ES2918926T3 - Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía - Google Patents

Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía Download PDF

Info

Publication number
ES2918926T3
ES2918926T3 ES17857912T ES17857912T ES2918926T3 ES 2918926 T3 ES2918926 T3 ES 2918926T3 ES 17857912 T ES17857912 T ES 17857912T ES 17857912 T ES17857912 T ES 17857912T ES 2918926 T3 ES2918926 T3 ES 2918926T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
formula
compositions
administration
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17857912T
Other languages
English (en)
Inventor
Mahesh Kandula
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cellix Bio Pvt Ltd
Original Assignee
Cellix Bio Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellix Bio Pvt Ltd filed Critical Cellix Bio Pvt Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2918926T3 publication Critical patent/ES2918926T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D497/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con los compuestos o sus polimorfos farmacéuticos aceptables, solvatos, enantiómeros, estereoisómeros e hidratos de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV y Fórmula V y los métodos para el tratamiento de la xerostomía pueden formularse para oral, bucal, rectal, tópico, transdérmico, transmucoso, remate, remo Rociación, solución intravenosa, oral, tableta de capa mucosa bucal, administración parenteral, jarabe o inyección. Dichas composiciones pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la mucosa oral, la boca seca o las enfermedades infecciosas mediadas por la boca seca oral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional india No. 201641033958 presentada el 04 de octubre de 2016.
Campo de la invención
Esta divulgación generalmente se refiere a compuestos y composiciones para el tratamiento de xerostomía, sequedad de la boca y sequedad de la boca en el síndrome de Sjogren. Más particularmente, esta invención se refiere al tratamiento de sujetos con una dosis farmacéuticamente aceptable de compuestos, cristales, solvatos, enantiómeros, estereoisómeros, ésteres, hidratos o mezclas de los mismos.
Antecedentes de la invención
La xerostomía oral es la experiencia subjetiva de la boca seca y puede estar asociada con un flujo reducido de las glándulas salivales. El flujo salival reducido puede, a su vez, conducir a un mayor riesgo de infección por hongos orales, caries, problemas de la deglución y alteración del gusto. La xerostomía es un síntoma común en pacientes con cáncer avanzado con una prevalencia informada de hasta el 77 % de las admisiones a cuidados paliativos.
Los tratamientos farmacológicos sistémicos incluyen agentes parasimpaticomiméticos como la pilocarpina y el betanecol que actúan sobre los receptores p-adrenérgicos y estimulan la secreción de las glándulas salivales. En la práctica clínica, se usan para tratar la xerostomía después de la radioterapia por cáncer de la cabeza y cuello, pero se asocian con efectos secundarios como dolor de cabeza y sudoración.
La xerostomía crónica sigue siendo una carga importante para muchas personas. En particular, puede afectar el habla, la masticación, la deglución, el uso de prótesis dentales y el bienestar general. La xerostomía secundaria a la hiposalivación también puede ocasionar caries dentales rampantes, infecciones fúngicas orales (p. ej., candidiasis), cambios en el sentido del gusto, halitosis o ardor en la boca.
La prevalencia de xerostomía en la población oscila entre el 5,5 % y el 46 %. Los estudios han mostrado diferencias en la prevalencia entre los sexos y la xerostomía parece aumentar con la edad. Una posible explicación es que las personas mayores toman varios fármacos xerógenos para sus afecciones crónicas y esto puede conducir a una reducción general de la tasa de flujo salival no estimulado. La xerostomía sigue siendo una queja común sin resolver, especialmente entre la población geriátrica, a pesar de buscar consulta médica o dental.
El manejo de la patología aguda a menudo se basa en abordar la patología subyacente y los síntomas de la enfermedad. Actualmente existe una necesidad en la técnica de nuevas composiciones para el tratamiento o el retraso del inicio de la xerostomía y la progresión de sus complicaciones asociadas. US 2009/263467 describe sales orgánicas de pilocarpina tales como la sal de ácido cítrico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido fumárico o sal de ácido ascórbico.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos, composiciones que contienen estos compuestos para uso en el tratamiento de xerostomía, boca seca y boca seca en el síndrome de Sjogren y se describen, pero no se reivindican per se, procedimientos para usar los mismos para tratar, impedir y/o mejorar los efectos de afecciones tales como inflamación y dolor.
La presente invención proporciona composiciones para su uso según la reivindicación 1. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la reivindicación 1 y uno o más portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden usar en el tratamiento de la xerostomía y sus complicaciones asociadas.
Figure imgf000002_0001
e hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, ácido alfa lipoico o ácido R-lipoico.
Se describe y no se afirma per se que RH puede representar de forma independiente:
Figure imgf000003_0001
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Las composiciones son típicamente compuestos en forma de hidratos o solvatos de pilocarpina y un compuesto que contiene un resto ácido [RH] seleccionado [RH] en el que la pilocarpina está protonada y el resto ácido [RH] de la sal farmacéuticamente aceptable está al menos parcialmente en forma iónica. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo, dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de pilocarpina y componentes ácidos [RH]. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descritos y no reivindicados per se son los compuestos de fórmula II:
Figure imgf000003_0002
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000003_0003
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Las composiciones son típicamente compuestos en forma de sales de amifostina y un compuesto que contiene un resto ácido RH seleccionado en el que la amifostina está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de amifostina y un resto ácido representado por RH. Descritos y no reivindicados per se también son composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula II y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descritos y no reivindicados per se son los compuestos de fórmula III:
Figure imgf000004_0001
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000004_0002
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Las composiciones son típicamente compuestos en forma de sales de 2-((aminopropil)amino)etanotiol y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que el 2-((aminopropil)amino)etanotiol está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de 2-((aminopropil)amino)etanotiol y un resto ácido representado por RH. Descritos y no reivindicados per se son composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula III y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descritos y no reivindicados per se son los compuestos de fórmula IV:
Figure imgf000004_0003
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000005_0001
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Las composiciones son típicamente compuestos en forma de sales de cevimelina y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que la cevimelina está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo, dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de cevimelina y un resto ácido RH. Descritos y no reivindicados per se son composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula IV y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descritos y no reivindicados per se son los compuestos de fórmula V:
Figure imgf000005_0002
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000005_0003
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Las composiciones son típicamente compuestos en forma de sales de betanecol y un compuesto que contiene un resto ácido seleccionado de RH en el que el betanecol está en forma protonada y el resto ácido RH está al menos en forma parcialmente iónica. Sin embargo, en algunos casos, por ejemplo, dependiendo del pH del entorno, la composición puede estar en forma de una mezcla de betanecol y un resto ácido RH. Descritos y no reivindicados per se son composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de fórmula V y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En esta invención, la solicitud también proporciona un kit que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención. El kit puede comprender instrucciones para su uso en el tratamiento de la xerostomía o sus complicaciones relacionadas.
La solicitud también describe una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de las composiciones en esta invención. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se formula para solución oral, solución de enjuague oral, solución antiséptica oral, administración sistémica, administración oral, liberación sostenida, administración parenteral, inyección, administración subdérmica o administración transdérmica. En esta invención, la solicitud proporciona adicionalmente kits que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención. Los kits pueden comprender además instrucciones para el uso en el tratamiento de la xerostomía o sus complicaciones relacionadas.
Descritos y no reivindicados per se son procedimientos para tratar a un paciente que padece xerostomía o sus complicaciones relacionadas manifestadas por afecciones o trastornos metabólicos o genéticos, enfermedades metabólicas, enfermedades o trastornos crónicos; trastornos neurodegenerativos, afección metabólica, hepatología, cáncer, complicaciones respiratorias, hematológicas, ortopédicas, cardiovasculares, renales, cutáneas, vasculares u oculares.
Los ejemplos de compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V son los siguientes:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Tal como se usan en esta invención, los siguientes términos y frases tendrán los significados que se establecen a continuación. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta invención tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la materia.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los diastereómeros son estereoisómeros con configuración opuesta en uno o más centros quirales que no son enantiómeros. Los estereoisómeros que tienen uno o más centros asimétricos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Tal como se usa en esta invención, el término "afección metabólica" se refiere a errores congénitos del metabolismo (o afecciones metabólicas genéticas) y son trastornos genéticos que resultan de un defecto en una o más rutas metabólicas; específicamente, la función de una enzima se ve afectada y es deficiente o está completamente ausente.
El término "polimorfo" tal como se usa en esta invención se reconoce en la técnica y se refiere a una estructura cristalina de un compuesto dado.
Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se usan en esta invención, se refieren a modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, como inyecciones, e incluyen, pero no se limitan a, por vía intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intraarterial, intratecal, intracapsular, inyección e infusión intraorbital, intracardíaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intrastemal.
Un "paciente", "sujeto" o "huésped" que va a ser tratado por el procedimiento en cuestión puede significar un animal humano o no humano, como primates, mamíferos y vertebrados.
La frase "farmacéuticamente aceptable" está reconocida en la técnica. En ciertas realizaciones, el término incluye composiciones, polímeros y otros materiales y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de mamíferos, seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" está reconocida en la técnica e incluye, por ejemplo, materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables, como una carga líquida o sólida, diluyente, solvente o material de encapsulación involucrado en el transporte de cualquier composición en cuestión, desde un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una composición en cuestión y no perjudicial para el paciente. En determinadas realizaciones, un vehículo farmacéuticamente aceptable no es pirógeno. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) polvo de tragacanto; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampones, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
El término "profármaco" pretende abarcar compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un procedimiento común para hacer un profármaco es incluir fracciones seleccionadas que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped.
El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada, mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término "predecir", como se usa en esta invención, se refiere a evaluar la probabilidad de que el paciente padezca enfermedades relacionadas con anomalías o complicaciones y/o agregación plaquetaria terminal o falla y/o muerte (es decir, mortalidad) dentro de una ventana de tiempo definida (ventana predictiva) en el futuro. La mortalidad puede ser causada por el sistema nervioso central o por una complicación. La ventana predictiva es un intervalo en el que el sujeto desarrollará una o más de dichas complicaciones según la probabilidad prevista. La ventana predictiva puede ser toda la vida restante del sujeto tras el análisis por el procedimiento de la presente invención.
El término "tratar" está reconocido en la técnica e incluye impedir que ocurra una enfermedad, trastorno o afección en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que aún no se ha diagnosticado que la tenga; inhibir la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, impidiendo su progreso; y aliviar la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. El tratamiento de la enfermedad o afección incluye mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o afección en particular, incluso si la fisiopatología subyacente no se ve afectada, como el tratamiento de la xerostomía, la sequedad de la boca, la sequedad de la boca en el síndrome de Sjogren, problemas de vejiga y gastrointestinales y otras enfermedades relacionadas o cualquier otra afección médica, se entiende bien en la técnica e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia o retrasa la aparición de los síntomas de una afección médica en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" es un término reconocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el término se refiere a una cantidad de un solvato o hidrato o composición descrita en esta invención que produce algún efecto deseado con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. En determinadas realizaciones, el término se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar o reducir los síntomas médicos durante un período de tiempo. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o afección que se está tratando, las construcciones dirigidas particulares que se administran, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o afección. Un experto en la materia puede determinar empíricamente la cantidad efectiva de una composición particular sin necesidad de una experimentación indebida.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención se formulan de tal manera que dichas composiciones se administrarán a un paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva, como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La cantidad deseada de la composición a administrar a un paciente dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de la tasa de suministro de los hidratos o solvatos y composiciones de las composiciones en cuestión. Cabe señalar que los valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Típicamente, la dosificación se determinará usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.
Además, la concentración y/o las cantidades óptimas de cualquier solvato o hidrato o composición en particular pueden ajustarse para adaptarse a las variaciones en los parámetros de tratamiento. Dichos parámetros de tratamiento incluyen el uso clínico al que se destina la preparación, por ejemplo, el sitio tratado, el tipo de paciente, por ejemplo, humano o no humano, adulto o niño, y la naturaleza de la enfermedad o afección.
En ciertas realizaciones, la dosificación de las composiciones en cuestión proporcionadas en esta invención puede determinarse por referencia a las concentraciones en plasma de la composición terapéutica u otros materiales encapsulados. Por ejemplo, se pueden usar la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta el infinito.
Cuando se usa con respecto a una composición farmacéutica u otro material, el término “liberación sostenida” está reconocido en la técnica. Por ejemplo, una composición en cuestión que libera una sustancia a lo largo del tiempo puede mostrar características de liberación sostenida, en contraste con una administración de tipo bolo en la que la cantidad total de la sustancia está biológicamente disponible de una vez. Por ejemplo, en realizaciones particulares, al entrar en contacto con fluidos corporales que incluyen sangre, fluido espinal, secreciones mucosas, linfa o similares, uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden sufrir una degradación gradual o retardada (por ejemplo, mediante hidrólisis) con la liberación concomitante de cualquier material incorporado en el mismo, por ejemplo, un solvato o hidrato y/o composición terapéutica y/o biológicamente activa, durante un período sostenido o prolongado (en comparación con la liberación a partir de un bolo). Esta liberación puede dar como resultado un suministro prolongado de cantidades terapéuticamente efectivas de cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en esta invención.
Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" están reconocidas en la técnica e incluyen la administración de una composición en cuestión, material terapéutico u otro material en un sitio alejado de la enfermedad que se está tratando. La administración de un agente para la enfermedad que se está tratando, incluso si el agente se distribuye posteriormente sistémicamente, puede denominarse administración "local", "tópica" o "regional", que no sea directamente en el sistema nervioso central, por ejemplo, mediante administración subcutánea. de manera que entra en el sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto al metabolismo y otros procedimientos similares.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" es un término reconocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el término se refiere a una cantidad de un solvato o hidrato o composición descrita en esta invención que produce algún efecto deseado con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. En determinadas realizaciones, el término se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar o reducir los síntomas médicos durante un período de tiempo. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o afección que se está tratando, las construcciones dirigidas particulares que se administran, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o afección. Un experto en la materia puede determinar empíricamente la cantidad efectiva de una composición particular sin necesidad de una experimentación indebida.
La presente descripción también contempla profármacos de las composiciones descritas en esta invención, así como hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos.
Esta solicitud también describe una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y la composición de un compuesto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V puede formularse para administración sistémica, tópica u oral. La composición farmacéutica también puede formularse para administración oral, solución oral, inyección, administración subdérmica o administración transdérmica. La composición farmacéutica puede comprender además al menos uno de un estabilizador, diluyente, tensioactivo, carga, aglutinante y lubricante farmacéuticamente aceptables.
En muchas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en esta invención incorporarán los compuestos y composiciones divulgados para administrarse en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de fórmula I como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La concentración deseada de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V o sus hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de la tasa de administración de los hidratos o solvatos y composiciones en cuestión. Cabe señalar que los valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además que, para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Típicamente, la dosificación se determinará usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.
Además, la concentración y/o cantidades óptimas de cualquier compuesto particular de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V pueden ajustarse para acomodar variaciones en los parámetros de tratamiento. Dichos parámetros de tratamiento incluyen el uso clínico al que se destina la preparación, por ejemplo, el sitio tratado, el tipo de paciente, por ejemplo, humano o no humano, adulto o niño, y la naturaleza de la enfermedad o afección.
La concentración y/o la cantidad de cualquier compuesto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V puede identificarse fácilmente mediante un examen de rutina en animales, p. ej., ratas, mediante el examen de un intervalo de concentración y/o cantidades del material en cuestión usando ensayos apropiados. También están disponibles procedimientos conocidos para analizar las concentraciones tisulares locales, las velocidades de difusión de los hidratos o solvatos o las composiciones y el flujo sanguíneo local antes y después de la administración de las formulaciones terapéuticas descritas en esta invención. Uno de estos procedimientos es la microdiálisis, según lo revisado por T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the neurosciences, Techniques, Volumen 7, Capítulo 1. Los procedimientos revisados por Robinson pueden aplicarse, en resumen, como sigue. Se coloca un asa de microdiálisis in situ en un animal de prueba. El líquido de diálisis se bombea a través del asa. Cuando los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V como los descritos en esta invención se inyectan junto al asa, los fármacos liberados se recogen en el dializado en proporción a sus concentraciones tisulares locales. El progreso de la difusión de los hidratos o solvatos o composiciones se puede determinar de ese modo con procedimientos de calibración adecuados usando concentraciones conocidas de hidratos o solvatos o composiciones.
La dosificación de los compuestos en cuestión de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V proporcionada en esta invención puede determinarse con referencia a las concentraciones en plasma de la composición terapéutica u otros materiales encapsulados. Por ejemplo, se pueden usar la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta el infinito.
Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos descritos anteriormente, una dosificación efectiva para los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV está en el intervalo de alrededor de 0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día en dosis única o dosis divididas, por ejemplo, de 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse a una dosis de, por ejemplo, menos de 0,2 mg/kg/día, 0,5 mg/kg/día, 1,0 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg /día, 20 mg/kg/día, 30 mg/kg/día o 40 mg/kg/día. Los compuestos de Fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V también pueden administrarse a un paciente humano a una dosis de, por ejemplo, entre 0,1 mg y 1000 mg, entre 5 mg y 80 mg, o menos de 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg por día. Las composiciones de la presente invención se administran en una cantidad inferior al 95 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del compuesto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V requerida para el mismo beneficio terapéutico.
Una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V descritos en esta invención se refiere a la cantidad de uno de dichos hidratos o solvatos o composiciones que es capaz de inhibir o impedir una enfermedad.
Una cantidad efectiva puede ser suficiente para prohibir, tratar, aliviar, mejorar, detener, restringir, retrasar o revertir la progresión, o reducir la gravedad de una complicación resultante del daño o desmielización de los nervios y/o especies reactivas oxidativas-nitrosativas elevadas y/o anormalidades en la homeostasis de los neurotransmisores, en pacientes que están en riesgo de tales complicaciones. Como tales, estos procedimientos incluyen la administración médica terapéutica (aguda) y/o profiláctica (prevención) según corresponda. La cantidad y el momento de administración de las composiciones dependerán, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del criterio del médico que las prescribe. Por lo tanto, debido a la variabilidad de un paciente a otro, las dosis dadas anteriormente son una guía y el médico puede titular las dosis del fármaco para lograr el tratamiento que considere apropiado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe sopesar una variedad de factores, como la edad del paciente, la presencia de una enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades.
Las composiciones proporcionadas por esta solicitud pueden administrarse a un sujeto que necesite tratamiento mediante una variedad de vías de administración convencionales, incluidas las vías oral, tópica, parenteral, por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramedular. Además, las composiciones se pueden administrar por vía intranasal, como un supositorio rectal, o usando una formulación "flash", es decir, permitiendo que la medicación se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua. Además, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que necesita tratamiento mediante formas de dosificación de liberación controlada, suministro de fármacos en un sitio específico, suministro transdérmico de fármacos, suministro de fármacos mediado por parche (activo/pasivo), mediante inyección estereotáctica o en nanopartículas.
Las composiciones se pueden administrar solas o en combinación con portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los portadores, vehículos y diluyentes farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando las composiciones y los portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para fines de administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes como L-arginina, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con varios disgregantes como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco suelen ser útiles para la formación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales apropiados para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial que contienen puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propileno glicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V también pueden comprender compuestos revestidos entéricamente de varios excipientes, como es bien conocido en la técnica farmacéutica.
Para la administración parenteral, las soluciones de las composiciones pueden prepararse en (por ejemplo) aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o pueden emplearse soluciones acuosas estériles. Estas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero debe volverse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados están fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la materia.
Las formulaciones, por ejemplo, comprimidos, pueden contener, p.ej., 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg o 350 a 800 mg, p.ej., 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg de los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V, por ejemplo, compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I.
En general, una composición como se describe en esta invención se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). La administración tópica también puede estar indicada, por ejemplo, cuando el paciente sufre un trastorno gastrointestinal que impide la administración oral, o siempre que el medicamento se aplique mejor a la superficie de un tejido u órgano según lo determine el médico tratante. La administración localizada también puede estar indicada, por ejemplo, cuando se desea una dosis alta en el tejido u órgano diana. Para la administración bucal, la composición activa puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
La dosis administrada dependerá de la identidad de la enfermedad neurológica; el tipo de huésped involucrado, incluida su edad, estado de salud y peso; el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiere; la frecuencia de tratamiento y la relación terapéutica.
De manera ilustrativa, los niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados son: intravenoso, de 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, de 1 a aproximadamente 500 mg/kg; por vía oral, de 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; instilación intranasal, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; y aerosol, de 5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del huésped.
Expresado en términos de concentración, un ingrediente activo puede estar presente en las composiciones de la presente invención para uso localizado en la piel, por vía intranasal, faringolaríngea, bronquial, intravaginal, rectal u ocular en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 % p/p de la composición; preferiblemente del 1 al 20 % p/p de la composición; y para uso parenteral en una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 % p/v de la composición y preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % p/v.
Las composiciones de la presente invención se presentan preferentemente para administración a humanos y animales en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, supositorios, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones de suspensiones no parenterales estériles y soluciones o suspensiones orales y similares, que contienen cantidades adecuadas de un ingrediente activo. Para la administración oral se pueden preparar formas de dosificación unitarias sólidas o fluidas.
Como se discutió anteriormente, el núcleo del comprimido contiene uno o más polímeros hidrofílicos. Polímeros hidrófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes, polímeros reticulados hinchables y mezclas de los mismos. Ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa, y mezclas de los mismos. Ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol. Ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poli(óxido de etileno). Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímero de divinilbenceno metacrilado de potasio, polimetilmetacrilato, homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular, como los disponibles comercialmente de Noveon Chemicals con el nombre comercial CARBOPOL™. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, pero no se limitan a, alginatos, agar, goma guar, goma de garrofín, carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano y mezclas de los mismos. Ejemplos de arcillas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, esmectitas tales como bentonita, caolín y laponita; trisilicato de magnesio; silicato de magnesio y aluminio; y mezclas de los mismos. Ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones hidrolizados con ácido, almidones hinchables tales como glicolato de almidón sódico y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros reticulados que se hinchan adecuados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado y carboximetilcelulosa sódica reticulada, y mezclas de los mismos.
El vehículo puede contener uno o más excipientes adecuados para la formulación de comprimidos. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cargas, adsorbentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, excipientes modificadores de la liberación, superdesintegrantes, antioxidantes y mezclas de los mismos.
Aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, incluidos hidrocoloides tales como acacia, alginatos, agar, goma guar, grano de algarroba, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gellan, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pustulan, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, celulósicos, sacarosa y almidones; y mezclas de los mismos. Desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena larga y sus hidratos o solvatos, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, ceras de glicéridos y mezclas de los mismos. Deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Excipientes modificadores de la liberación adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales comestibles insolubles, polímeros dependientes del pH y mezclas de los mismos.
Materiales comestibles insolubles adecuados para su uso como excipientes modificadores de la liberación incluyen, pero no se limitan a, polímeros insolubles en agua y materiales hidrófobos de bajo punto de fusión, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Materiales hidrófobos de bajo punto de fusión adecuados incluyen, pero no se limitan a, grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, ceras y mezclas de los mismos. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales hidrogenados como, por ejemplo, manteca de cacao, aceite de semilla de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soja hidrogenado, ácidos grasos libres y sus hidratos o solvatos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, mono-, di- y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32, glicéridos de estearoil macrogol-32 y mezclas de los mismos. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotidilcolina, fosfotidilsereno, fosfotidilenositol, ácido fosfotídico y mezclas de los mismos. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasas tales como chocolate y mezclas de los mismos. Ejemplos de superdesintegrantes incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico y povidona reticulada (crospovidona). En una realización, el núcleo del comprimido contiene hasta aproximadamente un 5 por ciento en peso de dicho superdesintegrante.
Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferoles, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético y edetato, hidratos o solvatos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de conservantes incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico y ácido sórbico, y mezclas de los mismos.
En una realización, el revestimiento de liberación inmediata tiene un grosor medio de al menos 50 micras, como de unas 50 micras a unas 2500 micras; por ejemplo, desde alrededor de 250 micras hasta alrededor de 1000 micras. En una realización, el revestimiento de liberación inmediata se comprime normalmente a una densidad de más de aproximadamente 0,9 g/cc, medida por el peso y el volumen de esa capa específica.
En una realización, el revestimiento de liberación inmediata contiene una primera porción y una segunda porción, donde al menos una de las porciones contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una realización, las porciones contactan entre sí en un eje central del comprimido. En una realización, la primera porción incluye el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción incluye el segundo agente farmacéuticamente activo.
En una realización, la primera porción contiene el primer agente farmacéuticamente activo y la segunda porción contiene el segundo agente farmacéuticamente activo. En una realización, una de las porciones contiene un tercer agente farmacéuticamente activo. En una realización, una de las porciones contiene una segunda porción de liberación inmediata del mismo agente farmacéuticamente activo que el contenido en el núcleo del comprimido.
En una realización, la porción de revestimiento exterior se prepara como una mezcla seca de materiales antes de la adición al núcleo del comprimido revestido. En otra realización, la porción de revestimiento exterior está incluida en una granulación seca que incluye el agente farmacéuticamente activo.
Las formulaciones con diferentes mecanismos de liberación del fármaco descritos anteriormente podrían combinarse en una forma de dosificación final que contenga conjuntos únicos o múltiples. Ejemplos de conjuntos múltiples incluyen comprimidos multicapa, cápsulas que contienen comprimidos, perlas o gránulos en forma sólida o líquida. Formulaciones típicas de liberación inmediata incluyen comprimidos, geles, películas, revestimientos, líquidos y partículas que se pueden encapsular, por ejemplo, en una cápsula de gelatina. En la técnica se conocen muchos procedimientos para preparar revestimientos, cubrir o incorporar fármacos.
La dosificación de liberación inmediata, el conjunto de la forma de dosificación, es decir, un comprimido, una pluralidad de perlas, gránulos o partículas que contienen fármaco, o una capa externa de una forma de dosificación central revestida, contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo con excipientes farmacéuticos convencionales. El conjunto de dosificación de liberación inmediata puede o no estar revestido, y puede o no mezclarse con el conjunto o conjuntos de dosificación de liberación retardada (como en una mezcla encapsulada de gránulos, partículas o perlas que contienen fármaco de liberación inmediata y gránulos o perlas).
Las formulaciones de liberación prolongada generalmente se preparan como sistemas osmóticos o de difusión, por ejemplo, como se describe en "Remington - The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Un sistema de difusión consta típicamente de uno de dos tipos de dispositivos, depósito y matriz, que son bien conocidos y se describen en la técnica. Los dispositivos matriz generalmente se preparan comprimiendo el fármaco con un vehículo de polímero que se disuelve lentamente en forma de comprimido.
Se puede agregar una porción de liberación inmediata al sistema de liberación prolongada mediante la aplicación de una capa de liberación inmediata encima del núcleo de liberación prolongada; usando procedimientos de revestimiento o compresión o en un sistema de conjuntos múltiples, como una cápsula que contiene perlas de liberación prolongada e inmediata.
Las formulaciones de dosificación de liberación retardada se crean revistiendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en el entorno ácido del estómago, pero soluble en el entorno neutro del intestino delgado. Los conjuntos de dosificación de liberación retardada se pueden preparar, por ejemplo, revistiendo un fármaco o una composición que contiene fármaco con un material de revestimiento seleccionado. La composición que contiene el fármaco puede ser un comprimido para incorporar en una cápsula, un comprimido para usar como núcleo interno en una forma de dosificación de "núcleo revestido", o una pluralidad de perlas, partículas o gránulos que contienen fármaco, para incorporar en un comprimido o cápsula.
Una forma de dosificación de liberación pulsada es aquella que imita un perfil de dosificación múltiple sin dosificación repetida y, por lo general, permite al menos una reducción del doble en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado como una forma de dosificación convencional (p. ej., como solución o liberación inmediata del fármaco, forma farmacéutica sólida convencional). Un perfil de liberación pulsada se caracteriza por un período de tiempo sin liberación (tiempo de retraso) o liberación reducida seguido de una liberación rápida del fármaco.
Cada forma de dosificación contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de agente activo. En una realización de formas de dosificación que imitan un perfil de dosificación de dos veces al día, aproximadamente 30 % en peso a 70 % en peso, preferiblemente 40 % en peso a 60 % en peso de la cantidad total de agente activo en la forma de dosificación se libera en el pulso inicial y, correspondientemente, aproximadamente del 70 % en peso a 3,0 % en peso, preferiblemente del 60 % en peso a 40 % en peso de la cantidad total de agente activo en la forma de dosificación se libera en el segundo pulso. Para formas de dosificación que simulan el perfil de dosificación de dos veces al día, el segundo pulso se libera preferiblemente aproximadamente de 3 horas a menos de 14 horas, y más preferiblemente aproximadamente de 5 horas a 12 horas, después de la administración.
Otra forma de dosificación contiene un comprimido o una cápsula que tiene un conjunto de dosificación de liberación inmediata que contiene el fármaco, un conjunto de dosificación de liberación retardada y un segundo conjunto de dosificación de liberación retardada opcional. En esta forma de dosificación, el conjunto de dosificación de liberación inmediata contiene una pluralidad de perlas, partículas de gránulos que liberan el fármaco sustancialmente inmediatamente después de la administración oral para proporcionar una dosis inicial. El conjunto de dosificación de liberación retardada contiene una pluralidad de perlas o gránulos revestidos, que liberan el fármaco aproximadamente de 3 a 14 horas después de la administración oral para proporcionar una segunda dosis.
Para fines de administración transdérmica (p. ej., tópica), se pueden preparar soluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles diluidas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 % a 5 %), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de uno o más compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V u otros agentes activos son conocidos, o serán evidentes a la luz de esta divulgación, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Pharmaceutical Sciences, de Remington, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1995).
Además, en determinadas realizaciones, las composiciones objeto de la presente solicitud pueden liofilizarse o someterse a otra técnica de secado apropiada, como el secado por pulverización. Las composiciones en cuestión pueden administrarse una vez o pueden dividirse en varias dosis más pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo variables, dependiendo en parte de la velocidad de liberación de las composiciones y de la dosis deseada.
Formulaciones útiles en los procedimientos proporcionados en esta invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, en aerosol y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de una composición en cuestión que puede combinarse con un material de vehículo para producir una sola dosis puede variar dependiendo del sujeto que se esté tratando y el modo particular de administración.
Procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar las composiciones en cuestión con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente una composición en cuestión con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV o fórmula V pueden administrarse en formulaciones de inhalantes o aerosoles. Las formulaciones de inhalantes o aerosoles pueden comprender uno o más agentes, tales como adyuvantes, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes o agentes terapéuticos útiles en la terapia de inhalación. La formulación de aerosol final puede contener, por ejemplo, 0,005-90 % p/p, por ejemplo, 0,005­ 50 %, 0,005-5 % p/p o 0,01 -1,0 % p/p, de medicamento en relación con el peso total de la formulación.
En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición en cuestión se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, como parafina; (6) aceleradores de absorción, como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de las composiciones en cuestión, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, maíz, cacahuete, girasol, soja, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y aceites grasos ésteres ácidos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de las composiciones en cuestión, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando una composición en cuestión con uno o más vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en la cavidad corporal adecuada y liberará el compuesto o compuestos encapsulados y la composición o composiciones. Formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.
Formas de dosificación para administración transdérmica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Una composición en cuestión se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario. Para la administración transdérmica, los complejos pueden incluir grupos lipófilos e hidrófilos para conseguir las propiedades deseadas de solubilidad en agua y transporte.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de las composiciones en cuestión, otros vehículos, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición en cuestión, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de dichas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.
Procedimientos para administrar una composición o composiciones a través de un parche transdérmico son conocidos en la técnica. Ejemplos de parches y procedimientos de administración de parches se describen en las Patentes EE. UU. Nos. 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454, 6.267.983, 6.239.180 y 6.103.275.
En otra realización, un parche transdérmico puede comprender: una lámina de sustrato que comprende una película compuesta formada por una composición de resina que comprende 100 partes en peso de un compuesto de cloruro de polivinilo-poliuretano y 2-10 partes en peso de un copolímero de estireno-etilenobutileno-estireno, una primera capa adhesiva en un lado de la película compuesta, y una película de tereftalato de polialquileno adherida a un lado de la película compuesta por medio de la primera capa adhesiva, una capa de imprimación que comprende una resina de poliéster saturada y se forma en la superficie de la película de tereftalato de polialquileno; y una segunda capa adhesiva que comprende un copolímero de bloques de estireno-dieno-estireno que contiene un agente farmacéutico colocado en capas sobre la capa de imprimación. Un procedimiento para la fabricación de la lámina de sustrato mencionada anteriormente comprende preparar la composición de resina anterior, moldear la composición de resina en una película compuesta mediante un procedimiento de calandrado y luego adherir una película de tereftalato de polialquileno en un lado de la película compuesta por medio de un adhesivo. formando así la lámina de sustrato, y formando una capa de imprimación que comprende una resina de poliéster saturada sobre la superficie exterior de la película de tereftalato de polialquileno.
Otro tipo de parche comprende incorporar el fármaco directamente en un adhesivo farmacéuticamente aceptable y laminar el adhesivo que contiene el fármaco sobre un elemento de refuerzo adecuado, p.ej., una membrana de soporte de poliéster. El fármaco debe estar presente en una concentración que no afecte las propiedades adhesivas y, al mismo tiempo, suministre la dosis clínica requerida.
Los parches transdérmicos pueden ser pasivos o activos. Los sistemas de administración de fármacos transdérmicos pasivos actualmente disponibles, como los parches de nicotina, estrógeno y nitroglicerina administran fármacos de molécula pequeña. Muchas de las proteínas y los fármacos peptídicos recientemente desarrollados son demasiado grandes para administrarse a través de parches transdérmicos pasivos y pueden administrarse usando tecnología como la asistencia eléctrica (iontoforesis) para medicamentos de moléculas grandes.
La iontoforesis es una técnica empleada para mejorar el flujo de sustancias ionizadas a través de membranas mediante la aplicación de corriente eléctrica. Un ejemplo de una membrana iontoforética se da en la Patente EE. UU. No.5.080.646 a Theeuwes. Los principales mecanismos por los cuales la iontoforesis mejora el transporte molecular a través de la piel son (a) repeler un ion cargado de un electrodo de la misma carga, (b) electroósmosis, el movimiento convectivo del solvente que ocurre a través de un poro cargado en respuesta al paso preferencial de contraiones cuando se aplica un campo eléctrico o (c) aumentan la permeabilidad de la piel debido a la aplicación de corriente eléctrica.
Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la xerostomía. Entre otras cosas, descritas y no reivindicadas per se, es un procedimiento para tratar la xerostomía, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000015_0001
e hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000015_0002
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la xerostomía. Entre otras cosas, descritas y no reivindicadas per se, es un procedimiento para tratar la xerostomía, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000016_0001
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000016_0002
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la xerostomía. Entre otras cosas, descritas y no reivindicadas per se, es un procedimiento para tratar la xerostomía, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000016_0003
Fórmula III
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000016_0004
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la xerostomía. Entre otras cosas, descritas y no reivindicadas per se, es un procedimiento para tratar la xerostomía, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000017_0001
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos; Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000017_0002
ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la xerostomía. Entre otras cosas, descritas y no reivindicadas per se es un procedimiento para tratar la xerostomía, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000017_0003
e hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos; Donde,
RH representa independientemente
Figure imgf000018_0001
ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico, ácido undecilénico, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metilo, furoato de etilo, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido linolelaídico o ácido araquidónico.
Procedimientos de elaboración
Ejemplos de rutas sintéticas útiles para preparar compuestos de fórmula I según la presente invención, fórmula III y fórmula V que se describen y no se reivindican per se, se exponen a continuación y se generalizan en el esquema 1, esquema 2, esquema 3, esquema 4 y esquema 5:
Esquema 1:
Síntesis de (R)-5-(1,2-ditiolano-3-il)pentanoato de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-1 -io (CLX-SYN-G156-C01):
Figure imgf000018_0002
A una solución de cloruro de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-1-io (1, 4,0 g, 0,0163 mol) en acetona (100 mL), se añadió NaHCO3 (1,37 g, 0,0163 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min. A la mezcla anterior se añadió ácido (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico (2, 3,37 g, 0,0163 mol) y se agitó durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)-1-metil-1 H-imidazol-1 -io (CLX-SYN-G156-C01) como un sólido amarillo. Rendimiento: 6,2 g, 91,58 %; MS (ESI) m/z 209,15[M]+ y m/z 205,02[M-1]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,91-4,00 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,06-3,23 (m, 2H), 2,82 (bs, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,61­ 2,70 (m, 1 H), 2,30-2,47 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,91 (m, 1 H), 1,60-1,73 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,30­ 1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Esquema 2:
Síntesis de (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato de 2-(carbamoiloxi)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio (CLX-SYN-G156-C04)
Figure imgf000018_0003
A una solución de cloruro de 2-(carbamoiloxi)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio (1, 5,0 g, 0,0254 mol) en metanol (100 mL), se añadió NaHCO3 (2,13 g, 0,0254 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min. A la mezcla anterior se añadió ácido (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico (2, 5,24 g, 0,02543 mol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato de 2-(carbamoiloxi)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio (CLX-SYN-G156-C04) como un sólido amarillo. Rendimiento: 9,10 g, 97,6 %; MS (ESI) m/z 161,27 [M] y m/z 205,09[M-1]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (bs, 1H), 6,77 (bs, 2H), 5,13 (bs, 1H), 3,52-3,65 (m, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,11 (s, 9H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,43-1,60 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Esquema 3:
Síntesis de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-1-io (CLX-SYN-G156-C05)
Figure imgf000019_0001
A una solución de cloruro de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-1-io (1, 5,0 g, 0,02043 mol) en metanol (100 mL), se añadió NaHCO3 (1,71 g, 0,02043 mol) y se agitó durante 5 min. A la mezcla anterior se añadió ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (2, 6,18 g, 0,02043 mol) y se agitó durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de 5-(((3R,4S)-4-etil-5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-1-io (CLX-SYN-G156-C05) como líquido marrón. Rendimiento: 10,1 g, 96,8 %; MS (ESI) m/z 209,28[M]+ y m/z 301,32[M-1]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,0 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,19-5,55 (m, 10H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3.91 -4.00 (dd, J = 2,96, 8,96 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 8H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,66­ 2,67 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 2,62-2,63 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,18 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,45-1,59 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Esquema 4:
Preparación de dodecanoato de N1-(2-mercaptoetil)propano-1,3-diaminio:
Figure imgf000019_0002
A una suspensión de 2-((3-aminopropil)amino)etanotiol (5,16 g, 38,48 mmol) en acetonitrilo (51,6 ml) se le añadió una solución de ácido láurico (16,18 g, 80,81 mmol) en acetonitrilo (322 mL) a temperatura ambiente, gota a gota durante un período de 10 min y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 min en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a TA; el sólido formado se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con acetonitrilo (50 mL) y se secó al vacío. El compuesto bruto se trituró con un disolvente no polar (100 mL) y se secó al vacío para proporcionar dodecanoato de N1-(2-mercaptoetilo)propano-1,3-diaminio (8 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Esquema 5:
Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de N1-(2-mercaptoetil)propano-1,3-diaminio:
Figure imgf000020_0001
A una suspensión de 2-((3-aminopropil)amino) etanotiol (2,44 g, 18,19 mmol) en Acetonitrilo (25 mL) se le añadió una solución de EPA (12,10 g, 40,03 mmol) en Acetonitrilo (50 mL) a 50° C, gota a gota durante un período de 5 min y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 20 min en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se decantó acetonitrilo y se lavó el compuesto con acetonitrilo (2 x 75 ml) a la misma temperatura. Finalmente, el compuesto se secó al vacío a 28 °C durante 30 min para proporcionar (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato de N1-(2-mercaptoetil)propano-1,3-diaminio (8 g, 59 % de rendimiento) como líquido amarillo.
Propiedades antimicrobianas de los ácidos grasos:
El modo de acción antibacteriano de los ácidos grasos libres (FFA - Free Fatty Acids) aún no se comprende bien; el objetivo principal de la acción de los FFA es la membrana celular, donde los FFA interrumpen la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa; también puede interferir con la producción de energía celular, la generación de productos de degradación de peroxidación y autooxidación o la lisis directa de células bacterianas. Los ácidos grasos saturados de cadena media que carecen de una estructura retorcida pueden empaquetarse más estrechamente y pueden reducir la fluidez de la membrana y alterar el transporte de electrones, tal vez al restringir el movimiento de los transportadores dentro de la membrana. El efecto antibacteriano de los ácidos grasos insaturados de cadena larga se debió a su inhibición de la biosíntesis de ácidos grasos.
Propiedad antimicrobiana del ácido linoleico: El ácido linoleico es un ácido graso de cadena larga que figura en la lista GRAS. Entre los ácidos grasos de cadena larga, el ácido araquidónico, el ácido linoleico, el ácido Y -linoleico, el ácido palmitoleico y el ácido palmítico tuvieron la mayor actividad antimicrobiana. El ácido linoleico fue bactericida a una concentración de 25 pg/ml; el % medio de inhibición estuvo entre el 80 y el 100 % para S. mutans; A. actinomycetemcomitans; P. gingivalis; S. gordonii; S.sanguís. Su actividad frente a C. albicans fue < 40 %, la MIC (Minimum Inhibitory Concentration - Concentración inhibitoria mínima) para el ácido linoleico frente a la especie Candida fue de 0,45 pmoles/ml (lo que corresponde a 130 ng/ml). La concentración inhibitoria mínima de ácido linoleico contra Porphyromonas gingivalis fue de 9 a 78 mcg/ml.
Los estudios in vitro han sugerido que el ácido gamma linoleico (GLA) tiene una actividad antimicrobiana significativa contra los diversos microorganismos patógenos orales.
Los ácidos grasos n-6 GLA fueron bactericidas a una concentración de 25 pg/mL. Estos ácidos grasos y sus ésteres también mostraron actividad antimicrobiana contra los periodontopatógenos, A. actinomycetemcomitans y P. gingivalis, aunque generalmente fueron más activos contra los estreptococos orales. Se descubrió que el GLA y sus ésteres metílicos y etílicos tienen actividades antimicrobianas contra varios microorganismos orales, incluidos S. mutans, A. actinomycetemcomitans, C. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum y S. gordonii.
El alcance completo de los compuestos para uso y las composiciones de la invención debe determinarse con referencia a las reivindicaciones.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000021_0001
e hidratos, solvatos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de xerostomía, sequedad de la boca y sequedad de la boca en el síndrome de Sjogren;
Donde,
RH representa independientemente ácidos grasos omega 3, ácidos grasos omega 6, ácido alfa lipoico o ácido R-lipoico.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que está formulada para tratar la etiología subyacente con una cantidad efectiva administrada al paciente que lo necesita mediante administración oral, liberación retardada o liberación sostenida, transmucosa, jarabe, administración tópica, parenteral, inyección, subdérmica, solución oral, administración rectal, administración bucal o administración transdérmica.
ES17857912T 2016-10-04 2017-04-19 Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía Active ES2918926T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641033958 2016-10-04
PCT/IB2017/052237 WO2018065831A1 (en) 2016-10-04 2017-04-19 Compositions and methods for the treatment of xerostomia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2918926T3 true ES2918926T3 (es) 2022-07-21

Family

ID=61831349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17857912T Active ES2918926T3 (es) 2016-10-04 2017-04-19 Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11643419B2 (es)
EP (1) EP3522873B1 (es)
JP (1) JP7051133B2 (es)
KR (1) KR102442758B1 (es)
CN (1) CN110099681A (es)
AU (1) AU2017339726B2 (es)
BR (1) BR112019006904A2 (es)
CA (1) CA3039125A1 (es)
DK (1) DK3522873T3 (es)
ES (1) ES2918926T3 (es)
IL (1) IL265791B (es)
MX (1) MX2019003912A (es)
RU (1) RU2749189C2 (es)
SG (2) SG10202103034UA (es)
WO (1) WO2018065831A1 (es)
ZA (1) ZA201902781B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111315369A (zh) * 2017-11-17 2020-06-19 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症和皮肤疾病的化合物、组合物和方法
CN111372576A (zh) * 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法
MX2020008173A (es) * 2018-02-05 2020-09-25 Cellix Bio Private Ltd Combinacion de un agente antimuscarinico o de uno anticolinergico y acido lipoico, y sus usos.
MX2022014413A (es) * 2020-05-26 2022-12-07 Cellix Bio Private Ltd Formulaciones farmaceuticas de pilocarpina r-(+)-lipoato.
CN118679159A (zh) * 2022-01-29 2024-09-20 南京济群医药科技股份有限公司 一种m-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN118765279A (zh) * 2022-11-19 2024-10-11 艾威药业公司 治疗年龄相关性眼部疾病的化合物、组合物和方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4209505A (en) * 1979-04-03 1980-06-24 Mikhail Adib R Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief
DE3502962A1 (de) * 1985-01-30 1986-07-31 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Komprimat
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5731338A (en) * 1992-07-02 1998-03-24 Oramed, Inc. Controlled release pilocarpine delivery system
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
US6239180B1 (en) 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
WO1999021537A1 (fr) 1997-10-28 1999-05-06 Bando Chemical Industries, Ltd. Feuille de timbre cutane et procede de production d'une feuille de base pour timbre
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
DE19827732A1 (de) 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US6312716B1 (en) 1999-05-10 2001-11-06 Peierce Management Llc Patch and method for transdermal delivery of bupropion base
US6974588B1 (en) 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US20030185884A1 (en) 2002-04-01 2003-10-02 Singh Nikhilesh Nihala Therapeutic agent delivery compositions for buccal cavity absorption of pilocarpine
US20060029665A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Pilocarpine compositions and methods of use thereof
US20090263467A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Hemant Narahar Joshi Combination drug therapy using orally dissolving film or orally disintegrating tablet dosage forms to treat dry mouth ailments
WO2009139470A1 (ja) * 2008-05-16 2009-11-19 学校法人聖マリアンナ医科大学 線維筋痛症治療用医薬組成物
JP5452165B2 (ja) * 2009-10-23 2014-03-26 第一ファインケミカル株式会社 キヌクリジン類の製造法
EP2709586B1 (en) * 2011-05-16 2016-08-24 Colgate-Palmolive Company Oral care composition for treating dry mouth
KR101586789B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111372576A (zh) * 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法
MX2020008173A (es) * 2018-02-05 2020-09-25 Cellix Bio Private Ltd Combinacion de un agente antimuscarinico o de uno anticolinergico y acido lipoico, y sus usos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019531302A (ja) 2019-10-31
DK3522873T3 (da) 2022-06-20
ZA201902781B (en) 2019-12-18
CA3039125A1 (en) 2018-04-12
EP3522873A1 (en) 2019-08-14
RU2019113465A (ru) 2020-11-06
WO2018065831A1 (en) 2018-04-12
RU2749189C2 (ru) 2021-06-07
IL265791B (en) 2022-07-01
IL265791A (en) 2019-06-30
SG10202103034UA (en) 2021-05-28
RU2019113465A3 (es) 2020-11-06
KR102442758B1 (ko) 2022-09-14
AU2017339726B2 (en) 2022-07-14
JP7051133B2 (ja) 2022-04-11
EP3522873B1 (en) 2022-03-16
MX2019003912A (es) 2019-12-09
US20200040003A1 (en) 2020-02-06
CN110099681A (zh) 2019-08-06
SG11201902964YA (en) 2019-05-30
US11643419B2 (en) 2023-05-09
EP3522873A4 (en) 2020-07-29
BR112019006904A2 (pt) 2019-07-02
AU2017339726A1 (en) 2019-05-23
KR20190077383A (ko) 2019-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2918926T3 (es) Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la xerostomía
ES2799309T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
ES2905771T3 (es) Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor
US11465973B2 (en) Compositions and methods for the treatment of oral infectious diseases
AU2017365111B2 (en) Compositions and methods for the treatment of fungal infections
US9840472B2 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3256459B1 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
US11168065B2 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
NZ734324B2 (en) Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain