99 geralmente denominadas de candidíase invasiva.
[004] A candidíase orofaríngea é o termo atual usado para descrever doença dos forros da cavidade oral causado quase sempre pela Candida albicans. A doença causada pela espécie Candida, incluindo candidíase orofaríngea, abrange um amplo espectro, da infecção mais trivial até as infecções mais letais. Devido ao fato de que acredita-se que o fungo permanece em baixos números nas membranas mucosas no hospedeiro saudável, a doença é atribuível a uma redução nas defesas do hospedeiro, e a resposta do hospedeiro depende, em grande medida, do local em que as lesões surgem. Por exemplo, na apresentação mais comum de candidíase orofaríngea, candidíase pseudomembranosa, coloração de Gram das lesões de aspecto caseoso nas membranas bucais demonstram um emaranhado de bactérias orais, que proliferam fungos (predominantemente blastoconidia e pseudohifas) e leucócitos polimorfonucleares em um segundo plano eosinofílico [005] Outras formas de candidíase orofaríngea se manifestam como glossite ou eritema nas fissuras da boca ou debaixo das placas dentárias. Além disso, as mudanças em fatores ambientais podem provocar o desenvolvimento de resposta adaptativas em micro-organismos individuais a novas condições ambientais e introduzir mais micro-organismos patogênicos na comunidade microbiana. As streptococci não mutans e Actinomyces são predominantes no ecossistema supragengival, o que causa acidificação, resulta tanto em desmineralização da superfície de dentes quanto na introdução de mais micro-organismos cariogênicos, streptococci mutans, ao ecossitema.
[006] As Fusobacteria e Prevotella neutralizam o
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 5/116
3/99 pH do ambiente por metabolismo nitrogenado e estimulam o efluxo de GCF. 0 pH neutro e o ambiente nitrogenado aumentam a atividade proteolitica de Prevotella e facilitam o estabelecimento de uma bactéria mais intolerante a ácido, porém periodontopatogênica, Porphyromonas gingivalis.
[007] O gerenciamento de uma patologia aguda depende, muitas vezes, na abordagem da patologia subjacente e dos sintomas da doença. Atualmente, há uma necessidade na técnica de novas composições para tratar ou atrasar o inicio de infecções fúngicas e a progressão de complicações associadas do mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] A presente invenção fornece compostos, composições que contêm esses compostos e métodos para usar os mesmos a fim de tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos das afecções, tais como infecções fúngicas.
[009] A invenção no presente documento fornece composições que compreendem a fórmula I ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da fórmula I ou intermediários dos mesmos e um ou mais dentre carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veiculos ou diluentes. Essas composições podem ser usadas no tratamento de infecções fúngicas e complicações associadas das mesmas.
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 6/116
4/99
Fórmula I [010] e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[011] em que, [012] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4 acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 7/116
5/99 alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [013] ou
[014] em que, desde que [015] cada Ri, R2 e
Rs representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 8/116
6/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 9/116
7/99
[016] Em outro aspecto, são descritos os compostos da fórmula II:
Fórmula II [017] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; [018] em que, [019] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 10/116
8/99 ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico e ácido araquidônico
Ri
R2 e Rs representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 11/116
9/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 12/116
10/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 13/116
11/99
[023] Em determinadas modalidades, são descritos os compostos da fórmula III:
Fórmula III [024] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[025] em que, [026] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 14/116
12/99 benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico e ácido araquidônico [027] ou
[028] em que,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 15/116
13/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 16/116
14/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 17/116
15/99
Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula II:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 18/116
16/99
Fórmula IV [031] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[032] em que, [033] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 19/116
17/99 ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [034] ou
[035] em que, [036] cada Ri, independentemente
R2 e Rs representa
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 20/116
18/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 21/116
19/99
[037] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula V:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 22/116
20/99
Fórmuía V [038] [039] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[040] em que, [041] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico) , ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 23/116
21/99 oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico e ácido araquidônico [042] ou n—- Rj.
[043] em que, [044] cada Ri, R2 e R3 representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 24/116
22/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 25/116
23/99
[045] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VI:
O
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 26/116
24/99
Fórmula VI [046] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[047] em que, [048] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4 acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 27/116
25/99 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico e ácido araquidônico [049] [050] [051]
z-—O—-p em que cada
Rs representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 28/116
26/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 29/116
27/99
Ο
Ο
[052] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VII:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 30/116
28/99
[053] Ri é selecionado a partir de OD, OCH3
OCOCH3, NULL,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 31/116
29/99
[055] em que, [056] cada Rs e R4 representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 32/116
30/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 33/116
31/99
Ο
[057] compostos da formula VII:
Em outro aspecto descritos os
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 34/116
32/99
Ci
Fórmula VIII [058] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[059] em que,
[060] RH é selecionado a partir de ácido 1-
hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-
hidroxietanossulfôn ico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-
acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético,
ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 35/116
33/99 naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico e ácido araquidônico [061] [062] [063] em que cada
Rs representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 36/116
34/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 37/116
35/99
ο
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 38/116
36/99
Ο
Ο
OH [064] Em outro aspecto, são descritos os compostos da fórmula IX:
Fórmula IX [065] e hidratos, solvatos, enantiômeros, pró fármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que [067]
RH é selecionado a partir de ácido
1hidroxi-2-naftoico ácido 2,2-dicloroacético ácido
2hidroxietanossulfônico ácido 2-oxoglutárico ácido
4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 39/116
37/99 benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico e ácido araquidônico [069] em que,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 40/116
38/99 [070] cada Ri,
R2 e R3 representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 41/116
39/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 42/116
40/99
[071] Em outro aspecto, são descritos os compostos da fórmula X:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 43/116
41/99
Fórmula X [072] e hidratos, solvatos, enantiômeros, prófármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; [073] em que, [074] RH é selecionado a partir de ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, etanosulfônico ácido, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucorônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 44/116
42/99 hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico ácido malônico ácido mandélico ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico , ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega 6, N-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, aminoácido caproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico e ácido araquidônico [075] [076] [077]
em que cada
Rs representa independentemente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 45/116
43/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 46/116
44/99
[078] Na presente invenção, o presente pedido também fornece um kit que compreende qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas no presente documento. O kit pode compreender instruções para uso no tratamento de infecções fúngicas ou complicações relacionadas das mesmas.
[079] O presente pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer uma das composições no
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 47/116
45/99 presente documento. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para solução oral, solução de enxágue oral, solução antisséptica oral, administração sistêmica, administração oral, liberação prolongada, administração parenteral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica.
[080] No presente documento, o presente pedido fornece adicionalmente kits que compreende as composições farmacêuticas descritas no presente documento. Os kits podem compreender adicionalmente instruções para uso no tratamento de infecções fúngicas ou complicações relacionadas das mesmas.
[081] As composições descritas no presente documento têm diversos usos. O presente pedido fornece, por exemplo, métodos para tratar um paciente que sofre de infecções fúngicas ou complicações relacionadas das mesmas manifestadas de afecções ou distúrbios metabólicos ou genéticos, doenças metabólicas, doenças ou distúrbios crônicos; distúrbios neurodegenerativos, afecção metabólica, Hepatologia, Câncer, complicações Respiratórias, Hematológicas, Ortopédicas, Cardiovasculares, Renais, Cutâneas, Vasculares ou Oculares.
[082] Nas modalidades ilustrativas, os exemplos dos compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX e Fórmula X são conforme descritos abaixo:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 48/116
46/99
Fórmula I
Fórmula II
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 49/116
47/99
Fórmula III
Fórmula IV
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 50/116
48/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 51/116
49/99
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 52/116
50/99
Fórmula IX
Fórmula X
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 53/116
51/99
Fórmula X
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES [083] Conforme usado no presente documento, os termos e sintagmas a seguir devem ter os significados apresentados abaixo. Salvo quando definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme entendido comumente por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
[084] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém que são de natureza diferente ou têm sequência de ligação de seus átomos ou disposição de seus átomos diferente no espaço são denominados de isômeros. Os isômeros que têm a disposição de seus átomos diferente no espaço são denominados de estereoisômeros. Os diastereômeros são
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 54/116
52/99 estereoisômeros com configuração opostas em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Os estereoisômeros que portam um ou mais centros assimétricos que são imagens equivalentes não possíveis de sobreposição de cada um são denominados de enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, caso um átomo de carbono seja ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do centro assimétrico ou centros assimétricos do mesmo e é descrito pelas regras de Cahn, Ingold e Prolog de sequenciamento R e S ou pela maneira que a molécula gira o plano de luz polarizado e é denominada de dextrogiratória ou levorgiratória (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente) . Um composto quiral pode existir ou como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denominada de uma mistura racêmica.
[085] Conforme usado no presente documento, o termo afecção metabólica se refere a um erro Inato de metabolismo (ou afecções metabólicas genéticas) são distúrbios genéticos que resultam de um defeito em uma ou mais trajetórias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e é ou deficiente ou completamente ausente.
[086] O termo polimorfo, conforme usado no presente documento, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutural de cristal de um determinado composto.
[087] Os sintagmas administração parenteral e administrado(a) por via parenteral, conforme usado no presente documento se refere a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, tais como
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 55/116
53/99 injeções e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraestromal.
[088] Um paciente, indivíduo, ou hospedeiro a ser tratado pelo método em questão pode significar ou um ser humano ou animal não humano, tal como primatas, mamíferos e vertebrados.
[089] O sintagma farmaceuticamente aceitável é reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico sensato, adequados par auso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão entre benefício/risco.
[090] O sintagma carreador farmaceuticamente aceitável é reconhecido na técnica e inclui, por exemplo, materiais farmaceuticamente aceitáveis, composições ou veículos, tais como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento envolvido na transição ou transporte de qualquer composição em questão, de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou para outra porção do corpo. Cada carreador precisa ser aceitável, ou seja, precisa ser compatível com os outros ingredientes de uma composição em questão e não pode ser prejudicial ao paciente. Em determinadas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 56/116
54/99 carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e derivados dos mesmos, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malto; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido alginico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etilico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[091] O termo pró-fármaco está destinado a abranger compostos que, sob afecções fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco é incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob afecções fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[092] O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui administração ao hospedeiro de uma ou mais dentre as composições em questão. Caso seja administrado antes da manifestação clinica da afecção
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 57/116
55/99 indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do hospedeiro animal), então, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da afecção indesejada, ao passo que caso seja administrado após a manifestação da afeção indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, está destinado a diminuir, melhorar ou estabilizar a afeção indesejada existente ou efeitos colaterais efeitos dos mesmos).
[093] O termo prever, conforme usado no presente documento, se refere à avaliação de prováveis doenças que o paciente sofrerá a partir de anomalias ou complicações e/ou agregação de plaquetas terminais e/ou falha e/ou morte (isto é, mortalidade) dentro de uma janela de tempo definida (janela de previsão) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou por complicação. A janela de previsão é um intervalo no qual o indivíduo desenvolverá uma ou mais dentre as ditas complicações de acordo com a probabilidade prevista. A janela prevista pode ser toda a vida útil restante do indivíduo mediante análise pelo método da presente invenção.
[094] O termo tratar é reconhecido na técnica e inclui prevenir que uma doença, distúrbio ou afecção ocorra em um animal que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou afecção, porém ainda não foi diagnosticado como tendo o mesmo; inibir a doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, impedir o progresso da mesma; e aliviar a doença, distúrbio, ou afecção, por exemplo, causa regressão da doença, distúrbio e/ou afecção. O tratamento da doença ou da afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção particular, até mesmo caso a fisiopatologia subjacente não seja afetada,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 58/116
56/99 tal como tratar infecções fúngicas, candidiase oral, infecções fúngicas, infecções orais, infecções bacterianas e outras doenças microbianas relacionadas ou qualquer outra afecção médica, é bem entendido na técnica e inclui a administração de uma composição que reduz a frequência ou atrasa o inicio dos sintomas de uma afecção médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
[095] O sintagma quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelado no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razão beneficio/risco sensata aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um periodo de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores de acordo com a doença ou afecção que é tratada, os construtos direcionados particulares são administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem precisar de experimentação indevida.
[096] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de maneira que as ditas composições sejam entregues a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, de inativação e de excreção do fármaco assim como da taxa de entrega dos hidratos ou
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 59/116
57/99 solvatos e composições das composições em questão. Deve-se observar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se entender adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e do julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[097] Adicionalmente, a concentração ideal e/ou quantidade ou montantes de qualquer solvato ou hidrato ou composição particular pode ser ajustado para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clinico para o qual a preparação é feita, por exemplo, o sitio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.
[098] Em determinadas modalidades, a dosagem das composições em questão fornecidas no presente documento pode ser determinada por referência às concentrações de plasma da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração máxima de plasma (Cmax) e a área sob a curva de concentração-tempo de plasma do tempo 0 ao infinito pode ser usada.
[099] Quando usado com relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo liberação prolongada é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição em questão que libera uma substância com o tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contrapartida a
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 60/116
58/99 uma administração tipo bolo no qual toda a quantidade da substância se torna biologicamente disponível em um momento. Por exemplo, em modalidades particulares, mediante o contato com fluidos corporais que incluem sangue, fluido espinhal, secreções mucosas, linfas ou semelhantes, um ou mais dentre os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem se submeter a degradação gradual ou atrasada (por exemplo, através de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado no mesmo, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêuticas e/ou biologicamente ativos, por um periodo prolongado ou estendido (em comparação à liberação de um bolo). Essa liberação pode resultar na entrega prolongada de quantidades terapeuticamente eficazes de quaisquer dentre os agentes terapêuticos revelados no presente documento.
[100] Os sintagmas administração sistêmica, administrado (ou administrada) sistemicamente, administração periférica e administrado (ou administrada) sistemicamente são reconhecidos na técnica e incluem a administração de uma composição em questão, terapêutica ou de outro material em um sitio remoto da doença que é tratada. A administração de um agente para a doença que é tratada, até mesmo caso o agente seja distribuído de maneira subsequentemente sistêmica, pode ser denominada de administração local ou tópica ou regional, diferente de da administração direta no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, consequentemente, seja submetido a metabolismo e a outros processos semelhantes.
[101] O sintagma quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 61/116
59/99 modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelado no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razão benef1cio/risco sensata aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um período de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores de acordo com a doença ou afecção que é tratada, os construtos direcionados particulares são administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem precisar de experimentação indevida.
[102] A presente revelação também contempla prófármacos das composições reveladas no presente documento, assim como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[103] O presente pedido revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável, e a composição de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X pode ser formulada para administração sistêmica oral ou tópica. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos um dentre um estabilizante farmaceuticamente aceitável, diluente, tensoativo, carga, ligante e lubrificante.
[104] Em muitas modalidades, as composições
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 62/116
60/99 farmacêuticas descritas no presente documento incorporarão os compostos e composições revelados (fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X para serem entregues em uma quantidade suficiente para ser entregue em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X ou composição como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos dependerá das taxas de absorção, inativação e de excreção do fármaco assim como a taxa de entregar dos hidratos ou solvatos e composições das composições em questão. Deve-se observar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se entender adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e do julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[105] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ideais de qualquer composto particular da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X podem ser ajustadas para acomodar variações nos parâmetros de
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 63/116
61/99 tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clinico para o qual a preparação é feita, por exemplo, o sitio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.
[106] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X podem ser prontamente identificadas por triagem de rotina em animais, por exemplo, ratos, triando-se uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão com o uso de ensaios apropriados. Os métodos conhecidos também estão disponíveis para submeter concentrações de tecido local a ensaio, taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições e fluxo sanguíneo local antes e após a administração de formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Tal método é microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the neurosciences, Techniques, Volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, em suma, conforma a seguir. O ciclo de microdiálise é colocado in situ em um animal de teste. O fluido de diálise é bombeado através do ciclo. Quando os compostos com a fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X, tais como aqueles revelados no presente documento são injetados adjacentes ao ciclo, os fármacos liberados são coletados no dialisato proporcionalmente às concentrações de tecido local. O progresso de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser determinado desse modo com procedimento de calibração adequado com o uso de concentrações conhecidas de hidratos ou
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 64/116
62/99 solvatos ou composições.
[107] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos em questão da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X fornecidos no presente documento podem ser determinados por referência às concentrações plasmáticas de composições terapêuticas ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração máxima de plasma (Cmax) e a área sob a curva de concentração-tempo de plasma do tempo 0 ao infinito pode ser usada.
[108] De modo geral, na realização dos métodos detalhados no presente pedido, uma dosagem eficaz para os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg kg/dia em dose único ou em doses divididas, por exemplo 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia em dose única ou em doses divididas. Os compostos das Formulas I podem ser administrados em uma dose, por exemplo, menor que 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia, ou 40 mg/kg/dia. Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X também podem ser administrados a um paciente humano a uma dose de, por exemplo, entre 0,1 mg e 1000 mg, entre 5 mg e 80 mg, ou menor que 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1.000, 2.000, 5.000 mg por dia. Em determinadas modalidades, as composições no presente documento são administradas em uma que é menor que os 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto da
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 65/116
63/99 fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X exigidos para o mesmo beneficio terapêutico.
[109] Uma quantidade eficaz dos compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X descritos no presente documento se refere à quantidade de um dentre os ditos hidratos ou solvatos ou composições que têm capacidade para inibir ou prevenir uma doença.
[110] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, deter, limitar, desacelerar ou reverter a progressão ou reduzir uma gravidade de uma complicação que resulta de danos ao nervo ou demielização e/ou espécies oxidativas e nitrosativas elevadas reativas e/ou anomalias na homeostase de neurotransmissor, em pacientes que correm risco para tais complicações. Desse modo, esses métodos incluem tanto administração médica terapêutica (aguda) guanto/ou profilática (prevenção), conforme apropriado. A quantidade e tempo das composições administradas dependerão, evidentemente, no indivíduo que é tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento de um clinico que faz a prescrição. Desse modo, devido à variedade de paciente para paciente, as dosagens fornecidas são uma diretriz, e o clinico pode titular doses do fármaco para o tratamento que o clinico considera apropriado para o paciente. Desse modo, devido à variedade de paciente para paciente, as dosagens fornecidas são uma diretriz e o clinico pode titular doses do fármaco para o tratamento que o cinico considera apropriado para o paciente.
[111] As composições fornecidas pelo presente
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 66/116
64/99 pedido podem ser administradas a um indivíduo com necessidade de tratamento por várias rotas convencionais de administração, incluindo oral, tópica, parenteral, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramedular. Além disso, as composições podem ser administradas por via intranasal, colmo um supositório retal ou com o uso de uma formulação rápida, isto é, que permita que o medicamento se dissolva na boca sem a necessidade de água. Além disso, as composições podem ser administradas a um indivíduo com necessidade do tratamento por release formas de dosagem controladas, entrega de fármaco sitio-específica, entrega de fármaco transdérmico, entrega de fármaco mediada por emplastro (ativo/passivo), por injeção eletrostática ou em nanoparticulas.
[112] As composições podem ser administradas sozinhas ou em combinação com carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes ou em dose única ou em múltiplas doses. Os carreadores farmacêuticos adequados, veículos e diluentes incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas combinandose as composições e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes são, então, administrados prontamente em várias formas de dosagem, tais como tabletes, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e semelhantes. Essas composições farmacêuticas podem, caso desejado, conter ingredientes adicionais, tais como flavorizante, ligantes, excipientes e semelhantes. Desse modo, para efeito de administração oral, tabletes que contêm vários excipientes, tais como 1-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto de vários
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 67/116
65/99 desintegrados, tais como amido, ácido alginico e determinados silicatos complexos, junto de agentes de ligação, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são, muitas vezes, úteis para formação de tabletes. Composições sólidas de um tipo semelhantes também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina moles e duras. Os materiais apropriados para isso incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de lato peso molecular. Quando suspensões e elixires aquosos são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial no mesmo pode ser combinado com vários agentes adoçantes flavorizantes, matéria colorante ou corantes e, caso desejado, agentes emulsificantes ou suspensores, junto de diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e combinações dos mesmos. Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou fórmula X também podem compreender revestimentos entéricos de vários excipientes, conforme em conhecido na técnica farmacêutica.
[113] Para administração parenteral, as soluções das composições podem ser preparadas (por exemplo) em óleo de gergelim ou óleo de amendoim, propileno glicol aquoso ou podem ser empregadas em soluções aquosas estéreis. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, caso necessário, e o diluente liquido pode ser se tornar primeiramente isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nessa conexão, os meios aquosos estéreis
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 68/116
6/99 empregados estão prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[114] As formulações, por exemplo, tabletes, podem conter por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X revelados no presente documento, por exemplo, compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X.
[115] De modo geral, uma composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada por via oral, ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, quando o paciente estiver sofrendo de distúrbio gastrointestinal que impede a administração oral ou sempre que o medicamento for mais bem aplicado à superfície de um tecido ou órgão, conforme determinado pelo clínico atendente. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma alta dose é desejada no alvo ou órgão-alvo. Para administração bucal, a composição ativa pode assumir a forma de tabletes ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
[116] A dosagem administrada dependerá da identidade da doença neurológica; do tipo de hospedeiro envolvido, incluindo idade, saúde e peso do mesmo; o tipo de
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 69/116
67/99 tratamento concomitante, caso haja; a frequência de tratamento razão terapêutica.
[117] A titulo de ilustração, níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: intravenosos, 0,1 a cerca de 200 mg kg; intramuscular, 1 a cerca de 500 mg/kg; por via oral, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; intranasal instilação, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; e aerossol, 5 a cerca de 1.000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[118] Expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado ao redor da cútis, por via intranasal, por via faringolaringea, via brônquios, por via intravaginal, via retal ou por via ocular em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 50% p/p da composição; de preferência, cerca de 1 a cerca de 20% p/p da composição; e para uso parenteral em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 50% p/v da composição e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 20% p/v.
[119] As composições da presente invenção são, de preferência, apresentadas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, estéreis soluções e suspensões parenterais, soluções estéreis não parenterais de suspensões e soluções ou suspensões e semelhantes, que contêm quantidades adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral, formas de dosagem ou sólidas ou fluidas podem ser preparadas.
[120] Conforme discutido acima, o núcleo do tablete contém um ou mais polímeros hidrofílicos . Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, porém sem limitação, derivados
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 70/116
68/99 de celulose incháveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados incháveis e misturas dos mesmos. Os exemplos de derivados de celulose incháveis em água adequados incluem, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose e misturas dos mesmos. Os exemplos de polialquilenoglicóis adequados incluem, porém sem limitação, polietilenoglicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, porém sem limitação, poli(óxido de etileno). Os exemplos e polímeros acrílicos adequados incluem, porém sem limitação, copolimero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolimeros e copolimeros de ácido acrílico reticulado em com alto peso molecular, tais como aqueles comercialmente disponíveis junto à Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOL™. Os exemplos de hidrocoloides adequados incluem, porém sem limitação, alginatos, ágar, goma guar, goma locusta de feijão, kappa carragenina, rota carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, ramsana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitesana e misturas dos mesmos. Os exemplos de argilas adequadas, porém
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 71/116
9/99 sem limitação, esmectitas, tais como bentonita, kaolina e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de magnésio de alumínio; e misturas dos mesmos. Os exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, porém sem limitação, amidos de ácido hidrolisados, amidos incháveis, tais como glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros reticulados incháveis adequados incluem, porém sem limitação, polivinil pirrolidona reticulada, ágar reticulado e sódio carboximetilcelulose de sódio reticulada e misturas dos mesmos.
[121] 0 carreador pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de tabletes. Os exemplos de excipientes adequados incluem, porém sem limitação, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, excipientes de modificação de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes e misturas dos mesmos.
[122] Os ligantes adequados incluem, porém sem limitação, ligantes secos, tais como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes úmidos, tais como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides, tais como acácia, alginatos, ágar, goma guar, locusta de feijão, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, inulina, whelan, ramsana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirrolidona, celulósica, sacarose e amidos; e misturas dos mesmos. Os desintegrantes adequados incluem, porém sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 72/116
70/99 reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[123] Os lubrificantes adequados incluem, porém sem limitação, ácidos graxos de cadeia curta e hidratos ou solvatos dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos e misturas dos mesmos. Os deslizantes adequados incluem, porém sem limitação, dióxido de silicone coloidal. Os excipientes de modificação de liberação adequados incluem, porém sem limitação, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.
[124] Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificantes de liberação incluem, porém sem limitação, polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros insolúveis em água adequados include, porém sem limitação, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato polivinilíco, policaprolactonas, acetato de celulose e derivados dos mesmos, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão adequados incluem, porém sem limitação, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídeos, ceras e misturas dos mesmos. Os exemplos de gorduras adequadas incluem, porém sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e hidratos ou solvatos dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de ésteres de ácido
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 73/116
71/99 graxo adequados incluem, porém sem limitação, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos lauroil macrogol-32, estearoil macrogol-32 glicerídeos e misturas dos mesmos. Os exemplos de fosfolipídeos adequados incluem colina de fosfotidila, sereno de fosfotidila, enositol de fosfotidila, ácido fosfotídico e misturas dos mesmos. Os exemplos de ceras adequadas incluem, porém sem limitação, cera de cera de carnaúba, cera de erspermaceti, cera de abelha, cera de candelila, cera de shellac, cera microcristalina e cera de parafina; misturas que contêm gordura, tais como chocolate e misturas dos mesmos. Os exemplos de superdesintegrantes incluem, porém sem limitação, sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo de tablete contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrante.
[125] Os exemplos de antioxidantes incluem, porém sem limitação, tocoferois, ácido ascórbico, pirosulfeto de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol bultilado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato e misturas dos mesmos. Os exemplos de conservantes incluem, porém sem limitação, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico e misturas dos mesmos.
[126] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem espessura média de pelo menos 50 microns, tais como de cerca de 50 microns a cerca de 2.500
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 74/116
72/99 microns; por exemplo, de cerca de 250 microns a cerca de 1.000 microns. Em modalidade, o revestimento de liberação imediata é tipicamente tablete em uma densidade maior que cerca de 0,9 g/cm3, conforme medido pelo peso e pelo volume dessa camada especifica.
[127] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, sendo que pelo menos uma dentre as porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções entram em contato uma com a outra em um eixo geométrico central do tablete. Em uma modalidade, uma primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[128] Em uma modalidade, uma primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém uma segunda porção de liberação imediata do agente farmaceuticamente ativo igual àquele contido no núcleo de tablete.
[129] Em uma modalidade, a porção de revestimento externo é preparada como uma mescla seca de materiais antes da adição ao núcleo de tablete revestido. Em outra modalidade, está incluída a porção de revestimento externo de uma granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
[130] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco descritas acima podem ser combinadas em uma forma de dosagem final que contém uma única unidade ou
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 75/116
73/99 múltiplas unidades. Os exemplos de múltiplas unidades incluem tabletes de múltiplas camadas, cápsulas que contêm tabletes, microesferas ou grânulos em uma forma sólida ou liquida. Tipicamente, as formulações de liberação imediatas incluem tabletes comprimidos, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsulados, por exemplo, em uma cápsula gelatinosa. Muitos métodos para preparar fármacos de revestimento, cobertura ou de incorporação são conhecidos na técnica.
[131] A dosagem de liberação imediata, a unidade da forma de dosagem, isto é, um tablete, uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, grânulos ou partículas ou uma camada externa de uma forma de dosagem com núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida e pode ou não ser misturada por adição com a unidade ou unidades de dosagem de liberação atrasada (como em uma mistura encapsulada de grânulos que contêm fármaco de liberação imediata, partículas ou microesferas e grânulos ou microesferas que contêm fármaco de liberação atrasada).
[132] As formulações de liberação estendidas são geralmente are geralmente preparadas como sistemas e difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em Remington— The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000). A sistema de difusão consiste tipicamente em um dentre dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos e descritos na técnica. Os dispositivos de matriz são geralmente preparados comprimindo-se o fármaco com um carreador de polímero de
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 76/116
74/99 dissolução lenta em uma forma comprimida.
[133] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação estendido por meio ou da aplicação de uma camada de liberação imediata no topo do núcleo de liberação estendido; com o uso de processos de revestimento ou de compressão ou em um sistema de múltiplas unidades, tais como uma cápsula que contém microesferas estendidas e imediatas.
[134] As formulações de dosagem de liberação atrasada são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com um filme de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, porém solúvel no ambiente neutro do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação atrasada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um tablete para incorporação em uma cápsula, um tablete para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de núcleo revestido ou uma pluralidade de microesferas, partículas ou grânulos que contêm fármaco, para incorporação ou em um tablete ou em uma cápsula.
[135] Uma forma de dosagem de liberação com pulso é uma que imita um perfil de múltiplas dosagens sem dosagem repetida e tipicamente permite pelo menos uma redução dupla na frequência de dosagem em comparação ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma forma de dosagem sólida convencional em solução ou de liberação de fármaco pontual). Um perfil de liberação pulsado é caracterizado por um periodo de tempo sem liberação (tempo de intervalo) ou liberação reduzida seguida por liberação de
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 77/116
75/99 fármaco rápida.
[136] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente eficaz. Em uma modalidade de formas de dosagem que imita um perfil de dosagem de duas vezes por dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, de preferência, 40% em peso a 60% em peso, da quantidade total de agente ativo na forma de dosagem é liberado no pulso inicial e, consequentemente, aproximadamente 70% em peso a 3,0% em peso, de preferência, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade total de agente ativo na forma de dosagem é liberada no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem de duas vezes por dia, o segundo pulso é, de preferência, liberado aproximadamente 3 horas para menos que 14 hours e, com mais preferência, aproximadamente 5 horas a 12 hours, em seguida da administração.
[137] Outra forma de dosagem contém um tablete comprimido ou uma cápsula ou uma cápsula que tem uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação atrasada e uma segunda unidade de dosagem de liberação atrasada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de partículas de microesferas, de grânulos que liberam fármaco de maneira substancialmente imediata em seguida da administração oral para fornecer uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação atrasada contém uma pluralidade de microesferas ou grânulos revestidos, que liberam fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas após a administração oral para fornecer uma segunda dose.
[138] Para efeito de administração transdérmica (por exemplo, tópica), soluções diluídas estéreis, aquosas ou
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 78/116
76/99 parcialmente aquosas (normalmente em uma concentração em cerca
de 0,1% a 5%), de outro modo semelhante às soluções
parenterais, podem ser preparadas.
[139] Os métodos para preparar várias
composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um ou mais compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X ou outros agentes ativos são conhecidos ou ficarão evidentes à luz da presente revelação para as pessoas versadas na técnica. Para exemplo dos métodos para preparar composições farmacêuticas, consultar Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995).
[140] Além disso, em determinadas modalidades, as composições em questão do presente pedido podem ser liofilizadas ou submetidas a outra técnica de secagem apropriada, tal como secagem por aspersão. As composições em questão podem ser administradas uma vez ou podem ser divididas em várias doses menores para serem administradas em intervalos variáveis de tempo, dependendo em parte da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[141] As formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aqueles adequados para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, por aerossol e/ou parenteral. As formulações podem ser estar convenientemente presentes na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de uma composição em questão que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma única pode variar
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 79/116
77/99 dependendo do indivíduo que é tratado e o modo particular de administração.
[142] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar as composições em questão ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas associando-se de maneira uniforme e próxima uma composição em questão a carreadores líquidos ou carreadores sólidos divididos até granulação fina, ou dos dois, e em seguida, caos necessário, conformando-se o produto.
[143] Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X descritos no presente documento podem ser administrados em formulações de inalação ou aerossol. As formulações de inalação ou aerossol podem compreender um ou mais agentes, tais como adjuvantes, agentes diagnósticos, agentes de imageamento ou agentes terapêuticos úteis em terapia por inalação. A formulação aerossol final pode conter, por exemplo, 0,005 a 90% p/p, por exemplo 0,005 a 50%, 0,005 a 5% p/p ou 0,01 a 1,0% p/p, de medicamento relativo ao peso total da formulação.
[144] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dentre o seguinte: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido sílico; (2) ligantes, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 80/116
78/99 glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido alginico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de molhamento, tal como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como argila de caolina e bentonita; (9) lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas com material mole e duro com o uso de lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[145] As formas de dosagem para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além das composições em questão, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes usadas comumente na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de milho, de amendoim, de girassol, de soja, azeite, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan e
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 81/116
79/99 misturas dos mesmos.
[146] As suspensões, além das composições em questão, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[147] As formulações para administração retal ou vaginal pode ser apresentada como um supositório, que pode ser preparada misturando-se um composição em questão com um ou mais carreadores de não irritação adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que é solida à temperatura ambiente, porém liquida à temperatura corporal e, portanto, se fundirá na cavidade do corpo apropriada e liberará o composto (ou compostos encapsulados) e composição (ou composições encapsuladas). As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, absorventes, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em aspersão que contêm tais carreadores conforme são conhecidos na técnica como apropriados.
[148] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição em questão pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer tampões conservantes ou propulsores que podem ser exigidos. Para administração transdérmica, os componentes podem incluir grupos lipofilicos e hidrofilicos para obter a solubilidade em água e propriedade de transporte desejados.
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 82/116
80/99 [149] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de composições em questão, outros carreadores, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silicico, óxido de talco e zinco ou misturas dos mesmos. Os pós e aspersões podem conter, além de uma composição em questão, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silicilico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas de tais substâncias. As aspersões podem conter adicionalmente propulsores rotineiros, tais como cloroflúor-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
[150] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode compreender: uma falha de substrato que compreende um filme compósito formado por uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um compósito de cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolímero estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva no um lado do filme compósito, e um filme de tereftalato de polialquileno aderido a um lado do filme compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada iniciadora que compreende uma resina de poliéster saturado e é formada na superfície do filme de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno que contém um agente farmacêutico em camadas na camada iniciadora.
[151] Os emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de entrega transdérmica de fármaco atualmente disponíveis, tais como os emplastros de nitrogênio, estrogênio e nitroglicerina, entregam fármacos de
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 83/116
81/99 molécula pequena. Muitas das proteínas desenvolvidas recentemente e fármacos de peptideo são muito grandes para serem entregues através de emplastros transdérmicos e podem ser entregues com o uso de tecnologia, tal como auxilio elétrico (iontoforese) para fármacos de molécula grande.
[152] A iontoforese é uma técnica empregada para intensificar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas por aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é fornecido na Patente n° U.S. 5.080.646 de Theeuwes. Os mecanismos principais pelos quais a iontoforese intensifica transporte molecular ao longo da pele são (a) repelir um ion carregado de um eletrodo da mesma carga (b) eletro-osmose, o movimento de conexão do solvente que ocorre através de um poro carregado em resposta à passagem preferencial de contraions quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumenta a permeabilidade da pele devido à aplicação de corrente elétrica.
[153] Os métodos e composições para o tratamento de doenças orais infecciosas. Dentre outras coisas, no presente documento é fornecido um método para tratar doenças infecciosas orais que compreendem administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula no presente relatório descritivo como um esquema geral para a sintese de parte ácido [6] & [6A] e para a fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX ou Fórmula X:
ESQUEMA GERAL PARA SÍNTESE DE PARTE ÁCIDA(6):
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 84/116
82/99 ΗΟ-χ.- ·: χ. OH 2
DCM, Píiitfíoa, DMAP Ί Temperatura ambiente. ?S Heras /3¾
Ewpa-1:
.9 /
NaCNBH4, AcOH, q
THP. o °C à'wotjeratvfa eroweti»&, t6 >w>xs /
71% /-OH
ò Etópü-2 b
0 0
O . 0
TÈA CHCI3.
120C, 3 horas 72%
Etapa-3 .0
OH [154] A síntese de dioctanoato de 2-oxopropano1,3-di-ila(3): A uma solução gelada de 1,3-di-hidroxipropan2-ona (1, 25,0 g, 0,277 mol) in diclorometano (500 ml) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (10,17 g, 0,083 mol) e piridina (49,2 ml, 0,610 mol) e agitado pelos próximos 5 minutos. À mistura acima cloreto de octanoila (2, 105,4 ml, 0,610 mol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão, a mistura de reação foi filtrada; o sólido foi lavado com diclorometano (100 ml), filtrado foi lavada com salmoura (200 ml) , solução saturada de bicarbonate de sódio (200 ml) e solução de HC1 0,1 N (100 ml) . A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se tornar cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (0,149 mm a 0,074 mm (100 a 200 mesh)) com eluição de 10% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto desejado como sólido branco. Rendimento: 70,0 g, 73%.
[155] MS (ESI) m/z 343,19[M+l]+;
[156] RMN de de (400 MHz, DMSO-d6); δ 4,84 (s
4H) , 2,37 (t, = 7,2 Hz, 4H) , 1,45-1,62 (m, 4H), 1,15-1,35 (m
16H), 0,78-0,92 (m, 6H)
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 85/116
83/99 [157] Síntese de dioctanoato de 2hidroxipropano-1,3-diila (4): A uma solução gelada de dioctanoato de 2-oxopropano-l,3-diila (3, 70,0 g, 0,204 mol) em THF (1.000 ml) foi adicionado por gotejamento ácido acético (15 ml) seguido pela adição por porções de sódio cianoborohidreto (15,43 g, 0,245 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru então obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica (0,149 mm a 0,074 100 a 200 mesh)) com eluição de 12 a 15% de acetato de etila em hexanos para gerar o produto desejado 4 como um líquido amarelo. Rendimento: 50,0 g, 71%.
[158] MS (ESI) m/z 345,29[M+l]+;
[159] RMN de :H (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 3, 92-4,03 (m, 4H) , 3,81-3,90 (m, 1H) , 2,29 (t, = 7,6 Hz, 4H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,12-1,35 (m, 16H), 0,85 (t, = 6,8 Hz, 6H) .
[160] Síntese de ácido 4-((1,3bis (octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (6): A uma solução de dioctanoato de 2-hidroxipropano-l,3-diila (4, 50,0 g, 0,145 mol) em clorofórmio (200 ml), di-hidrofuran-2,5-diona (5, 17,44 g, 0,174 mol) e trietilamina (30,0 ml, 0,218 mol) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 3 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com 1,2 diclorometano (3 x 200 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 86/116
84/99 reduzida. 0 produto cru então obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica (0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh)) com eluição de 10 a 15% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto desejado 6 como um sólido branco. Rendimento: 47,0 g, 72%.
[161]
RMN de (400 MHz [162]
DMSO-d6): δ 12,22 (s
1H) , 5,12-5,22 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 4H), 2,29 (t, = 7,24 Hz, 4H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,15-1,31 (m, 16H), 0,79-0, 90 (m, 6H) .
ESQUEMA GERAL PARA SÍNTESE DE PARTE ÁCIDA(6A):
O--y°v0
51% [163]
TEA, CHCI3, tzc X. 5 XXSS 41% Euoa-3
Sintese de didodecanoato de 2-oxopropano
1,3-diila (3A): A uma solução gelada de 1,3-di-hidroxipropan2-ona (1, 30,0 g, 0,33 mol) em diclorometano (500 ml) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (20,30 g, 0,167 mol) e piridina (107 ml, 0,1,332 mol) e agitada por mais 5 minutos. À mistura acima cloreto de dodecanoila 2A (218,50 g, 1,167 mol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi filtrada; o sólido foi lavado com diclorometano (100 ml), o filtrado foi lavado com salmoura (200 ml) , solução saturada de bicarbonate de sódio (200 ml) e solução de HC1 0,1 N (100 ml) . A camada orgânica
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 87/116
85/99 foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se tornar cru. 0 produto cru foi triturado com éter dietilico para proporcionar o produto desejado 3A como sólido branco. Rendimento: 78 g, 51%. MS (ESI) m/z 455,37[M+l]+;
[164] RMN de (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 4,74 (s, 4H) , 2,43 (m, 4H) , 1,64 (m, 4H) , 1,55-1,25 (m, 32H) , 0,87 (m, 6H) .
[165] Sintese de didodecanoato de 2hidroxipropano-1,3-diila (4A) : A uma solução gelada de didodecanoato de 2-oxopropano-l,3-diila 3A (75,0 g, 0,165 mol) em THF (1.000 ml) foi adicionado por gotejamento ácido acético (15 ml) seguido pela adição por porções de cianoboro-hidreto de sódio (12,41 g, 0,198 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluida com água (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com éter dietilico para proporcionar o produto desejado 4A como sólido branco. Rendimento: 60,0 g, 80%.
[166] MS (ESI) m/z 457,48[M+l]+;
[167] RMN de :H (400 MHz, DMSO-d6); δ 5,26 (d, /
= 5,2 Hz, 1H) , 3, 92-3, 98 (m, 4H) , 2,28 (m, 4H) , 1,50 (m, 4H) ,
1,23 (m, 33H), 0,83 (m, 6H). [168] Sintese bis(dodecanoiloxi)propan-2-il ) oxi de ácido 4- ( )-4-oxobutanoico (6A): : (1,3- A uma
solução de didodecanoato de 2-hidroxipropano-l,3-diila 4A (40,0 g, 0, 087 mol) em clorofórmio (200 ml), di-hidrofuran2,5-diona 5 (10,50 g, 0,105 mol) e trietilamina (18,50 ml,
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 88/116
86/99
0,131 mol) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 3 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com 1,2 diclorometano (3 x 200 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru, então, obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica (0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh)) com eluição de 25 a 30% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto desejado 6A como um sólido branco. Rendimento: 20,0 g, 41%.
[169] MS (ESI) m/z 555,40[M-l];
[170] RMN de (400 MHz, DMSO-d6); δ 12,30 (s, 1H) , 5,17 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 4H), 2,50-2,47 (m, 8H), 1,231,25 (m, 36H), 0,83 (m, 6H).
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATOL-(2-((2,4-DICLOROBENZIL)OXI)-2-(2,4DICLOROFENIL)ETIL)-1H-IMIDAZÓL-1-IO(8):
[171] A uma solução de ácido 4-((1,3bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6A (6,0 g, 0,013 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado 1-(2-((2,4diclorobenzil)oxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil)-IH-imidazol 7 (5,62 g, 0,013 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 89/116
87/99 resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 8 como óleo viscoso incolor. Rendimento: 11,62 g, quant.
SÍNTESE DE 4-( (1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO 1-( (2-CLOROFENIL) DIFENILMETIL)-1HIMIDAZÓL-3-IO 10 r
/' ] 1
' ° ACM. 50 ° C, 6 horasV ° í ' - ' NH ., o
0J :
O- .0, -V -v .- X, SA ;1 ' O ú ·'
ÕÓ [172] A uma solução de ácido 4-((1,3bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6A (7,0 g, 0,016 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado 1-((2clorofenil)difenilmetil)-IH-imidazol 9 (5,52 g, 0,016 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 10 como semissólido branco. Rendimento: 12,52 g, quant.
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO 1-((4-((4-(4-(4-(1-(SEQ-BUTIL)-5-QXQ1,5-DI-HIDRO-4H-1,2,4-TRIAZOL-4-IL)FENIL)PIPERAZIN-l-IL) FENOXI) METIL)-2-(2,4-DICLOROFENIL)-1,3-DIOXOLAN-2-IL)METIL)1H-1,2,4-TRIAZÓL-l-IO 12:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 90/116
88/99
ACN, 50 °C, 6 horas
[173] A uma solução de ácido 4-((1,3bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6A (6,0 g, 0,013 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada 4-(4-(4-(4((2-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-2-(2,4-diclorofenil)-1,3dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-l-il)fenil)-2-(secbutil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona 11 (9,17 g, 0,013 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 12 como sólido esbranquiçado. Rendimento: 15,17 g, quantitativo
SÍNTESE DE 4-((1-BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)4-OXOBUTANOATO 4- (4- ( ( (3R. 5R) - 5- ( (1H-1.2.4-TRIAZOL-1IL)METIL)-5-(2,4-DIFLUOROFENIL)TETRA-HIDROFURAN-3-IL)METOXI) FENIL)-1-(4-(1-((2S,3S)-2-HIDROXIPENTAN-3-IL-5-QXQ-1,5-DIHIDRO-4H-1,2,4-TRIAZOL-4-IL)FENIL)PIPERAZIN-l-IO 14 [FÓRMULA I] :
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 91/116
89/99
[174] A uma solução de ácido 4-((1,3bis (octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6 (4.20 g,
0.009 mol) e, acetonitrila (100 ml) foi adicionada 4-(4-(4-(4(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-5-(2,4difluorofenil)tetra-hidrofuran-3-il)metoxi)fenil)piperazin-111)fenil)-2-((2S,3S)-2-hidroxipentan-3-il)-2,4-di-hidro-3H1,2,4-triazol-3-ona 13 (6,63 g, 0,009 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 14, FÓRMULA I COMO sólido higroscópico esbranquiçado. Rendimento: 10,83 g, quant.
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO 4-((2S,3R)~ 3-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3HIDROXI-4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-l-IL)BUTAN-2-IL)~5~ FLUORPIRIMIDIN-l-IO 16 [FORMULA II]:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 92/116
90/99
[175] A uma solução de ácido 4-((1,3bis (octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6 (6,0 g,
0,013 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado (2R,3S)-2(2,4-difluorofenil)-3-(5 — fluoropyrimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4triazol-l-il)butan-2-ol 15 (4,72 g, 0,013 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 16, FÓRMULA I COMO sólido higroscópico semissólido. Rendimento: 10,72 g, quantitativo
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO
N,6,6-TRIMETIL-N-(NAFTALEN-1ILMETIL)HEPT-2-EN-4-IN-1-AMÍNIO 18:
[176] A uma solução de ácido 4-((1,3bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6 (6,50 g,
0,014 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada N, 6, 6
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 93/116
91/99 trimetil-N-(naftalen-l-ilmetil)hept-2-en-4-in-l-amina 17 (4,20 g, 0,014 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação do solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 18, FORMULA III, como um liquido incolor. Rendimento: 10,70 g, quantitativo
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO N-(4-(TERÇ-BUTIL)BENZIL)-N-METIL-1(NAFTALEN-l-IL)METANAMÍNIO 20:
[177] A uma solução de ácido 4-((1,3bis (octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6 (6,0 g, 0,013 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada N-(4-(tercbutil)benzil)-N-metil-1-(naftalen-l-il)metanamina 19 (4,29 g, 0,013 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação do solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 20, FORMULA IV, como um liquido incolor. Rendimento: 10,29 g, quantitativo
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO 5-FLUORO-2-OXQ-2,3-DI-HIDROPIRIMIDIN4-AMÍNIO 22:
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 94/116
92/99
ACM, 50 “C, 6 horas
[178] A uma solução de ácido 4-((1,3bis (octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico 6 (8,0 g, 0,018 mol) em acetonitrila (150 ml) foi 6-amino-5fluorpirimidin-2(1H)-ona 17 (2,52 g, 0,018 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 50 °C pelas próximas 6 horas seguidas pela evaporação de solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado 22, FÓRMULA I COMO sólido higroscópico semissólido (higroscópica). Rendimento: 10,52 g, quantitativo
SÍNTESE DE ÁCIDO(E) -4- ( (1,3~
BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-4-QXOBUT-2-ENOICO
G
HO . ..A .OH 2 □CM. P5riiM.a: CMA» Ί Tenopv>*dtiB*4 aiotóeKte. íioras
5·:%
Εί2>μ3'·<
[179] Sintese de didodecanoato de 2-oxopropano1,3-diila (3): A uma solução gelada de 1,3-di-hidroxipropan2-ona (1, 30,0 g, 0,33 mol) em diclorometano (500 ml) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (20,30 g, 0,167 mol) e piridina (107 ml, 0,1,332 mol) e agitada por mais 5 minutos.
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 95/116
93/99
À mistura de reação acima cloreto de dodecanoila 2 (218,50 g, 1,167 mol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi filtrada; o sólido foi lavado com diclorometano (100 ml), filtrado foi lavada com salmoura (200 ml) , solução saturada de bicarbonate de sódio (200 ml) e solução de HC1 0,1 N (100 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi triturado com éter dietilico para proporcionar o produto desejado 3 como sólido branco. Rendimento: 78 g, 51%. MS (ESI) m/z 455,37[M+l]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,74 (s, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,55-1,25 (m, 32H), 0,87 (m, 6H).
[180] Etapa 2: Sintese de didodecanoato de 2hidroxipropano-1,3-diila (4): A uma solução gelada de didodecanoato de 2-oxopropano-l,3-diila 3 (75,0 g, 0,165 mol) em THF (1.000 ml) foi adicionado por gotejamento ácido acético (15 ml) em seguida da adição por porções de cianoboro-hidreto de sódio (12,41 g, 0,198 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluida com água (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com éter dietilico para proporcionar o produto desejado 4 como sólido branco. Rendimento: 60,0 g, 80%. MS (ESI) m/z 457,48[M+l]+; RMN de 1H (4 0 0 MHz, DMSO-d6) : δ 5,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,923,98 (m, 4H) , 2,28 (m, 4H) , 1,50 (m, 4H) , 1,23 (m, 33H) e 0,83 (m, 6H) .
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 96/116
94/99 [181] Etapa 3: Síntese de ácido (E)—4—((l,3— bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobut-2-enoico (6): A uma solução gelada de didodecanoato de 2-hidroxipropano-l,3diila 4 (10,0 g, 21,91 mmol) em THF (170 ml) foi adicionado ácido fumárico 5 (2,54 g, 21,91 mmol), cloreto de benzoíla (2,5 ml, 21,91 mmol) e DMAP (0,67 g, 5,477 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após conclusão de reação (monitoramento de TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi diluído com água (200 ml), pH ajustado para ~2 a 3 com o uso de HCI IN e extraído com 1,2 diclorometano (3 x 200 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru, então, obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica (0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh)) com eluição de 30% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto desejado 6 como um sólido branco. Rendimento: 400 mg, 3,30% (rendimento não otimizado). LC-MS: m/z 553,64[M-1]; 97,27% de pureza. RMN de 3H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,26 (br s, 1H) , 5,17 (d, J = 15,8 Hz, 2H) , 5,29 (m, 1H) , 4,30-4,33 (m, 2H), 4,19-4,23 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,22 (m, 32H) e 0,83 (m, 6H).
SÍNTESE DE (E)-4-( (1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUT-2-ENOATO 1-((4-((4-(4-(4-(1- (SEC-BUTIL)-5OXO-1,5-DI-HIDRO-4H-1,2,4-TRIAZOL-4-IL)FENIL)PIPERAZIN-1IL)FENOXI)METIL)-2-(2,4-DICLOROFENIL)-1,3-DIOXOLAN-2IL)METIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-l-IO (8):
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 97/116
95/99
[182] A uma solução de ácido (E)—4—((l,3— bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobut-2-enoico 6 (100 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada 4-(4-(4(4-( (2 - ( (1H-1,2,4-triazol-l-il)metill)-2-(2,4-diclorofenil)1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil) piperazin-l-il)fenil)-2(sec-butil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona 7 (127 mg,
0,18 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 3 horas seguida por evaporação de solvente sob pressão reduzida a fim de obter o produto desejado 8 como um sólido branco (M.P. 73,9 °C); rendimento: 225 mg, quantitativo.
SÍNTESE DE (E)-4-( (1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUT-2-ENOATO 4-(4-(((3R.5R)-5~((1H-1.2.4TRIAZOL-l-VNMETVN-5-(2,4-DIFLUOROFENIL)TETRA-HIDROFURAN-3IL)ΜΕΤΟΧΙ)FENIL)-1-(4-(1-((23,3S)-2-HIDRÓXIΡΕΝΤΑΝ-3~IL)~5~ OXO-1,5-DI-HIDRO-4H-1,2,4-TRIAZOL-4-IL)FENIL)PIPERAZIN-l-IO (10) :
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 98/116
6/99
[183] A uma solução de ácido (E)—4—((l,3— bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobut-2-enoico 6 (100 mg, 0.18 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada 4-(4-(4(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metill)-5-(2,4difluorofenil)tetra-hidrofuran-3-il)metoxi)fenil) piperazin1-il)fenil)-2-((2S,3S)-2-hidroxipentan-3-il)-2,4-di-hidro-3H1,2,4-triazol-3-ona 9 (126 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 3 horas seguida por evaporação de solvente sob pressão reduzida a fim de obter o produto desejado 10 como um sólido esbranquiçado (M.P. 78,6 °C); rendimento: 225 mg, quant.
SÍNTESE DE (E)-4-( (1,3-BIS(DODECANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUT-2-ENOATO 4- ((2S,3R)-3-(2,4-DIFLUOROFENIL)3-HIDROXI-4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-l-IL)BUTAN-2-IL)~5~ FLUOROPIRIMIDIN-l-IO (12):
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 99/116
97/99
[184] A uma solução de ácido (E)—4—((l,3— bis(dodecanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobut-2-enoico 6 (100 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado 1-(2((2,4-diclorobenzil)oxi)-2-(2,4-diclorofenil)etill)-1Himidazol 11 (63 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 3 horas seguida por evaporação de solvente sob pressão reduzida a fim de obter o produto desejado 12 como um sólido esbranquiçado (M.P. 71,4 °C); rendimento: 130 mg, quant.
PROPRIEDADES ANTIMICROBIANAS DE ÁCIDOS GRAXOS:
[185] O modo antibacteriano de ação de Ácidos Graxos Livres (FFA) ainda não é totalmente entendido, o alto inicial da iniciação de FFA é a membrana celular, em que os FFAs rompem a cadeia de transporte de elétrons e fosforilação oxidativa; além disso, o mesmo pode interferir com produção de energia celular, geração de produção de degradação por peroxidação e por auto-oxidação ou lise direta de células bacterianas. Ácidos graxos saturados de cadeia média que não têm estrutura uma estrutura ligada podem ser empacotados e podem reduzir a fluidez da membrana e podem romper o transporte de elétrons talvez restringindo-se o movimento de carreadores
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 100/116
98/99 dentro da membrana. 0 efeito antibacteriano de ácidos graxos insaturados de cadeia longa foram devidos à inibição dos mesmos da biossintese de ácido graxo.
[186] 0 ácido linoleico é um ácido graxo de cadeia longa listado como GRAS . Dentre os ácidos graxos de cadeia longa, ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido γlinoleico, ácido palmitoleico e ácido palmitico tiveram a maior atividade antimicrobiana. 0 ácido linoleico foi bactericida em uma concentração de 25 pg/ml; a % de inibição média estava entre 80 a 100% para S. mutans; A. actinomycetemcomitans; P. gingivalis; S. gordonii; S. sanguis. A atividade do mesmo contra C. albicans foi de <40%, MIC para ácido linoleico, contra a Espécie Candida foi 0,45 pmol/ml (o que corresponde a 130 ng/ml). A concentração minima inibidora para o ácido linoleico contra Porphyromonas gingivalis foi de 9 a 78 mcg/ml.
[187] Estudos in vitro sugeriram que ácido gamalinoleico (GLA) tem atividade antimicrobiana significativa contra os vários micro-organismos patogênicos orais.
[188] Os n-6 ácidos graxos GLA foram bactericidas a uma concentração de 25 pg/ml. Esse ácido graxo e seus ésteres também mostraram atividade antimicrobiana contra o periodontopatogênos, A. actinomycetemcomitans e P. gingivalis, embora estivessem, de modo geral, mais ativos contara a streptococci oral. Constatou-se que o GLA e seus ésteres etilicos e metilicos têm atividades antimicrobianas contra vários micro-organismos orais, incluindo S. mutans, A. actinomycetemcomitans, C. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum e S. gordonii.
EQUIVALENTES [189] A presente revelação fornece, dentre
Petição 870190065382, de 11/07/2019, pág. 101/116
99/99 outras coisas, composições e métodos para tratar doenças neurológicas e complicações das mesmas. Embora modalidades especificas da presente revelação tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações dos sistemas e métodos no presente documento ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica mediante a revisão do presente relatório descritivo. 0 escopo completo dos sistemas e métodos reivindicações devem ser determinado com referência às reivindicações, junto do escopo completo de equivalentes, e ao relatório descritivo, junto de tais variações
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA [190] Todas as publicações e patentes mencionados no presente documento, incluindo aqueles itens listados acima, estão incorporados no presente documento a titulo de referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse indicada especifica e individualmente para ser incorporada a titulo de referência. No caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições no presente documento, deverá levar preferência.

Claims (24)

1. COMPOSTO DE FÓRMULA I:
Fórmula 1 e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
c a r a c t e r i z a d o pelo
RH representar e ser selecionado dentre ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoio, ácido 4-aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-lO-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido tórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 8/70
2/40 metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido saliilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácid· toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácidos graxos ômega , n-acetil cisteina (nac) , furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprllico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico e ácido araquidônico;
em que cada Ri, R2 e R3, independentemente, representa
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 9/70
3/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 10/70
4/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 11/70
5/40
e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
caracterizado pelo
RH ser selecionado dentre ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido
2,2-dicloroacético, ácido hidroxietanossulfônico, ácido
2-oxoglutáric
4acetamidobenzoio, ácido 4-aminossalicílie ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido· aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido cantor—10-sul1onico, ácido cáprrco (aerdo decanorco), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2~dissulfônico, ácido etanossultônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico ácido gluconico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido nipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido rnaleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 12/70
6/40 naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido saliilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido
to 1ue η o s s uIfônico, ác j i. d o u n d e c .1.1 e n .1. c 0, cí. C i Q. O S Cj I? cl, J kos ômega 3, àC idos graxos ômega , r 1 — a c e t i r c i s r. e i n a (nac), furo ato, furo ato de metila, furoato de etila, ácido aminocapr 01C O , á C ido
caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico e ácido araquidônico;
em que ada Ri, R2 e R3, independentemente, representa
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 13/70
7/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 14/70
8/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 15/70
9/40
Ò
OH
e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
caracterizado pelo
RH ser selecionado dentre ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2, 2-dicloroacético, ácido 2~ hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoio, ácido 4-aminossalicilico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 16/70
10/40 c a n f o r -10 ~ s u 1 f ô n i c o, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciciâmico, ácido dodeciisulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido giicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido saiiílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3,
ácidos graxos omega , n-acetil ci steina ( nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, á c i do am i η o c a.p r o i c o, 8. C -1. d O caproico, ácido caprilico, ácido C8.pl? d_ CO , ácido· láurico >, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoic Ό, ácú do miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico. ácido p a 1 m i t o 1 e i c o, acido
esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido 1inoielaídico e ácido araquidônico;
em que cada Ri, R2 e R3, independentemente, representa
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 17/70
11/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 18/70
12/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 19/70
13/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 20/70
14/40 estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; c a r a c t e r i z a. d o p e 1 o
RH ser selecionado dentre ácido l-hidroxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-
acetamidobenzoio, ácido 4-aminossal i c 1 1 i c o, á c i d o a c ético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácidl· Ο ΌΘΠ Z01CO z a. c i ci o c a n f o r i c o, ácido canfor-10-sulfônico, ácl _do cáprico (ácido decanoico) , ctCldO
caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido
ácidos graxos Ômega , n-acetil cisteína (nac) , furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleíco, ácido
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 21/70
15/40
em que cada Ri, R2 e R3, independentemente, representa
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 22/70
16/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 23/70
17/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 24/70
18/40 estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
c a r a c t e r 1 z a. d o p e 1 o
RH ser selecionado dentre ácido l-hidroxi-2-
ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido
ácidos graxos Ômega , n-acetil cisteina (nac) , furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 25/70
19/40
em que cada Ri, R2 e R3, independentemente, representa
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 26/70
20/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 27/70
21/40
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 28/70
22/40 farmaceuticamente aceitável.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto, conforme definido na 4, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto, conforme definido na 5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser formulada com uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na reivindicação 1, para, administração oral, administração transmucosal, administração parenteral, administração intravenosa, administração subdérmica, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser formulada com uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na reivindicação 2, para, administração oral, administração transmucosal, administração tópica, administração parenteral, administração intravenosa, administração subdérmica, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 8, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser formulada com uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na reivindicação 3, para, administração oral, administração transmucosal, administração tópica, administração parenteral, administração intravenosa, administração subdérmica, administração retal, administração
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 29/70
23/40 bucal ou administração transdérmica.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 9, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser formulada com uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na reivindicação 4, para administração oral, administração transmucosal, administração tópica, administração parenteral, administração intravenosa, administração subdérmica, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10, em que a dita composição farmacêutica é caracterizada por ser formulada com uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na reivindicação 5, para administração oral, administração transmucosal, administração tópica, administração parenteral, administração intravenosa, administração subdérmica, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
16. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, ou COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
17. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 2, ou COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por serem formulados para, o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
18. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 3, ou COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 13, caracterizados por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
19. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 4, ou
Petição 870190049494, de 27/05/2019, pág. 30/70
24/40
COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 14, caracterizados por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
BR112019010816A 2016-11-28 2017-11-24 composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composição farmacêutica, compostos, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, e composto de fórmula x BR112019010816A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641040639 2016-11-28
IN201741012687 2017-04-07
PCT/IB2017/057388 WO2018096497A1 (en) 2016-11-28 2017-11-24 Compositions and methods for the treatment of fungal infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019010816A2 true BR112019010816A2 (pt) 2019-10-01

Family

ID=61003288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019010816A BR112019010816A2 (pt) 2016-11-28 2017-11-24 composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composição farmacêutica, compostos, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, e composto de fórmula x

Country Status (15)

Country Link
US (4) US11312707B2 (pt)
EP (3) EP3538514A1 (pt)
JP (3) JP7176760B2 (pt)
KR (3) KR102567090B1 (pt)
CN (1) CN110198929A (pt)
AU (3) AU2017365111C1 (pt)
BR (1) BR112019010816A2 (pt)
CA (1) CA3044755A1 (pt)
IL (3) IL287622B (pt)
MX (2) MX2019006164A (pt)
NZ (2) NZ785293A (pt)
RU (2) RU2019119089A (pt)
SG (1) SG10202105118WA (pt)
WO (1) WO2018096497A1 (pt)
ZA (1) ZA201903571B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021022103A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 The Regents Of The University Of Michigan Cocrystals of posaconazole, methods of making and using same
WO2022190030A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Avaca Pharma Private Limited A topical formulation for the treatment of skin diseases
WO2023073574A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of piperidine carboxamides salt forms and thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPH0676285B2 (ja) * 1985-11-01 1994-09-28 三井東圧化学株式会社 ベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
GB2208598A (en) * 1987-08-15 1989-04-12 Ciba Geigy Ag Antimicrobial preparations for external use
EP0363326A3 (en) * 1988-10-07 1991-10-09 Sandoz Ag Fungicidal amines
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
CA2281875A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use
US5883097A (en) * 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6641831B1 (en) * 1998-08-06 2003-11-04 Schierholz Joerg Medical products with sustained pharmacological activity and process for producing them
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
AU2003243354A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20070078116A1 (en) 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
WO2005092884A1 (en) 2004-02-26 2005-10-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US8258164B2 (en) * 2006-09-12 2012-09-04 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Nitroimidazole composition and method
US20090068287A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Susan Welsh Novel topical formulations of flucytosine and uses thereof
US20090082363A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched posaconazole
US9314524B2 (en) 2007-12-31 2016-04-19 Calla Therapeutics Llc Topical formulations of Flucytosine
EP2141159A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-06 Sandoz AG A Crystalline form of posaconazole
EP2544659A2 (en) 2009-12-23 2013-01-16 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation for treating onychomycosis
JP6336902B2 (ja) 2011-06-22 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ
MX2015016675A (es) 2013-06-04 2016-07-15 Vyome Biosciences Pvt Ltd Particulas recubiertas y composiciones que comprenden las mismas.
EP3083579B1 (en) * 2013-12-19 2022-01-26 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
WO2015116947A1 (en) 2014-02-01 2015-08-06 University Of Connecticut Itraconazole analogues and methods of use thereof
US9468606B2 (en) 2014-03-31 2016-10-18 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compostions and methods for enhancing the topical application of an acidic benefit agent
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CN105193808A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 南京邮电大学 Bdsf与伊曲康唑联用对临床耐药白念珠菌的协同药效
CN106008470A (zh) 2016-05-30 2016-10-12 齐鲁工业大学 系列伏立康唑盐的合成及其合成方法
CN110198707A (zh) * 2016-11-28 2019-09-03 赛力克斯生物私人有限公司 用于治疗口腔感染性疾病的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11485730B2 (en) 2022-11-01
US20210053950A1 (en) 2021-02-25
KR20190087547A (ko) 2019-07-24
ZA201903571B (en) 2021-09-29
IL287621A (en) 2021-12-01
EP3581566A3 (en) 2020-01-22
AU2022201181B2 (en) 2022-08-25
AU2017365111C1 (en) 2022-05-26
KR102406424B1 (ko) 2022-06-08
IL266927A (en) 2019-08-29
RU2019119089A (ru) 2020-12-21
MX2022005523A (es) 2022-06-08
JP7176760B2 (ja) 2022-11-22
IL266927B (en) 2021-12-01
SG10202105118WA (en) 2021-06-29
NZ754155A (en) 2022-07-01
AU2022201181A1 (en) 2022-03-17
MX2019006164A (es) 2019-11-28
RU2021117584A (ru) 2021-09-08
CA3044755A1 (en) 2018-05-31
AU2022201182A1 (en) 2022-03-17
IL287622B (en) 2022-07-01
RU2019119089A3 (pt) 2021-04-14
KR20220080202A (ko) 2022-06-14
KR20220080203A (ko) 2022-06-14
KR102567090B1 (ko) 2023-08-17
US20220213073A1 (en) 2022-07-07
NZ785293A (en) 2023-09-29
AU2022201182B2 (en) 2022-08-11
IL287622A (en) 2021-12-01
EP3581566A2 (en) 2019-12-18
JP2023011847A (ja) 2023-01-24
IL287621B (en) 2022-07-01
JP2019535793A (ja) 2019-12-12
AU2017365111B2 (en) 2022-02-17
US20200361912A1 (en) 2020-11-19
AU2017365111A1 (en) 2019-06-20
EP3538514A1 (en) 2019-09-18
CN110198929A (zh) 2019-09-03
EP4230619A1 (en) 2023-08-23
US11220493B2 (en) 2022-01-11
JP2023011846A (ja) 2023-01-24
WO2018096497A1 (en) 2018-05-31
KR102567089B1 (ko) 2023-08-17
US11312707B2 (en) 2022-04-26
US20220340551A1 (en) 2022-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102422382B1 (ko) 통증 치료를 위한 조성물
ES2918926T3 (es) Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía
US11485730B2 (en) Compositions and methods for the treatment of fungal infections
US11649215B2 (en) Compositions and methods for the treatment of oral infectious diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]