JPS62215518A - 眼科用水性ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は総体的に眼疾患の治療用組成物および眼疾患の
治療方法に関する。さらに詳細には本発明は眼科用薬物
を含有する時効性で滞留性の眼科用外用ゲル剤に関する
。

眼疾患の処置に使用した場合治療効果を有する様々な眼
科用薬物が開発された。この様な眼科用薬物としては例
えばピロカルピン、エピネフリン、テトラサイクリン、
コルチコステロイド９およびカルバコールなどがある。

この様な眼科用薬物を使用する場合に問題となるのは、
所期の治療効果をあげるのに十分な時間にわたって該薬
物を眼の表面に接触した状態に維持することである。

眼科用薬物を眼に接触させておく時間を延長させる様々
な方法が試みられた。例えば、米国特許第３，８２８，
７７７号明細書には所定量の薬物を調節しながら、連続
的に眼に投与するための眼科用器具が開示されている該
特許明細書に開示された眼科用器具は涙液に不溶性の微
孔質な薬物放出速度調節材料体である。この薬物放出速
度調節材料体の細孔は拡散によって薬品が浸透移行でき
る媒体で満たされている。薬物放出速度調節材料体は更
に該材料体中に閉じこめられた薬物配合物の貯蔵品を有
する。該貯蔵器は媒体に低溶解性であり、結膜前に挿入
し、そのままの状態に維持しておくのに好適な形状をし
ている。材料体は長期間にわたって所定の速度で眼およ
び周辺組織に治療的に有効量の薬物を放出しつづける。

眼科用挿入具は公知であり、該挿入具申に含有された薬
物の効果を持続させる目的で使用される。

米国特許第３．８１１，４４４号明細書、同第３，８２
６，２５８号明細書および同第３，７８６，８１２号明
細書は該眼科用挿入具を開示している。米国特許第３，
８４５，２０１号明細書および同第３，９１４，４０２
号明細書は従来の固形状の薬物投与剤型を開示している
。従来の薬物含有軟膏は不澄明であり、そのため眼の視
界のさまたげとなる点で、若しくは眼の正常な機能によ
って急速に除去され、そのため薬物の放出速度を低下さ
せることができないという点で眼疾患の治療には効果的
でなかった。米国特許第４．００３，９９１号明細書に
は水溶性ポリマーと有効成分を含有する比較的に低粘度
の眼軟膏剤を開示している。

従って、本発明の第１の目的は眼疾患の治療用組成物お
よび治療方法を提供することである。

本発明の別の目的は眼科用薬物を含有する持効性で滞留
性のゲル製剤をもたらす眼科用外用投与用組成物および
投与方法を提供することである。

本発明の他の目的は眼科用薬物をポリマーと反応させて
眼へ外用投与するのに適した錯体および／または塩を形
成させることから成る眼疾患の治療用組成物および治療
方法を提供することであり、前記眼科用薬物は錯体およ
び／または塩からゆっくりと放出される。

本発明の前記の目的およびその他の目的は以下の詳細な
説明から一層明白となる。

要するに、本発明は高粘性ゲルを形成し、そして、該ゲ
ルを限の結膜前に投与した場合に眼科用薬物の作用の持
続時間を延長させるのに使用できる様な眼科用薬物と高
分子量ポリマーとの水性分散液に関する。眼科用薬物の
作用の持続はゲル母材から眼科用薬物をゆっくりと放出
させることおよび／またはゲル表面をゆっくりと浸食さ
せることによって達成される。本発明の眼科用薬物含有
ゲル組成物は眼中に長時間にわたって滞留し、その結果
、長期間にわたって眼の表面と接触したままの状態にお
かれる。

本発明で有用な高分子量ポリマー類は約１００万〜約６
００万の分子量を有する。該ポリマー類は無水カルボン
酸官能基を有することを特徴とし、官能基あたり炭素原
子を２〜７個含有することが好ましい。眼科用薬物／ポ
リマー分散液の調製中に形成されるゲルは２５℃で２５
ｒｐｍ（４７スピンドル）でＲＶＴ　Ｂ型粘度計（ＲＶ
Ｔ　ＢｒｏｏｋｆｉｅＭＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）で測定
して約４０，０００〜約３００．００００ｐ８、好まし
くは約７５，０００〜約２００，０００　ｃｐｓの粘度
を有する。ゲルの粘度はＪ４６３スピンドルで測定する
には高すぎる。ゲルは更にフエランテイー・シャーリー
粘度計（Ｆｅｒｒａｎｔｉ　−Ｓｈｉｒｌｅｙｖｉｓｃ
ｏｍｅｔｅｒ）で測定して２５℃で約５，０００〜約２
０．０００　ｄｙｎｅ／ｃＡあるイハコれ以上Ｏ降伏値
ｔ−有することを特徴とする。

本発明の組成物中で使用される高分子量ポリマー類は組
成物の粘度を高めてゲルを形成するばかりでなく、特別
なタイプの粘度またはレオロジー、即ち塑性粘度をもた
らす。塑性粘度は力即ち応力が成る値を越えるまで流動
しない様な材料の指標である。これを降伏値と呼ぶ。理
論にこだわるわけではないが、本発明のゲル組成物中の
眼科用薬物の作用の持続時間の延長は見掛粘度（厚み）
に関連するばかりでなく、降伏値にも関連するものと思
われる。本発明のゲル組成物は同様にゲル構造の破壊お
よび回復に関連するチキントロピーの流動学的、ｅラメ
−ターを示す。ゲル組成物が降伏値以上で剪断され、流
動しはじめるに応じてゲル構造が破壊される。しかし、
剪断力を除くとゲル構造は回復され、そして初期高粘度
および降伏値にまで達することができる。

本発明の眼科用組成物中で有用な高分子量ポリマー類は
前述のレベルで高粘度および高降伏値のレオロジー特性
をもたらすことのできる様なものである。

本発明で有用な適当なポリマー類はエチレン無水マレイ
ン酸（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｃｏｍｐａｎｙから１臥”と
いう商品名で市販されている。）である。ポリマー類は
ゲル組成物中で約２ｗｔ％〜約８ｗｔ％のしはルで使用
する。

本発明の組成物および治療方法はいずれの眼科用活性薬
物と共に使用することができる。特に眼疾患の治療用と
して公知のアミン系薬物類と共に使用することができる
。この様な眼科用薬物としては例えばピロカルピン、エ
ピネフリン、テトラサイクリン、フェニレフリン、エゼ
リン、ヨク化ホスホリン、臭化デメカリウム、シクロベ
ントレート、ヘマトロピン、スフポラミン、クロルテト
ラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキ
シン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラ
ムフェニコール、ケンタマイシン、ペニシリン、エリス
ロマイシン、カルバコール、スル７アセタミジン、ポリ
ミキシンＢ、イドクスルリジン、インフロロフェート、
フルオロメタロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン
、酢酸ヒドロコルチゾン、ニドリン酸デキサメサゾン、
フルオロジノロン、メトリシン、プレドニゾロン、メチ
ルメドリゾン、ニドリン酸プレドニゾロン、酢酸プレド
ニゾロン、イタメサゾンおよびトリアムシノロンなどが
ある。

眼科用薬物は眼疾患を治療するのに有効な量で本発明の
ゲル組成物中に配合されている。眼科用薬物の常用量は
ゲル組成物の重量基準で約０．０３ｗｔ％〜約１５　ｗ
ｔ％の範囲内である。

本発明は特にピロカルピンの作用を持続させるのに好適
である。これは眼科の眼疾患治療分骨の年来の目標であ
った。従って、本発明の様々な実施態様をピロカルピン
を本発明の組成物中における眼科用薬物として使用した
例について以下詳述する。

本発明の眼科用薬物／ポリマー組成物を生成するのに数
種の方法が使用される。第１の方法（以下、「方法Ａ」
という。）は水中にポリマ〜を分散させ、続いて塩基性
眼科用薬物を添加しポリマーを中和することから成る。

中和に基づいて眼科用薬物とポリマーとのヒドロゲル錯
体が生成される。最終ｐＨは眼科用薬物の塩基度および
使用量に依存する。薬物が十分に塩基性でない場合、ヒ
ドロゲルのｐＨは水散化アンモニウム、水酸化ナトリウ
ム、エタノールアミンまたはその他の塩基性化合物の様
な塩基性物質を添加することによって所望のｐＨに調節
できる。眼科用薬物／ポリマーゲル製剤を約４．５〜約
８．５のｐＨにすることが好ましい。同様に、いずれの
眼科用薬物もヒドロゲルに添加できることが確認された
。即ち、塩基性薬剤（非医薬品）をポリマーに添加して
初めにヒドロゲルを生成し、続いて任意所望の濃度で眼
科用薬物を添加する。

第２の方法（以下、「方法Ｂ」という。）では、眼科用
薬物とポリマーとの塩を生成する。眼科用薬物の塩はポ
リマーをヘキサン、ベンゼンまたはクロロホルムの様な
不活性有機溶剤に分散させてスラリーを生成することに
よって調製される。しかる後、眼科用薬物の溶剤溶液を
前記スラリーに添加する。溶剤からポリマー・眼科用薬
物生成物を沈殿させる様な酸・塩基中和反応が起る。溶
剤を除去した後、微粉固体が残る。カルバコールの様な
眼科用薬物の場合、中和反応によって固形塊が生成され
る。諸固形塊は粉砕操作によって微粉状とすることがで
きる。しかる後、微粉生成物を水中に分散させることに
よってゲルを生成する。

第３の方法（以下、「方法Ｃ」という。）は酸塩形の薬
物を使用する。水酸化ナトリウムの様な非医薬性塩基を
使用してポリマーの水性分散液を中和し、そしてゲルを
生成し、続いて酸塩形の薬物を添加する。

前記の三種の全ての方法によって調製された眼科用薬物
含有ゲル製剤の作用持続時間は市販の眼科用薬物製剤の
持続時間の少なくとも２倍である。

ピロカルピンのわずかに溶解性塩のワセリン軟膏または
懸濁液の様な従来の製剤は１５〜３０分間以内にウサギ
の眼から洗い流されてしまうことが判った。

本発明の別の実施態様では、方法Ｂによって生成したポ
リマーの眼科用薬物塩の微粒子を例えば鉱油、植物油お
よび液状シリコンの様な安定化油の非水性ビヒクル中に
懸濁させる。その後、懸濁粒子を眼に直接投与する。粒
子は眼の涙と反応して眼にゲルをただちに形成する。

更に別の実施態様では、眼科用薬物塩粒子を適当ないず
れかの方法で眼の中に直接投与することもできる。粒子
は次いで眼の中のその場で眼の涙と反応してゲル化する
。

以下実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。以
下の実施例は本発明のｍ態様を例証するものであって本
発明の範囲を限定するためのものではない。

実施例１ 方法Ｃによって、酸塩の形をしたピロカルピンをエチレ
ン無水マレイン酸（Ｍｏｎａａｎｔｏ　社からＥＭＡ　
−９１の商品名で市販されている。）から生成したゲル
中に混和させた。二種のゲル製剤を調製した。これらは
下記の表１に示した配合量の成分を含有していた。

表　　　１ エチレン無水マレイン酸　　　３．３８　　　　　５．
０２８％水酸化アンモニウム　　　２．２７　　　　３
．５マンニド−、ル（Ｎ、Ｆ、）　　　　　　１．９　
　　　　　２．０最終ゲルを１００９つくるために高速
ミキサーを用いて激しく攪拌された水２５ｔＩＬｌの渦
の中にエチレン無水マレイン酸を添加した。ポリマーを
完全に浸潤させ、そして分散させるために１分間混合さ
せれば十分であった。水酸化アンモニウムを分散液に添
加し、硬質なゲルが生成されるまで１〜２分間混合した
。塩酸ピロカルピン、マンニトールおよび塩化ベンザル
コニウムを精製水１５ｍ１！に溶荀にＩ　　　ｌルｒ優
（力ｎ「　ナー−との氾イト物冬　４４．闇１聾ｔセし
た。ｐＨは５．１であった。腐７スピンドルをつけたＲ
ＶＴ　Ｂ型粘度を２Ｏｒｐｍで使用し、また下記の条件 （ａ）３Ｘスウィッチ位置； （ｂ）６０秒間掃引； （Ｃ）中型コーン；および （”）　　１００　ｒｐｍ　スプリング定数でＦｅｒｒ
ａｎｔｉ　−３ｈｉｒｌｅｙ粘度計を同様に使用し、下
記の表２に示す粘度測定値を得た。

表　　　２ 処方Ａ ２４℃　２５℃　３７℃ ブルックフィールド粘度　１２３，０００　　　−　　
　　−（ｃｐｓ） Ｆｅｒｒａｎｔｉ　−５ｈｉｒｌｅｙ　　　　　　−４
３４３８４塑性粘度　（ｃｐｓ） Ｆｅｒｒａｎｔｉ　−５ｈｉｒｌｅｙ　　　　　−７，
６１４７，０７７降伏値（ｄｙｎｅ％ポ） 処方Ｂ ２４℃　２５℃３７℃ ブルックフィールド９粘度　１０９，０００　　　−　
　　　−（ｃｐｓ） Ｆｅｒｒａｎｔｉ−８ｈｉｒｌｅｙ　　　　　−６９２
５５８塑性粘度　Ｃｃｐ日） Ｆｅｒｒａｎｔｉ−８ｈｉｒｌｅｙ　　　　−１０，０
８１１１，０４６降伏値（ｄｙｎｅ　７ｃｍ） ６匹のシロウサギを用いて縮瞳・時間データを表１の処
方Ａおよび処方Ｂならびに塩酸ピロカルピン水溶液の対
照処方について得た。縮瞳データを下記の表３に示した
。５０ｐ６を投与した。

表　　　３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）眼の結膜嚢に投与するための眼科用水性ゲル製剤
   であつて、該ゲル製剤が眼科用薬物およびゲル形成性高
   分子量エチレン無水マレイン酸ポリマーから成り、該ポ
   リマーが１，０００，０００以上の分子量を有し、該眼
   科用薬物が約０，０３〜約１５重量％のレベルで存在し
   、該ポリマーが約２〜約８重量％のレベルで存在し、該
   ゲル製剤が約４０，０００〜３００，０００ｃｐｓの（
   ブルックフィールド）粘度および約５，０００〜約２０
   ，０００ｄｙｎ／ｃｍ＾３の降伏値を有することを特徴
   とする眼科用水性ゲル製剤。
2. （２）該ポリマーが約１，０００，０００〜約６，００
   ０，０００の分子量を有することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。
3. （３）該ゲル製剤が約７５，０００〜約２００，０００
   ｃｐｓの（ブルックフィールド）粘度を有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。
4. （４）該ゲル製剤が約９０，０００〜約１５０，０００
   ｃｐｓの（ブルックフィールド）粘度を有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。
5. （５）該眼科用薬物がイドクスリジン、ピロカルピン、
   医薬的に許容しえるピロカルピンの塩およびカルバコー
   ルから成る群から選択されることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。
6. （６）該眼科用薬物がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコ
   ルチゾン、デキサメサゾン、デキサメサゾン２１−フォ
   スフェート、フルオロシノロン、メドリゾン、プレドニ
   ゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−
   フォスフェート、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロ
   ン、ベサメサゾンおよびトリアムシノロンから成る群か
   ら選択される眼科用ステロイドであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。
7. （７）該眼科用薬物がネオマイシン、ポリミキシン、ク
   ロラムフェニコール、エリスロマイシン、トブラマイシ
   ンおよびゲンタマイシンから成る群から選択される眼科
   用抗生物質であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の水性ゲル製剤。
8. （８）該ゲル製剤のｐＨが約４．５〜約８．５であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の水性ゲル製
   剤。
9. （９）該眼科用薬物がピロカルピンであり、該高分子量
   ポリマーがカルボキシビニルポリマーであり、該ゲル製
   剤が約７５，０００〜約２００，０００ｃｐｓの（ブル
   ックフィールド）粘度および約５，０００〜約２０，０
   ００ｄｙｎｅ／ｃｍ＾３の降伏値を有することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の水性ゲル製剤。