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Komprimat
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Komprimat Die Erfindung betrifft ein neues Komprimat zur lokalen
ophthalmologischen Anwendung.
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An Arzneizubereitungen für die ophthalmologische Anwendung werden
sehr hohe Anforderungen gestellt, insbesondere neben hoher Wirksamkeit eine weitestgehende
Reizlosigkeit des Trägerstoffs, Sterilität, möglichst lange Wirkungsdauer des applizierten
Medikamentes. In vielen Fällen, insbesondere bei der Anwendung von Augentropfen,
ist jedoch infolge der Tränensekretion nur eine sehr begrenzte Wirkung zu erzielen.
Mit Hilfe galenischer Maßnahmen kann - mindestens teilweise - die Wirkung verlängert
werden, so z.B. durch Anwendung einer Augensalbe; allerdings ist diese Maßnahme
häufig mit einer Beeinträchtigung des Sehvermögens verbunden, so daß nach anderen
Wegen zur Wirkungsprotrahierung gesucht wurde.
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Einlagerungen am Auge wurden mit Hilfe von Metallen und metallorganischen
Verbindungen, mit Stoffwechselprodukten des Adrenalins und seiner Derivate und durch
andere Bemühungen mit stets nicht zufriedenstellendem Erfolg vorgenommen (Ophthalmika:
R. Dolder, F. Skinner; Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart, 1983).
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Inserte oder andere folienartige bzw. lamellenartige Formkörper, die
in den unteren Bindehautsack eingelegt werden, und eine Verzögerung der Wirkstoffreisetzung
bewirken, sind nur unter beträchtlichem verfahrenstechnischem Aufwand herstellbar
und vielfach wegen mangelnder Verträglichkeit für den Dauergebrauch ungeeignet.
Auch neuartige, in den letzten Jahren propagierte therapeutische Systeme - z.B.
Ocus für die Ophthalmologie -vermochten die bestehenden Probleme nicht zu lösen,
die Herstellung derartiger aus Knststoffen bestehender kammerartiger Formkörper
ist sehr aufwendig, und es muß auch die Frage gestellt
werden, ob
eine Wirkungsverlängerung über einen Zeitraum von sieben Tagen überhaupt sinnvoll
ist. Gegen eine zu lange Verweildauer von Wirkstoffen in der Tränenflüssigkeit spricht
oft, beispielsweise im Falle des Pilocarpins, eine nicht ausreichende chemische
Stabilität.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Arzneizubereitungen zur
lokalen ophthalmologischen Anwendung, die in relativ einfacher und preisgünstiger
Weise gewonnen werden können und eine Wirkungsdauer von etwa 12 bis 24 Stunden garantieren.
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Es wurde gefunden, daß man Komprimate mit Hilfe von Tablettenmaschinen
herstellen kann, die den anatomischen Verhältnissen des Auges weitgehend angepaßt
sind, wenn man wasserunlösliche ophthalmologisch unbedenkliche Trägerstoffe verwendet.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Komprimat zur lokalen ophthalmologischen
Anwendung von 8 bis 14 mm Länge, 3 bis 14 mm Breite und 0,05 bis 1 mm Steghöhe,
enthaltend mindestens einen wasserunlöslichen ophthalmologisch unbedenklichen Trägerstoff
und mindestens einen ophthalmologisch unbedenklichen Wirkstoff.
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Als Trägerstoffe eignen sich insbesondere in Wasser und Tränenflüssigkeit
indifferente Polymersubstanzen, beispielsweise die auch zur Herstellung von Kontaktlinsen
verwendeten Polymethylmethacrylsäureester (PMMA), weiterhin andere Polymethacrylate
und die entsprechenden Polyacrylate. Neben diesen neutralen Polymeren können zusätzlich
Polyacrylsäurederivate mit sauren, z.B. Carboxyl-,oder basischen, z.B. Ammonium-,
Gruppen verwendet werden, die auch in Form ihrer Salze vorliegen können.
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Bei den erfindungsgemäßen Komprimaten handelt es sich um dünne Scheibchen
von 8 bis 14, vorzugsweise 10 bis 12 mm Länge, 3 bis 14, vorzugsweise 4 bis 8 mm
Breite und 0,05 bis 1, vorzugsweise o,l bis 0,5 mm Steghöhe. Sie können in beliebiger,
beispielsweise
eckiger, z.B. vier-, fünf- oder sechseckiger, oder
in abgerundeter, z.B. kreisrunder, ovaler oder - vorzugsweise - nierenförmiger Form
vorliegen. Dabei können sie eben oder gewölbt sein, insbesondere der Form des Auges
angepaßt; sie können vorzugsweise Wölbungsradien von 11 bis 14, zweckmäßig 12 bis
13 mm besitzen.
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Bei der Verpressung von Polymer-Wirkstoff-Gemischen auf einer Tablettenmaschine
ist im Falle der erfindungsgemäßen Komprimate eine befriedigende Dosierungsgenauigkeit
insbesondere dann zu erreichen, wenn das Ausgangsmaterial sehr voluminös ist. Unter
dieser Prämisse können die Unterstempel zur Dosierung so weit heruntergezogen werden,
daß eine reproduzierbare Füllung des verbleibenden Hohlraumes in der Matrize erfolgen
kann. Darüber hinaus ist zweckmäßig die Partikelgröße so fein, daß beim Abstreifen
nach der Füllung durch den Füllschuh nicht mehr größere Mengen an Material aus der
Matrize entfernt werden. Insbesondere kann man durch Anwendung der Sprühtrocknungstechnik
dieses Ziel erreichen und dabei kleine Partikel mit einem Durchmesser von 30 bis
80 ijm erhalten, die jeweils Hohlkugeln darstellen und ein Schüttgewicht von C,18
bis 0,32, vorzugsweise 0,22 bis 0,24, bzw. Stampfgewicht von 0,20 bis 0,42, vorzugsweise
0,29 bis 0,34, aufweisen.
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Es wurde festgestellt, daß unter Einsatz von wässerigen Dispersionen,
die ein mittleres Molekulargewicht der Polymersubstanz von 0,5 bis 1,5 Mio, vorzugsweise
von ca. 800 000, und eine Mindestfilmbildungstemperatur von 500C aufweisen, eine
Sprühtrocknung in Labor- oder Technikumsanlagen, wie z.B. dem Niro-Atomizer, besonders
gut gelingt. Dabei resultiert ein Produkt, das bei röntgendiffraktometrischer Untersuchung
weitestgehend amorph und auf einer handelsüblichen Tablettenmaschine, z.B.
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auf einer Exzentertablettenpresse, kompressionsfähig ist.
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Das gilt für die Polymersubstanz(en) allein und ebenso für Mischungen
der Polymersubstanz(en) mit Wirkstoffen oder für Produkte, die einen Zusatz von
Weichmachern enthalten.
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Neben der Sprühtrocknung sind auch andere Verfahren zur Senkung des
Schüttgewichtes von neutralen PMMA-Typen geeignet, wie z.B.
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Koazervation, Ausfällung, Lyophilisation, Trocknung im Rotationsverdampfer
vor der Tablettierung.
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Eine Adhäsion der Preßmasse an den Stempeln kann in der Regel durch
Zusatz von ca.2 bis 20, , vorzugsweise 8 bis 12o°ó Wasser vermieden werden. Gleichfalls
ist es möglich, durch Zusatz von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 2,°ó hochdisperser
Kieselsäure - z.B. Aerosil # 200 - die Tablettierfähigkeit zu verbessern, ohne daß
damit nachteilige Einflüsse auf das Komprimat oder den Wirkstoff eintreten.
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Geeignete Grundlagenkomponenten, die ferner als Zusätze in Frage kommen,
sind Eudragit(R9RS und Eudragit>L. Werden diese Substanzen nicht in Form von
wässerigen Dispersionen eingesetzt, so kann man z.B. die anionische Verbindung (Eudragit
# l) nach Einstellung auf einen pH-Wert von >7 durch Trocknung, z.B.
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Sprühtrocknung, in ein pulverförmiges Produkt überführen.
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Nicht nur wässerige Dispersionen oder wässerige Lösungen, sondern
auch Lösungen in organischen Lösungsmitteln können der Sprühtrocknung unterzogen
werden. So empfiehlt es sich, bei Einarbeitung von Eudragit # RS als Lösungsmittel
beispielsweise Chloroform-Methanol zu verwenden, vorzugsweise im Volumenverhältnis
7:3.
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Die erfindungsgemäßen Komprimate können insbesondere Wirkstoffe aus
folgenden Gruppen enthalten:
Antibakterielle Wirkstoffe, z.B. Antibiotika
wie Chloramphenicol, Gentamycin, Neomycin; Sulfonamide wie Sulfisomidin, Sulfadicramid,
Sulfathiazol; quartäre Salze wie Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid; Antihistaminika
wie Tetryzolin, Antazolin; Antiphlogistika wie Hydrocortisonacetat, Prednisolonacetat,
Dexamethason und dessen Ester, Betamethason und dessen Ester; Berberinchlorid; Miotika
wie Pilocarpin, Physostigmin; ß-Rezeptorenblocker wie Propranolol, Timolol oder
Bisoprolol; Mydriatika wie Atropin, Scopolamin. Die Einarbeitung des Wirkstoffs
(der Wirkstoffe) in den (die) Trägerstoff(e) kann entweder durch Mischen oder nach
Trocknung einer Lösung des Trägerstoffs, in der der Wirkstoff gelöst oder suspendiert
ist, erfolgen. Auch durch gemeinsame Sprühtrocknung von Trägerstoff und Wirkstoff
kann das Ausgangsmaterial für die Tablettierung gewonnen werden.
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Beispiel 1: Komprimat mit Pilocarpin-Pamoat Zunächst werden 9,3 kg
PMMA (mittleres Molekulargewicht 800 000 durch Versprühung der wässerigen Dispersion
in ein pulverförmiges Gut übergeführt. Anschließend gibt man 1,6 kg Pilocarpinpamoat
(mehrmals aus Aceton umkristallisiert) hinzu.
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Man erhält nach Zusatz von 0,1 kg feinverteilter Kieselsäure mit Hilfe
einer üblichen Tablettenmaschine nierenförmige Komprimate von je 10 mg Gesamtgewicht
-10 mm Länge, 3 mm Breite, 0,15 mm Steghöhe- die eine Gesamtwirkungsdauer von etwa
12 bis 20 Stunden besitzen.
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In analoger Weise sind 10 mg-Komprimate erhältlich, die 3,5 mg Pilocarpin-pamoat,
6,4 mg PMMA und 0,1 mg feinverteilte Kieselsäure enthalten.
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Analog sind Komprimate folgender Zusammensetzungen erhältlich: Beispiel
2: Clonidin-HCl 0,5 oÓ feinverteilte Kieselsäure 1 °Ó Polymerengrundlage ad 100
°Ó
Beispiel 3: Hydrocortisonacetat 1 ZÓ feinverteilte Kieselsäure
1 ,°Ó Polymerengrundlage ad 100 % Beispiel 4: Dexamethason 0,1 % feinverteilte Kieselsäure
1 % Polymerengrundlage ad 100 % Beispiel 5: Sulfisomidin 10 % feinverteilte Kieselsäure
1 % Polymerengrundlage ad 100 % Beispiel 6: Gentamycin 0,3 % feinverteilte Kieselsäure
1 % Polymerengrundlage ad 100 % Beispiel 7: Pilocarpin-pamoat 16 % Wasser 10 % Polymerengrundlage
ad 100 % Beispiel 8: Hydrocortisonacetat 0,5 % Polymerengrundlage ad 100 % Beispiel
9: Sulfisomidin 10 % Polymerengrundlage ad 100 %
Beispiel 10: Clonidin-HCl
0,5 % Wasser 10 ,°ó Polymerengrundlage ad 100 % Erfindungsgemäß liegt hiermit eine
bisher nicht bekannte Arzneiform vor, die sich durch eine außergewöhnlich geringe
Dimensionierung der einzelnen Formkörper und eine sehr gute Verträglichkeit, verbunden
mit einem ausgeprägten Retardeffekt auszeichnet.