DE2902863C2 - Wäßriges Gel zur Anwendung im Bindehautsack, enthaltent Pilocarpin und Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft allgemein Zubereitungen zur Behandlung von erkrankten Augen. Die Erfindung betrifft insbesondere die topische Verabreichung einer langwirkenden Gelzubereitung, die ein Augenarzneimittel enthält, in das Auge.

Verschiedene Augenarzneimittel sind zur Behandlung von Erkrankungen des Auges geeignet. Solche Augenarzneimittel sind z. B. Pilocarpin, Epinephrin, Tetracyclin, Corticosteroide und Carbachol. Bei solchen Augenarzneimitteln besteht das Problem, daß das Arzneimittel mit der Oberfläche des Auges über einen genügenden Zeitraum in Kontakt bleibt, daß das Arzneimittel seinen therapeutischen Zweck erfüllen kann.

Es sind schon verschiedene Methoden vorgeschlagen worden, um die Kontaktzeit von Augenarzneimitteln mit dem Auge zu erhöhen. So wird z. B. in der US-PS 38 28 777 eine Okulareinrichtung zur kontrollierten und kontinuierlichen Verabreichung einer vorbestimmten Dosis des Arzneimittels in das Auge beschrieben. Die Okulareinrichtung dieser Patentschrift ist ein Körper aus einem mikroporösen Material, das in der Tränenflüssigkeit unlöslich ist und das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels kontrolliert. Die Poren des Körpers sind mit einem Medium gefüllt, das gegenüber dem Durchtritt des Arzneimittels durch Diffusion durchlässig ist. Der Körper enthält weiterhin ein Reservoir einer Arzneimittelzubereitung, die in dem Körper begrenzt ist und die eine begrenzte Löslichkeit in dem Medium hat. Die Gestalt ist so, daß der Körper in den Bindehautsack eingesetzt und darin gehalten werden kann. Der Körper dosiert kontinuierlich den Fluß einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels in das Auge und die umgebenden Gewebe mit kontrollierter Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum.

Okulareinsatzeinrichtungen sind bekannt und vorgesehen, um den Effekt eines Arzneimittels, das in der Okulareinsatzeinrichtung enthalten ist, zu verlängern. In den US-PS 38 11 444, 38 26 258 und 37 86 812 werden solche Einrichtungen beschrieben. Die US-PS 38 45 201 und 39 14 402 beschreiben bekannte, feste Arzneimitteldosierungsformen. Bekannte Arzneimittel enthaltende Salben sind nicht wirksam, weil sie nicht wirksam sind, da sie nicht klar sind und daher eine Schranke für das Sehen bilden oder weil sie durch die normale Funktion des Auges rasch entfernt werden und keine verlängerte Freisetzungsrate des Arzneimittels erhalten werden kann. In der US-PS 40 03 991 wird eine Augensalbe mit relativ niedriger Viskosität beschrieben, die ein wasserlösliches Polymeres und ein therapeutisches Mittel enthält.

Aus der US-PS 40 03 991 ist eine opthalmologische Formulierung bekannt, die Pilocarpinhydrochlorid und eine Gelgrundlage auf Basis von Carbopol 940 enthält. Die allgemeine Lehre geht jedoch darin, daß Polymere mit einem Molekulargewicht im Bereich von 15 000 bis 500 000 verwendet werden sollen. Als Viskositäten werden etwa 2000 bis zu 50 000 angegeben, jedoch soll im allgemeinen eine maximale Viskosität von etwa 25 000 cPs ausreichend sein.

Aus M. Schrenzel, Pharmaceutica Acta Helvetiae 39 (1964), S. 546-555 sind Augengele bekannt, die beispielsweise Atropin enthalten können und bei denen das Polymere wie z. B. Carbopol 940 mit dem Wirkstoff neutralisiert wird. Die Viskosität geht bis hinauf zu 82 000 cP.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein für die Augenheilkunde geeignetes Präparat zur Verfügung zu stellen, welches Pilocarpin als Wirkstoff enthält, eine langwirkende und gut zurückgehaltene Gelzubereitung darstellt, bei der der Wirkstoff mit einem Polymeren umgesetzt worden ist, um einen Komplex und/oder ein Salz zu ergeben, der bzw. das für die topische Anwendung beim Auge geeignet ist, wodurch das Augenarzneimittel langsam aus dem Komplex und/oder Salz freigesetzt wird.

Gelöst wird diese Aufgabe durch ein wäßriges Gel zur Anwendung im Bindehautsack, enthaltend Pilocarpin und ein Gel bildendes, hochmolekulares Polymer, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Polymer Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1 000 000 bis 6 000 000 enthält, das Pilocarpin in einer Menge von 0,03 bis 15 Gew.-% vorhanden ist, das Polymer in einer Menge von 2 bis 8 Gew.-% vorhanden ist, das Gel eine Viskosität von 40 000 bis 300 000 cPs hat, bestimmt bei 20 U/min (Spindel Nr. 7) bei 25°C im RVT-Brookfield-Viskosimeter, und eine Fließgrenze von 5000 bis 20 000 dyn/cm², bestimmt in einem Ferranti-Shirley Viskosimeter bei 25°C. Wenn das Gel in den Bindehautsack des Auges eingebracht wird, erfolgt eine langsame Freisetzung des Pilocarpins aus der Gelmatrix und/oder eine langsame Erosion der Geloberfläche. Die Gelzubereitungen gemäß der Erfindung haben daher im Auge eine verlängerte Retentionszeit und sie bleiben mit der Oberfläche des Auges über einen ausgedehnten Zeitraum in Kontakt.

Die Polymeren tragen funktionelle Carbonsäure- oder Anhydridgruppen. Vorzugsweise enthalten sie 2 bis 7 Kohlenstoffatome/ funktionelle Gruppe. Die Gele haben eine Viskosität von etwa 40 000 bis etwa 300 000 cP bei 20 U/min (Spindel Nr. 7) bei 25°C im RVT-Brookfield-Viskosimeter, vorzugsweise eine Viskosität von etwa 75 000 bis etwa 200 000 cP. Die Viskosität der Gele ist zu hoch, als daß sie mit einer Spindel Nr. 3 gemessen werden könnte.

Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen hochmolekularen Polymeren verdicken nicht nur die Zubereitungen unter Bildung eines Gels, sondern sie ergeben auch einen speziellen Typ der Viskosität oder Rheologie, d. h. eine plastische Viskosität. Eine plastische Viskosität zeigt ein Material an, das nicht fließt, bis eine bestimmte Kraft oder Spannung überschritten wird. Diese Kraft bzw. Spannung wird als Fließgrenze bzw. Fließpunkt bezeichnet. Obgleich keine Bindung an eine Theorie erfolgen soll, kann doch angenommen werden, daß die erhöhte Aktivitätsdauer des Pilocarpins in den erfindungsgemäßen Gelzubereitungen nicht nur mit der scheinbaren Viskosität (Dicke), sondern auch mit der Fließgrenze in Beziehung steht. Die erfindungsgemäßen Gelzubereitungen zeigen auch den rheologischen Parameter der Thixotropie, die mit dem Zusammenbruch und dem Wiederherstellen der Gelstruktur in Beziehung steht. Wenn die Gelzubereitungen Scherkräften oberhalb der Fließgrenze ausgesetzt werden und zu fließen beginnen, dann wird die Struktur aufgebrochen. Wenn jedoch die Scherkraft entfernt wird, dann bildet sich die Struktur wieder aus und es können sogar die Werte der Anfangsviskosität und der Fließgrenze wieder erreicht werden.

Für die Zwecke der Erfindung geeignet ist z. B. Ethylenmaleinsäureanhydrid, erhältlich unter dem Warenzeichen EMA von Monsanto Company. Die Polymeren werden in den Gelzubereitungen in Mengen von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-% verwendet.

Mehrere Methoden können angewendet werden, um die Pilocarpin/ Polymerzubereitungen der Erfindung herzustellen. Bei einer Methode, die als Methode A beschrieben wird, geht man so vor, daß man das Polymere in Wasser dispergiert und sodann basisches Pilocarpin zusetzt, um das Polymer zu neutralisieren. Die Neutralisation ist für die Bildung eines Hydrogelkomplexes aus dem Pilocarpin und dem Polymeren verantwortlich. Der End-pH-Wert hängt von der zugesetzten Menge ab. Der pH-Wert des Hydrogels kann durch Zugabe eines basischen Materials, z. B. von Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Ethanolamin oder einer anderen basischen Verbindung, eingestellt werden, um einen gewünschten Wert zu erhalten. Es wird bevorzugt, einen pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 8,5 in den Pilocarpin/Polymergel-Zubereitungen vorzusehen. Man kann auch das Pilocarpin zu einem Hydrogel geben, das in der Weise hergestellt worden ist, daß man ein basisches Mittel (kein Arzneimittel) zu dem Polymeren zusetzt, um zunächst das Gel zu bilden, und daß man hierauf das Pilocarpin in der gewünschten Konzentration zusetzt.

Bei einer zweiten Methode, die als Methode B bezeichnet wird, geht man so vor, daß man ein Salz des Pilocarpins und des Polymeren herstellt, indem man das Polymere in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Hexan, Benzol oder Chloroform, unter Bildung einer Aufschlämmung dispergiert. Danach gibt man eine Lösung des Pilocarpins in dem Lösungsmittel zu der Aufschlämmung zu. Eine Säure-Base-Neutralisation findet statt, bei der das Polymer-Pilocarpinprodukt aus dem Lösungsmittel ausfällt. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein feinverteilter, gepulverter Feststoff zurück.

Bei einer dritten Methode, die hierin als Methode C bezeichnet wird, wendet man die Säuresalzform des Pilocarpins an. Eine Nicht-Arzneimittelbase, z. B. Natriumhydroxid, wird dazu verwendet, um die wäßrige Dispersion des Polymeren zu neutralisieren und ein Gel zu bilden, wonach die Säuresalzform des Arzneimittels zugesetzt wird.

Die Aktivitätsdauer von Gelzubereitungen, die Pilocarpin enthalten und die nach allen drei hierin beschriebenen Methoden hergestellt worden sind, ist mindestens zweimal so groß wie diejenige von handelsüblichen Pilocarpinzubereitungen. Bekannte Zubereitungen, z. B. Petrolatumsalben oder -suspensionen oder geringfügig lösliche Salze von Pilocarpin, werden aus dem Kaninchenauge innerhalb eines Zeitraums von 15 bis 30 Minuten herausgespült. Erfindungsgemäße Gele verbleiben im Bindehautsack eines Kaninchens über einen Zeitraum von 4 bis 8 Stunden.

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden feinverteilte Teilchen eines Pilocarpinsalzes des Polymeren, hergestellt gemäß Methode B, in einem nicht-wäßrigen Träger, z. B. stabilisiertem Öl, z. B. Mineralöl, Pflanzenöl oder Silikonfluid, suspendiert. Danach werden die suspendierten Teilchen direkt in das Auge eingegeben. Es bildet sich sofort ein Gel innerhalb des Auges durch Umsetzung der Teilchen mit der Tränenflüssigkeit des Auges.

Bei einer weiteren Ausführungsform können die Teilchen des Pilocarpinsalzes direkt in das Auge durch alle beliebigen, geeigneten Maßnahmen eingegeben werden. Die Teilchen gelieren sodann in situ im Auge durch Reaktion mit der Tränenflüssigkeit.

Die topisch anwendbaren Pilocarpin-Gelzusammensetzungen gemäß der Erfindung stellen therapeutische Mittel mit verlängerter Retention und langsamer Arzneimittelfreigabe dar. Sie können für verschiedene Krankheitszustände des Auges, insbesondere Glaukom, verwendet werden. Die bekannten Augenheilkundemittel mit Retardeigenschaften sind entweder feste Einsätze, Flocken aus verschiedenen Zusammensetzungen und mit verschiedener Gestalt oder Suspensionen, die Steroidzubereitungen sind, oder Salbendosierungsformen. Die Salbendosierungsformen enthalten in erster Linie Petrolatum und geringe Mengen von Lanolin oder Derivaten davon. Eine weitere, bekannte Salbendosierungsform besteht aus Polyäthylen, welches flüssiges Petrolatum, das innerhalb der Matrix eingefangen ist, enthält. Die bekannten Salbendosierungsformen sind im wesentlichen ölhaltig und sie sind kosmetisch nicht ansprechend, da sie schmierend sind und die Sicht verzerren. Es hat sich weiterhin gezeigt, daß sie bestenfalls die therapeutische oder pharmakologische Aktivität um etwa 25% im Vergleich zu wäßrigen Zubereitungen verlängern. Dagegen haben die erfindungsgemäßen Pilocarpin/Polymergel-Mittel im Vergleich zu wäßrigen Lösungen eine zwei- bis dreimal verlängerte Aktivität. Dazu kommt noch, daß die erfindungsgemäßen Gelzubereitungen etwa 95 Gew.-% Wasser, das in der Polymermatrix eingefangen ist, enthalten und daß sie nicht fettig, sondern klar sind. Die Sicht wird somit hierdurch nicht verzerrt und der Brechungsindex ist ähnlich wie derjenige der Tränenflüssigkeit.

Beispiel

Gemäß Methode C wird die Säuresalzform von Pilocarpin in ein Gel eingearbeitet, das aus Äthylenmaleinsäureanhydrid (erhältlich unter dem Warenzeichen EMA-91 von Monsanto) hergestellt worden ist. Es werden zwei Gelzubereitungen hergestellt, die die in Tabelle VII angegebenen Bestandteile enthalten.

Tabelle VII

Bei der Herstellung von 100 g des fertigen Gels geht man so vor, daß man das Äthylenmaleinsäureanhydrid zu dem Strudel von 25 ml mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer heftig gerührtem Wasser zusetzt. Ein 1minütiges Vermischen ist ausreichend, um das Polymer vollständig zu benetzen und zu dispergieren. Zu der Dispersion wird Ammoniumhydroxid gegeben, und es wird 1 oder 2 min lang eingemischt, bis ein starres Gel gebildet wird. Pilocarpin-hydrochlorid, Mannit und Benzalkoniumchlorid werden in 15 ml gereinigtem Wasser aufgelöst und zu dem Gel gegeben. Das Gemisch wird 4 min gerührt. Es wird eine pH-Ablesung von 5,1 erhalten.

Mit einem Brookfield-RVT-Viscosimeter bei 20 U/min, das mit einer Spindel Nr. 7 ausgerüstet war, und mit einem Ferranti-Shirley-Viscosimeter bei folgenden Bedingungen: Schalterstellung 3X; fegende Bewegung: 60 sec; mittlerer Kegel und Federkonstante: 100 U/min, werden die folgenden Viskositätswerte erhalten.

Tabelle VIII

Die Werte der Zeit der Pupillenverengerung von 6 Albinokaninchen werden mit den Zubereitungen A und B der Tabelle VII und einer Kontrollzubereitung einer wäßrigen Pilocarpin-hydrochlorid-Lösung erhalten. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle IX zusammengestellt. Es wurden Dosen mit 50 µl verabreicht.

Tabelle IX

Claims (7)

1. Wäßriges Gel zur Anwendung im Bindehautsack, enthaltend Pilocarpin und ein Gel bildendes, hochmolekulares Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polymer Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer mit einem Molekulargewicht von 1 000 000 bis 6 000 000 enthält, das Pilocarpin in einer Menge von 0,03 bis 15 Gew.-% vorhanden ist, das Polymer in einer Menge von 2 bis 8 Gew.-% vorhanden ist, das Gel eine Viskosität von 40 000 bis 300 000 cP hat, bestimmt bei 20 U/min (Spindel Nr. 7) bei 25°C im RVT-Brookfield-Viskosimeter, und eine Fließgrenze von 5000 bis 20 000 dyn/cm², bestimmt in einem Ferranti-Shirley-Viskosimeter bei 25°C.

2. Wäßriges Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel eine Viskosität von etwa 75 000 bis etwa 200 000 cP hat.

3. Wäßriges Gel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel eine Viskosität von etwa 90 000 bis etwa 150 000 cP hat.

4. Wäßriges Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Gels etwa 4,5 bis 8,5 beträgt.

5. Zubereitung für die Augenheilkunde, die ein wäßriges Gel in situ ergibt, wenn sie in den Bindehautsack des Auges eingebracht wird, dadurch gekennzeichnet, daß sie Teilchen vom Pilocarpin und ein Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer mit einem Molekulargewicht von 1 000 000 bis 6 000 000 enthält.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in einem nicht-wäßrigen Träger suspendiert sind.

7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein stabilisiertes Öl aus der Gruppe Mineralöle, Pflanzenöle und Silikonfluide ist.