CH640737A5 - Mittel zur augenbehandlung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Augenbehandlung, und zwar Mittel, die zur Behandlung von Augenkrankheiten herangezogen werden können, die zur äusserli-chen Anwendung beim Auge geeignet sind, und die entweder bereits selbst ein Geldpräparat sind, welches den Wirkstoff zur Augenbehandlung enthält, oder die dann nach der Einbringung in das Auge ein Gel bilden, welches den Wirkstoff langsam freisetzt.

Viele unterschiedliche Wirkstoffe zur Augenbehandlung haben sich als therapeutisch geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Auges herausgestellt. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind Pilocarpin, Epinephrin, Tetracyclin, Coricosteroid und Carbachol. Bei der Verwendung von Wirkstoffen zur Augenbehandlung war es bisher ein Problem, den Wirkstoff in Berührung mit der Oberfläche des

Auges während ausreichend langer Zeiten zu halten, um die 55 angestrebte therapeutische Wirkung zu erreichen.

Es wurden verschiedene Methoden vorgeschlagen, um die Zeit der Berührung zwischen dem Wirkstoff zur Augenbehandlung und dem Auge zu erhöhen. Beispielsweise wird in der USA-Patentschrift Nr. 3 828 777 von Ness eine Au-60 genbehandlungsvorrichtung beschrieben, die zu einer kontrollierten und kontinuierlichen Verabreichung einer vorherbestimmten Dosierung eines Wirkstoffes an das Auge führt. Diese in der erwähnten USA-Patentschrift beschriebene Vorrichtung ist ein Körper eines mikroporösen Materials, 65 welches einen Wirkstoff mit einer bestimmten Geschwindigkeit freisetzt, wobei dieses Material in der Tränenflüssigkeit unlöslich ist. Die Poren dieses Materials werden mit einem Medium gefüllt, welches durchlässig für den Durchgang des

Wirkstoffes durch Diffusion ist. Dieser Körper enthält ferner ein Reservoir an einer Wirkstofformulierung, welches in dem Körper gehalten wird, wobei diese Formulierung von begrenzter Löslichkeit in dem Medium ist und wobei die Vorrichtung eine solche Form besitzt, dass sie zur Einführung in den Bindehautsack und zur Zurückhaltung in diesem Bindehautsack geeignet ist. Der Körper führt zu einem kontinuierlichen und gemessenen Freisetzen einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffes an das Auge und an die umgebenden Gewebe, wobei eine eingestellte Freigabegeschwindigkeit während eines langen Zeitraumes erreicht wird.

Vorrichtungen zur Einführung in das Auge sind bekannt und sie werden angewandt, um die Wirkungszeit eines Wirkstoffes, welcher in dieser in das Auge einführbaren Vorrichtung enthalten ist, zu verlängern. In der USA-Patentschrift 3 811 444 von Teller et al. und in der USA-Patentschrift Nr.

3 826 258 von Abraham et al. und ferner in der USA-Patentschrift Nr. 3 786 812 von Neefe sind derartige Vorrichtungen beschrieben. In der USA-Patentschrift Nr. 3 845 201 von Haddad und in der USA-Patentschrift Nr. 3 914 402 von Shell sind bisher bekannte feste Dosierungsformen für Wirkstoffe beschrieben. Bisher bekannte Salben, die Wirkstoffe enthalten, waren deshalb nicht wirksam, weil sie nicht klar bzw. durchsichtig sind und deshalb eine Behinderung der Sicht bewirken, oder sie waren deshalb nicht wirksam, weil sie rasch durch die normalen Funktionen des Auges entfernt werden und damit eine verlängerte Freigabe des Wirkstoffes nicht erreicht werden kann. In dem USA-Patent Nr.

4 003 991 von Krohn et al. wird eine Augensalbe beschrieben, welche eine relativ geringe Viskosität besitzt und welche ein wasserlösliches Polymermaterial und einen therapeutischen Wirkstoff enthält.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die zur Behandlung von kranken Augen herangezogen werden kann.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die zur äusserlichen Anwendung beim Auge geeignet ist, und die ein lang wirksames und gut zurückgehaltenes Gelpräparat darstellt, welches den Wirkstoff zur Augenbehandlung enthält.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die zur Behandlung eines erkrankten Auges geeignet ist, wobei in dieser Zusammensetzung ein Wirkstoff zur Augenbehandlung mit einem Polymermaterial reagieren gelassen wird, wobei sich ein Komplex und/oder ein Salz bildet, welches zur äusserlichen Anwendung, also zur topischen Anwendung, am Auge geeignet ist, wobei der Wirkstoff zur Augenbehandlung langsam aus dem Komplex und/oder aus dem Salz freigesetzt wird. Alle diese Ziele der Erfindung und auch Methoden zur Anwendung der erfindungsgemässen Mittel zur Augenbehandlung werden in der Folge noch näher erläutert.

Ganz allgemein gesprochen, betrifft die vorliegende Erfindung eine wässrige Dispersion eines Augenbehandlungsmittels und ein Polymermaterial mit hohem Molekulargewicht, welches hochviskose Gele bildet und welches verwendet werden kann, um die Dauer der Aktivität des Wirkstoffes zur Augenbehandlung zu verlängern, wenn das Gel in den Bindehautsack des Auges eingebracht wird. Die Verlängerung der Aktivität des Wirkstoffes zur Augenbehandlung wird dadurch erreicht, dass der Wirkstoff langsam aus dem Gelgrundgerüst freigesetzt wird und/oder durch eine langsame Erosion der Oberfläche des Geles freigesetzt wird. Die erfindungsgemässen den Wirkstoff enthaltenden Gelzusammensetzungen besitzen eine verlängerte Retentionszeit im Auge und sie bleiben während langer Zeiträume in Berührung mit der Oberfläche des Auges.

640 737

Das erfindungsgemässe Mittel zur Augenbehandlung in Form eines wässrigen Gels, das in den Bindehautsack des Auges eingebracht wird, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Gel einen Wirkstoff zur Augenbehandlung und ein Polymermaterial mit hohem Molekulargewicht enthält, wobei das Polymermaterial Carbonsäuregruppen und/oder Carbonsäureanhydridgruppen aufweist und ein Molekulargewicht von über 1 000 000 besitzt.

Die Polymermaterialien mit hohem Molekulargewicht, die im erfindungsgemässen Mittel zur Augenbehandlung enthalten sind, besitzen ein Molekulargewicht von mehr als 1 000 000 und vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 1 000 000 bis 6 000 000. Diese Polymermaterialien zeichnen sich dadurch aus, dass sie als funktionelle Gruppen Carbonsäuregruppierungen und/oder Carbonsäureanhydridgruppierungen aufweisen und vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome pro funktioneller Gruppe enthalten. Die Gele, die bei der Herstellung der Dispersion aus Wirkstoff zur Augenbehandlung und Polymer gebildet werden, besitzen vorzugsweise eine Viskosität im Bereich von 40 000 bis 300 000 cPs bei 20 Umdrehungen pro Minute, unter Verwendung einer Spindel der Nr. 7 und bei einer Temperatur von 25 °C, wenn man zur Bestimmung dieser Viskosität ein RVT-Brookfield-Viscometer verwendet. Vorzugsweise liegt bei dieser Bestimmung die Viskosität der beschriebenen Geldpräparate im Bereich von 75 000 bis 20Ò 000 cPs. Die Viskosität der Gele ist zu hoch, als dass sie mit einer Spindel der Nr. 3 gemessen werden könnte. Die Gele besitzen ferner Werte für die Fliessgrenze, die vorzugsweise im Bereich von 5000 bis 20 000 dyn/cm2 zu finden sind oder noch hoher liegen, falls die Fliessgrenze mit einem Viscosimeter von Fer-ranti-Shirley bei 25 °C bestimmt wird.

Die Polymermaterialien mit hohem Molekulargewicht, die in den erfindungsgemässen Augenbehandlungsmitteln enthalten sind, führen nicht nur zu einer Verdickung dieser Zusammensetzungen, um ein Gel zu liefern, sondern sie führen auch zu einer bestimmten Art der Viskosität oder der Fliesseigenschaften, nämlich zu einer plastischen Viskosität. Die Bezeichnung «plastische Viskosität» bedeutet, dass ein Material nicht fliesst, bis eine bestimmte Kraft oder ein bestimmter Spannungswert überschritten ist. Dieser Wert wird als «Fliessgrenze» oder «Fliesspunkt» mit der englischen Bezeichnung «yield value» bezeichnet. Obwohl der Erfindungsgegenstand nicht auf irgendeine Theorie beschränkt werden soll, so kann man dennoch annehmen, dass die verlängerte Dauer der Aktivität des Wirkstoffes zur Augenbehandlung in der erfindungsgemässen Gelzusammensetzung nicht nur auf die feststellbare Viskosität, also die Dicke des Geles, zurückzuführen ist, sondern auch mit der Fliessgrenze im Zusammenhang steht. Die erfindungsgemässen Gelzüsammen-setzungen zeigen auch die charakteristischen Fliesseigenschaften oder Theologischen Parameter, die unter dem Begriff «Thixotropie» verstanden werden, also eine Eigenschaft, die mit dem Zusammenbrechen und dem Wiederaufbau der Gelstruktur zusammenhängt. Sobald die Gelzusammensetzungen Scherkräften unterworfen werden, die oberhalb der Fliessgrenze liegen, beginnen diese Gelzusammensetzungen zu fliessen, d.h. die Gelstruktur bricht zusammen. Wenn dann die Scherkräfte oder Schiebekräfte nicht mehr einwirken, bildet sich die Gelstruktur erneut aus, und sie kann dabei sogar die anfängliche hohe Viskosität und die anfänglich hohe Fliessgrenze erreichen.

Die Polymermaterialien mit hohem Molekulargewicht, die als Komponente in den erfindungsgemässen Mitteln zur Augenbehandlung geeignet sind, sind diejenigen, welche in der Lage sind, die Theologischen Eigenschaften bezüglich einer hohen Viskosität und einer hohen Fliessgrenze aufzuwei3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 737

sen, und zwar innerhalb der weiter oben angegebenen Grenzen.

Geeignete Polymermaterialien, die als Komponente in den erfindungsgemässen Mitteln zur Augenbehandlung enthalten sein können, sind Carboxypolymethylene und Carb-oxy-vinyl-polymermaterialien, beispielsweise diejenigen Materialien, die unter der Markenbezeichnung «Carbopol» von der B. F. Goodrich Company erhältlich sind, sowie ferner Polymermaterialien aus Äthylen und Maleinsäureanhydrid, beispielsweise diejenigen Produkte, die unter der Markenbezeichnung «EMA» von der Monsanto Company in den Handel gebracht werden. Die Polymermaterialien werden in den Gelzusammensetzungen vorzugsweise in einer Konzentration eingesetzt, die im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, liegt.

Die erfindungsgemässen Mittel zur Augenbehandlung, d.h. Methoden zur Formulierung der erfindungsgemässen Augenbehandlungsmittel, sind für beliebige Wirkstoffe zur Augenbehandlung geeignet. Besonders gut sind Aminwirk-stoffe formulierbar, die bekannte Wirkstoffe zur Behandlung von Augenkrankheiten sind. Beispiele für derartige Wirkstoffe zur Augenbehandlung, die in den erfindungsgemässen Augenbehandlungsmitteln enthalten sein können, sind die folgenden: Pilocarpin, Epinephrin, Tetracyclin, Phe-nylephrin, Eserin, Phospholin-iodid, Demecariumbromid, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymixin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin, Penicillin, Erythromycin, Carbachol, Sulfacetamid, Pplymixin B, Idoxuridin, Isoflorophat, Fluormethalon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortison-acetat, Dexamethason-21-phosphat, Fluorcinolon, Medryson, Prednisolon, Methyl-prednisolon, Prednisolon-21-phosphat, Prednisolon-acetat, Betametha-son und Triamcinolon.

Der Wirkstoff zur Augenbehandlung ist in den erfindungsgemässen Gelzusammensetzungen in einer solchen Menge enthalten, damit der gewünschte Zweck des Augenbehandlungsmittels erreicht wird. Übliche Wirkstoffgehalte in Mitteln zur Augenbehandlung sind im allgemeinen im Bereich von etwa 0,03 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf die Gelzusammensetzung, zu finden.

Die erfindungsgemässen Mittel zur Augenbehandlung sind insbesondere geeignet, um die Aktivität des Wirkstoffes Pilocarpin zu verlängern, der ein sehr stark angestrebter Wirkstoff zur Langzeitbehandlung der Augen ist. Dementsprechend betreffen verschiedene spezielle Ausführungsarten der Erfindung, die in der Folge noch im einzelnen beschrieben werden, solche Augenbehandlungsmittel, die als Wirkstoff zur Augenbehandlung Pilocarpin in diesen erfindungsgemässen Mitteln enthalten.

Es können verschiedene Methoden angewandt werden, um die erfindungsgemässen Mittel, welche den Wirkstoff und das Polymermaterial enthalten, herzustellen. Ein Herstellungsverfahren, das in der Folge als Methode A) bezeichnet wird, besteht bevorzugt darin, dass man das Polymere in Wasser dispergiert und dann einen basischen Wirkstoff zur Augenbehandlung zusetzt, um das Polymermaterial zu neutralisieren. Diese Neutralisation ist für die Bildung des Hy-drogelkomplexes aus dem Wirkstoff zur Augenbehandlung und dem Polymermaterial verantwortlich. Der endgültige pH-Wert des Mittels hängt von der Basizität des Wirkstoffes zur Augenbehandlung und der Menge, in der dieser zugesetzt wird, ab. Wenn der Wirkstoff nicht ausreichend basisch ist, dann kann der pH-Wert des Hydrogels durch die Zugabe eines basischen Materials eingestellt werden, beispielsweise durch die Zugabe von Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Äthanolamin oder anderen basischen Verbindungen, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen. Es ist vorzuziehen, einen pH-Wert einzustellen, der im Bereich von 4,5 bis 8,5 in den Formulierungen beträgt, die sowohl den Wirkstoff zur Augenbehandlung als auch das Polymergel enthalten. Es wurde femer festgestellt, dass beliebige Wirkstoffe zur Augenbehandlung zu einem Hydrogel zugesetzt werden können, indem man ein basisches, keine pharmakologische Wirkung aufweisendes Mittel zu dem Polymer zusetzt, um zuerst das Gel herzustellen, worauf dann die Beigabe des Wirkstoffes zur Augenbehandlung in irgendeiner beliebigen Konzentration erfolgt.

Bei einem zweiten bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Augenbehandlungsmittel, das hier als Methode B) bezeichnet wird, wird ein Salz aus dem Wirkstoff zur Augenbehandlung und dem Polymermaterial hergestellt. Dabei kann das Wirkstoffsalz zur Augenbehandlung hergestellt werden, indem man zunächst das Polymermaterial in einem inerten Lösungsmittel dispergiert, beispielsweise in Hexan, Benzol oder Chloroform, wobei sich ein Brei bildet. Anschliessend wird gewöhnlich zu diesem so erhaltenen Brei dann eine Lösung des Wirkstoffes zur Augenbehandlung in einem Lösungsmittel beigegeben. Dabei läuft die Säure-Base-Neutralisationsreaktion ab, bei der das Produkt aus Polymermaterial und Wirkstoff zur Augenbehandlung aus dem Lösungsmittel ausfällt. Sobald das Lösungsmittel entfernt wird, bleibt ein fein verteilter pulvriger Feststoff zurück. Bei einigen Wirkstoffen zur Augenbehandlung, wie zum Beispiel bei Carbachol, bildet sich eine feste Masse durch die Neutralisationsreaktion. Die feste Masse kann zu kleinen Teilchen zerkleinert werden, indem man mahlt. Anschliessend kann durch die Dispersion des fein verteilten Pulvers in Wasser ein Gel hergestellt werden.

Die Dauer und die Aktivität von Gelformulierungen, die einen Wirkstoff zur Augenbehandlung enthalten, welche alle nach den hier beschriebenen bevorzugten drei Methoden hergestellt werden können, ist mindestens doppelt so lang wie die Wirkungsdauer von bisher bekannten im Handel erhältlichen Mitteln zur Augenbehandlung. Eine Untersuchung von Formulierungen, welche einen Komplex von Pilocarpin mit Carboxymethylen enthalten und welche nach der Methode A) hergestellt wurden, zeigt, dass diese Gelformulierungen deshalb einzigartig sind, weil sie im Bindehautsack eines Kanichens während eines Zeitraumes von 4 bis 8 Stunden verweilen. Bisher bekannte Formulierungen, wie zum Beispiel Petrolatum-Salben oder Suspensionen der leicht löslichen Salze des Pilocarpins wurden aus dem Auge des Kaninchens während eines Zeitraumes von 15 bis 30 Minuten ausgeschwemmt.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart zur Herstellung des erfindungsgemässen Mittels werden fein verteilte Teilchen aus dem Salz des Wirkstoffes zur Augenbehandlung und dem Polymermaterial nach dem Arbeitsverfahren B) hergestellt, und diese Teilchen werden dann in einem nichtwässrigen Verdünnungsmittel suspendiert, beispielsweise in einem stabilisierten Öl, beispielsweise einem Mineralöl, einem Pflanzenöl oder einer Siliconflüssigkeit. Anschliessend können die suspendierten Teilchen direkt in das Auge eingebracht werden. In diesem Falle bildet sich das Gel direkt im Auge, und zwar durch die Reaktion der Teilchen mit den Tränen des Auges. Pilocarpinsalze von Carb-oxypolymethylen, die 2 mg Pilocarpin pro Dosis enthielten, führten zu einer Verkleinerung der Pupillen, also zu einer Miosis, während einer Dauer von 14 Stunden, wenn dieses Präparat in ein Kaninchenauge eingebracht wurde. Im Gegensatz dazu führten wässrige Lösungen von Pilocarpin zu einer Dauer der Verkleinerung der Pupillen während nur 4 bis 6 Stunden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsart der Erfindung können also Präparate zur Verfügung gestellt werden, bei

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

640 737

denen Salzteilchen des Wirkstoffes direkt auf irgendeine geeignete Weise in das Auge eingebracht werden können. Diese Salzteilchen bilden dann in situ im Auge durch die Reaktion mit den Tränen des Auges das Gel.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Salzform aus Carboxypolymethylen und Pilocarpin wird nach der weiter oben erläuterten Methode B) hergestellt, indem man 6 g an Carboxypolymethylen in 30 ml Hexan einrührt. Das verwendete Carboxypolymethylen war das Produkt, das unter dem Markennamen «Carbopol 940» von der Firma B. F. Goodrich Co. in den Handel gebracht wird.

Bei diesem Verfahren erhält man dann also insgesamt 100 g an fertigem Gel, wobei das Arbeitsverfahren so durchgeführt wurde, dass man das Benzalkoniumchlorid zu 80 g reinem Wasser zusetzte. Die so erhaltene Lösung des Benzal-koniumchlorides wird dann gerührt, während das Pulver der Salzform aus dem Carboxypolymethylen und dem Pilocarpin rasch zugesetzt wird. Diese Lösung wird heftig gerührt, damit möglichst viel des in Pulverform vorliegenden Salzes mit dem Wasser benetzt ist, bevor die Gelbildung eintritt, welche etwa 1 bis 2 Minuten benötigt. Das Rühren wird dann fortgesetzt, bis keine weitere Hydratation mehr feststellbar ist. Anschliessend wird eine ausreichende Menge an Natriumhydrochlorid nach und nach zugegeben, bis schliesslich der in der Tabelle I angegebene pH-Wert erreicht ist. Schliesslich wird reines Wasser in das Gel eingerührt, bis ein Gesamtgewicht an Gel von 100 g erreicht ist. Da so erhaltene Gelpräparat wird bei 120 °C während 20 Minuten im Autoklav behandelt, worauf dann rasch nachher entleert wird. Das fertige Gel kann Luftblasen enthalten, die durch Zentrifugieren entfernt werden können.

Die Bestimmung der Viskosität und der Fliessgrenze wurde durch Verwendung eines Ferranti-Shirley Viscome-ters unter den folgenden Arbeitsbedingungen erhalten: Schalterstellung 3X, 60 Sekunden Durchlauf, mittlerer Konus und Federkonstante von 100 Umdrehungen pro Minute. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle II angegebenen Werte für die Viskosität und die Fliessgrenze erhalten:

Tabelle II

Formulierung A Formulierung B 25 °C 37=C 25 °C 37°C

Plastische Viskosität in cPs 740 708 546 804

Fliessgrenze in dyn/cm2 11 421 10 778 13 351 11421

Beim Menschen werden die Ergebnisse bezüglich der Verkleinerung der Pupille, also der Miosis, erhalten, indem man als Dosis 50 Mikroliter der Formulierung A) und der

4 g Pilocarpin werden in 30 ml Hexan aufgelöst. Die Pilo-carpinlösung wird dann mit der Suspension des Carboxy-methylens vermischt. Dabei läuft eine Säure-Basen-Neutralisationsreaktion ab, wobei sich das Salz aus dem Pilocarpin s und dem Carboxymethylen bildet. Diese Salzform aus dem Carboxymethylen und dem Pilocarpin wird aus dem als Trägermaterial dienenden Hexan in Form eines fein verteilten Pulvers gewonnen, das etwa 35 bis etwa 40 Gew.-% an Pilocarpin enthält.

io Es werden zwei Gelformulierungen hergestellt, die das Salz aus dem Pilocarpin und dem Carboxypolymethylen enthalten. Die Gelformulierungen enthalten die in der folgenden Tabelle I angegebenen Bestandteile in den dort angeführten Mengen.

B

Formulierung B) in das linke Auge von 9 gesunden Versuchspersonen einbrachte, die sich freiwillig zu diesem Ver-30 such zur Verfügung stellten. Das unbehandelte rechte Auge diente bei diesen Versuchspersonen zu Vergleichszwecken. Die Formulierungen A) und B) und auch die Formulierung zu Vergleichszwecken, die eine Standard-Pilocarpinlösung war, enthielten eine solche Menge an Pilocarpin bzw. Pilo-35 carpinsalz, die 2 Gew.-% Pilocarpin entspricht. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, welche in der Tabelle III zusammengestellt sind, wobei in dieser Tabelle der Durchmesser der Pupille des mit dem Pilocarpinpräparat behandelten Auges minus des Durchmessers der Pupille des 40 Auges zu Vergleichszwecken angegeben ist.

Tabelle III

Zeit in Differenz des Durchmessers der Pupillen in mm

45 Stunden Formulierung A Formulierung B Vergleichsversuch, 2%ige Pilo-carpinlösung

1 2,42 2,33 2,50

50 3 2,44 2,56 1,83

6 2,56 2,44 1,19

9 1,81 1,89 0,72

12 1,39 1,17 0,64

24 0,17 0,06 -0,19

55 ' '

Aus dieser Tabelle sieht man, dass grössere Differenzen im Pupillendurchmesser 1 Stunde nach der Einwirkung auftreten, wenn die Zusammensetzung A) bzw. Zusammenset-6o zung B) mit der Vergleichslösung verglichen wird. Dies zeigt, dass die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eine längere Wirkungsdauer besitzen.

65 Beispiel 2

Es wurden drei weitere Formulierungen hergestellt und verwendet, um die Ergebnisse bezüglich einer Pupillenverengung bei Kaninchen zu bestimmen. Diese Formulierungen

Tabelle I

Bestandteil Gew.-%

Formulierung A Formulierung

Salz aus Carboxypolymethylen und Pilocarpin 5,15 5,15

Benzalkonium-chlorid (U.S.P.) 0,01 0,01

3normale Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von pH 5,35 pH 6,0

Gereinigtes Wasser bis zur Erreichung von insgesamt 100 100

640737

6

enthalten die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen:

Tabelle IV

Bestandteil

Formulierungen A B

Pilocarpin, HCl, U.S.P. 2,0 g Pilocarpin -

Salz aus Pilocarpin und Carboxypolymethylen -Carboxypolymethylen (Das Produkt Carbopol 940 der Fa. Goodrich)

Benzalkoniumchlorid (U.S.P.)

Anormale Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von pH 5,4 pH 5,4 pH 5,4

3,38 g 0,01g

1,7 g

3,38 g 0,01g

5,15 g

0,01g

Gereinigtes Wasser bis zur Erreichung einer Gesamtmenge von

100 g

100g

100 g führt, indem man 3normale Natronlaugelösung zugibt und nach jeder zugesetzten Portion Natronlauge gut mischt. Das Gel wird über Nacht unter Kühlung gelagert, um zu erreichen, dass der pH-Wert den Gleichgewichtswert erreicht. 5 Der endgültige pH-Wert wird dann auf 5,4 eingestellt und dann wird gereinigtes Wasser zu dem Gel zugesetzt, um das Endgewicht der Formulierung von insgesamt 100 g zu erreichen. Falls das so erhaltene Gel Luftbläschen enthält, werden diese durch Zentrifugieren entfernt.

io Schliesslich wurde der endgültige pH-Wert der Formulierung A und der Formulierung B gemessen, und es zeigte sich, dass dieser 5,35 betrug. Es wurde ein Rheograph hergestellt, indem man ein Visco'simeter, und zwar ein Ferranti-Shirley Viscometer, unter den folgenden Bedingungen ver-15 wendete: Einstellung des Schalters = 2X, 60 Sekunden Durchfluss, mittlerer Konus und Federkonstante von 100 Umdrehungen pro Minute. Sämtliche in der Tabelle V angegebenen Viskositätsmessungen wurden bei 37 °C durchgeführt.

20

Tabelle V

Formulierung A Formulierung B

Die Formulierung C, die in der Tabelle IV angeführt ist, wurde so hergestellt, wie dies im vorangegangenen Beispiel 1 beschrieben wurde, und diese Formulierung ist daher mit der Formulierung A des Beispiels 1 identisch.

Die Formulierung A der obigen Tabelle IV wurde wie folgt hergestellt:

Pilocarpin HCl und Benzalkoniumchlorid werden in 80 g gereinigtem Wasser aufgelöst. Während man diese Lösung heftig rührt, wird langsam Carboxypolymethylen zu der stark gerührten Lösung zugesetzt. Man rührt weiter, bis eine trübe Lösung ohne Klumpen erhalten wird.

Anschliessend unterbricht man das Rühren und lässt die eingeschlossene Luft entweichen. Dann werden 10 g einer Lösung, die etwa 95% der molar benötigten Menge an Natriumhydroxid enthält, langsam zu der trüben Lösung unter Rühren gegeben. Es bildet sich rasch ein Gel, während man das Rühren während 10 bis 20 Minuten fortsetzt. Das Gel wird über Nacht in einem Kühlschrank gelagert, um die Hydration zu vervollständigen und um zu erlauben, dass der pH-Wert das Gleichgewicht erreicht. Der endgültige pH-Wert des fertigen Gels wird eingestellt, indem man tropfenweise 3normaIe Natriumhydroxidlösung zugibt und nach jedem Tropfen zugesetzter Natriumhydroxidlösung gut mischt. Anschliessend wird gereinigtes Wasser in das Gel eingerührt, um das Gewicht des Gels auf ein Endgewicht von 100 g zu bringen. Falls das fertige Gel Luftbläschen enthält, werden diese durch Zentrifugieren entfernt.

Die Formulierung B der vorangegangenen Tabelle IV wird wie folgt hergestellt:

Das Benzalkoniumchlorid wird in 80 g gereinigtem Wasser gelöst. Man rührt die Lösung heftig und gibt langsam Carboxypolymethylen zu der gerührten Lösung zu. Dann rührt man weiter, bis eine wolkige Suspension ohne irgendwelche Klumpen erreicht ist.

Anschliessend wird das Rühren unterbrochen, um miteingeschlossene Luft entweichen zu lassen. 10 g einer Lösung, die das Pilocarpin enthält, werden hergestellt, und diese Lösung wird langsam zu der Carboxypolymethylenlösung unter Rühren zugegeben. Es bildet sich rasch ein Gel. Man rührt dann während 10 bis 20 Minuten weiter. Der pH-Wert des Gels wird auf einen Wert gebracht, der im Bereich von 0,1 bis 0,2 pH-Werteinheiten des gewünschten pH-Wertes liegt, und zwar wird die Einstellung des pH-Wertes durchge-

25

Plastische Viskosität in cPs 784

Fliessgrenze in dyn/cm2 11 480

910 14 560

30 Die Ergebnisse bezüglich der Pupillenverkleinerung wurden unter Verwendung von 6 Albino-Kaninchen erhalten, und zwar wurden zu diesem Test die in der Tabelle IV zusammengestellten Formulierungen A, B und C verwendet sowie ferner zu Vergleichszwecken eine Lösung von 2% 35 Pilocarpin. Die Versuche wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist. Die Ergebnisse bezüglich der Pupillenverkleinerung sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt, wobei die Pupillendurchmesser in mm angegeben sind.

40

Tabelle VI

Zeit in Pupillendurchmesser in mm 45 Stunden A B C

2%ige

Pilocarpinlösung (Vergleich)

50

55

60

0

5,29

5,35

5,18

- "

0,5

3,46

3,43

3,62

3,21

1,0

3,44

3,40

3,46

3,42

2,5

3,22

3,46

3,60

4,20

3,5

3,61

3,56

3,77

4,66

4,5

3,85

3,72

4,04

5,32

5,5

4,35

4,33

4,08

—

7,5

4,79

5,08

4,69

-

8,5

5,02

4,57

4,54

-

9,5

5,15

4,90

4,70

-

10,5

-

5,0

4,65

-

11,5

-

5,1

5,25

-

Die erfindungsgemässen, topisch angewandten Gele zur Augenbehandlung sind therapeutische Zusammensetzungen mit einer verlängerten Zurückhaltung und einer langsamen 65 Freigabe des Wirkstoffes. Die erfindungsgemässen Mittel zur Augenbehandlung können daher verwendet werden, um verschiedene krankhafte Zustände beim Auge zu bekämpfen, und zwar insbesondere Glaucome, wenn der aktive Be

7

640737

standteil des Mittels Pilocarpin, Epinephrin oder Carbachol ist. Die bisher bekannten Augenbehandlungsmittel mit den Eigenschaften einer langsamen Freisetzung sind entweder feste Einsätze oder Flocken oder verschiedene Zusammensetzungen und Formgebungen oder Suspensionen, die entweder Steroidpräparate oder salbenartige Dosierungsformen darstellen. Salbenartige Dosierungsformen enthalten in erster Linie Petrolatum und kleine Mengen an Lanolin oder dessen Derivaten. Eine weitere bekannte salbenartige Dosierungsform besteht aus Polyäthylen, das flüssiges Petrolatum enthält, das in das Grundgerüst miteinverleibt ist. Die bisher beschriebenen salbenartigen Dosierungsformen sind hauptsächlich ölartig und in kosmetischer Hinsicht nicht zufriedenstellend, weil sie fettig sind, und sie behindern ausserdem die Sicht. Ferner hat es sich gezeigt, dass mit derartigen Formulierungen die therapeutische Aktivität oder pharmakologische Aktivität im besten Fall um 25% verlängert werden kann, und zwar verglichen mit wässrigen Präparaten. Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemässen Augenbehandlungsmittel auf der Basis von aktivem Bestandteil zur Augenbehandlung kombiniert mit dem Poly-mergel eine Verlängerung der Wirksamkeit um das Zwei- bis Dreifache, wenn man sie ebenfalls mit entsprechenden wässrigen Lösungen vergleicht. Ausserdem enthalten die erfindungsgemässen Gelzusammensetzungen in der Regel etwa 95 Gew.-% Wasser, welches in die Polymermatrix miteingeschlossen ist, und sie sind nicht fettig und ferner klar, so dass die Sicht nicht behindert ist, und ferner ist auch ihr Brechungsindex ähnlich demjenigen von Tränen.

Beispiel 3

Nach der Arbeitsmethode C) wird die Säuresalzform des Pilocarpins in ein Gel hineingegeben, das aus Äthylmalein-säure-anhydrid hergestellt wurde, welches unter dem Markennamen EMA-91 von der Firma Monsanto in den Handel gebracht wird. Zwei Gelpräparate wurden hergestellt, und sie enthielten die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Bestandteile.

Tabelle VII

Bestandteil Menge in Gew.-%

Formulierung A Formulierung B

Äthylenmaleinsäure-

anhydrid

3,38

5,0

Pilocarpin-hydrochlorid

(U.S.P.)

1,90

2,0

28%iges Ammonium

hydroxid

2,27

3,5

Mannit, N.F.

1,9

2,0

Benzalkoniumchlorid

(U.S.P.)

0,01

0,01

Gereinigtes Wasser

bis zur Erreichung

einer Gesamtmenge

100

100

Das Arbeitsverfahren zur Herstellung von 100 g fertigem Gel wurde durchgeführt, indem man das Äthylenmaleinsäureanhydrid zu 25 ml heftig gerührtem Wasser zusetzte, wobei das Rühren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers durchgeführt wurde. Eine Mischungszeit von 1 Minute war ausreichend, um das Polymer vollständig zu benetzen und zu dispergieren. Ammoniumhydroxid wurde zu der Dispersion zugesetzt, und man mischte 1 oder 2 Minuten lang, bis sich ein festes Gel gebildet hatte. Das Pilo-carpin-hydrochlorid, der Mannit und das Benzalkoniumchlorid wurden in 15 ml reinem Wasser gelöst und diese Lösung wurde dann zu dem Gel zugesetzt. Diese Mischung wurde 4 Minuten lang gerührt. Man erhielt bei der Bestimmung des pH-Wertes einen pH von 5,1.

Unter Verwendung eines Viskosimeters, nämlich eines Brookfield RVT Viscometers, bei 20 Umdrehungen pro Minute, das mit einer Spindel Nr. 7 ausgestattet war, und auch unter Verwendung eines Ferranti-Shirley Viscometers, das unter den folgenden Arbeitsbedingungen verwendet wurde: Schalterstellung 3X, 60 Sekunden Durchlauf, mittlerer Pegel und Federkonstante von 100 Umdrehungen pro Minute, wurden die folgenden Werte für die Viskosität erhalten:

Tabelle VIII Werte für die Formulierung A der Tabelle VII:

24 °C 25 °C ; 37 °C

Brookfield Viskosität in cPs 123 000 - -

Ferranti-Shirley Plastische

Viskosität in cPs - 434 384

Ferranti-Shirley Fliessgrenze in dyn/cm2 - 7 614 7 077

Werte für die Formulierung B der Tabelle VII:

24°C 25°C 37°C

Brookfield Viskosität in cPs 109 000 - -

Ferranti-Shirley Plastische

Viskosität in cPs - 692 558

Ferranti-Shirley Fliessgrenze in dyn/cm2 - 10 081 11 046

Die Ergebnisse bezüglich der Verkleinerung der Pupille wurden bestimmt, indem man 6 Albino-Kaninchen verwendete und an diese die Formulierungen A) und B) der Tabelle VII sowie ferner eine Formulierung zu Vergleichszwecken verabreichte, welche eine Lösung von Pilocarpinhydrochlo-rid war. Sie hatte eine Wirkstoffkonzentration 2% Pilocarpin. Die dabei erhaltenen Daten für die Pupillenverengung sind in der Tabelle IX zusammengestellt. Es wurden Dosierungen von 50 Mikrolitern verabreicht.

Tabelle IX

Zeit in Pupillen-Durchmesser in mm Stunden Formulierung A Formulierung B Vergleichsversuch, 2% Pilo-carpinlösung

0

4,92

5,06

5,08

0,5

3,72

3,53

3,43

1,0

3,23

3,27

3,55

2,0

3,37

3,32

4,05

3,0

3,57

3,13

4,63

3,5

3,55

3,38

4,73

4,5

3,67

3,58

4,98

5,5

3,77

3,77

5,20

6,5

4,00

4,03

—

7,5

4,47

4,12

—

8,5

4,57

4,40

—

9,5

-

4,78

—

10,5

-

5,12

-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640737

Beispiel 4

Um die Abhängigkeit der Retentionszeit von der erhöhten Dauerhaftigkeit der erfindungsgemässen Gelzusammensetzungen zu veranschaulichen, wurden zwei Studien durchgeführt und wie folgt zusammengefasst:

a) An drei Gruppen von Kaninchen, wobei jede Gruppe 6 Tiere umfasste, wurden 50 jxl eines Carboxypolymethylen-gels verabreicht, das 1,7% an Pilocarpin enthielt, welches nach der Verfahrensweise B) hergestellt wurde. Unter Verwendung eines mit Kochsalzlösung gesättigten Baumwollappens wurde das Gel von den beiden Gruppen an Kaninchenaugen 60 Minuten bzw. 120 Minuten nach der Verabreichung entfernt, und die Ergebnisse wurden mit einer Vergleichsgruppe verglichen, bei der die Gelformulierung in dem Kaninchenauge belassen wurde. Die Vergleichsgruppe an Kaninchen lieferte eine Dauer der Pupillenverengung von 8,06 Std., während die Testgruppe eine Dauer der Pupillenverengung von 5,18 Stunden, wenn das Gel 60 Minuten nach seiner Einbringung wieder entfernt wurde, bzw. von 5,28 Std., wenn das Gel 120 Minuten nach seiner Einbringung wieder entfernt wurde. Dementsprechend verkürzte die Entfernung des Gels aus dem Kaninchenauge selbst dann, wenn sie erst 2 Stunden nach der Einbringung vorgenommen wurde, deutlich die Dauer der Wirkung.

b) Es wurde tritiertes Pilocarpin verwendet, um das Salz aus Carboxypolymethylen und Pilocarpin nach der Methode B) herzustellen. Das tritierte Pilocarpin wurde auch in das Petrolatum einverleibt. Jede der verwendeten Formulierungen enthielt 1,7% Pilocarpin, und sie wurde in einem Volumen von 50 |il an das rechte Auge der Kaninchen verab8

reicht. Zu bestimmten Zeiträumen wurde eine Gruppe der Kaninchen, und zwar 6 Tiere je Gruppe, getötet. Der gesamte Bindehautsack jedes Kaninchens wurde entnommen und die Gehalte an tritiertem Pilocarpin in jedem Bindegewebe-s sack bestimmt. 2 Stunden nach der Einbringung verblieben noch 30% der ursprünglich eingebrachten Menge an der Formulierung von Pilocarpin und Carboxypolymethylen in . dem Kaninchenauge zurück. Im Gegensatz dazu verblieben bereits 15 Minuten nach der Einbringung bei der Verwen-io dung der Formulierung aus Pilocarpin und Petrolatum nur noch 30% der ursprünglichen Menge im Kaninchenauge zurück. Über 60% der eingebrachten Menge der Formulierung aus Pilocarpin und Petrolatum waren bereits nach 5 Minuten aus dem Kaninchenauge entfernt, während im Gegensatz i5 dazu, nach 5 Minuten, noch überhaupt nichts von der Formulierung von Pilocarpin und Carboxypolymethylen aus dem Kaninchenauge entfernt war.

Aus diesen Ergebnissen sieht man, dass die Zurückhaltung der Gelformulierung im Kaninchenauge besser ist als 20 die Zurückhaltung einer Formulierung unter Verwendung von Petrolatum. Gemäss der Veröffentlichung von Fraunfel-der und Hanna, in Survey of Ophth., 18,292 (1974) wird anderseits wieder eine Formulierung unter Verwendung von Petrolatum besser zurückgehalten als eine solche, bei der das 25 Trägermaterial Methylcellulose oder Polyvinylalkohol ist.

Bei den hier durchgeführten Untersuchungen wurde das Pilocarpin teilweise als angenehm zu verwendende Tracersubstanz eingesetzt, und die Ergebnisse bezüglich der Retention können qualitativ ebenso auf andere Wirkstoffe zur Au-30 genbehandlung angewandt werden.

Claims (10)

640737 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel zur Augenbehandlung in Form eines wässrigen Wirkstoff zur Augenbehandlung Pilocarpin enthält, und Gels, das in den Bindehautsack des Auges eingebracht wird, dass das Polymere mit hohem Molekulargewicht ein Carb-dadurch gekennzeichnet, dass das Gel einen Wirkstoff zur oxypolymethylen ist, wobei das Gel eine Viskosität besitzt, Augenbehandlung und ein Polymermaterial mit hohem Mo- s die im Bereich von 75 000 bis 200 000 cPs liegt, und eine lekulargewicht enthält, wobei das Polymermaterial Carbon- Fliessgrenze aufweist, die im Bereich von etwa 5000 bis etwa säuregruppen und/oder Carbonsäureanhydridgruppen auf- 20 000 dyn/cm2 zu finden ist.

weist, und ein Molekulargewicht von über 1 000 000 besitzt. 11. Mittel zur Augenbehandlung, das in der Lage ist, in

2. Mittel zur Augenbehandlung gemäss Patentanspruch situ ein wässriges Gel zu bilden, wenn es in den Bindehaut-1, dadurch gekennzeichnet, dass das in dem wässrigen Gel io sack des Auges eingebracht wird, dadurch gekennzeichnet, enthaltene Polymermaterial ein Molekulargewicht im Be- dass das Mittel Teilchen eines Medikaments zur Augenbereich von 1 000 000 bis 6 000 000 aufweist. handlung und ein Polymermaterial mit hohem Molekularge-

3. Mittel zur Augenbehandlung nach Patentanspruch 1 wicht enthält, wobei das Polymermaterial Carbonsäuregrup-oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel eine Viskosität pen und/oder Carbonsäureanhydridgruppen aufweist und im Bereich von 75 000 bis 200 000 cPs besitzt. 15 ein Molekulargewicht von über 1 000 000 besitzt.

4. Mittel zur Augenbehandlung nach Patentanspruch 3, 12. Mittel zur Augenbehandlung gemäss Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass das Gel eine Viskosität im Be- 11, dadurch gekennzeichnet, dass das in ihm enthaltene Poreich von 90 000 bis 150 000 cPs besitzt. lymermaterial ein Molekulargewicht besitzt, das im Bereich

5. Mittel zur Augenbehandlung nach einem der Patent- von 1 000 000 bis 6 000 000 zu finden ist.

ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel eine 20 13. Mittel zur Augenbehandlung gemäss Patentanspruch

Fliessgrenze im Bereich von 5000 bis 20 000 dyn/cm2 auf- 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff weist. zur Augenbehandlung Idoxuridin, Pilocarpin, Carbachol

6. Mittel zur Augenbehandlung gemäss einem der Patent- oder eine Mischung aus zwei oder mehreren dieser Wirkstof-ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es einen fe enthält.

Wirkstoff enthält, der aus der Gruppe Idoxuridin, Pilocar- 25 14. Mittel zur Augenbehandlung nach einem der Patentpin und dessen annehmbare Salze sowie Carbachol ausge- ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als wählt ist. Wirkstoff zur Augenbehandlung ein zur Augenbehandlung

7. Mittelzur Augenbehandlung gemäss einem der Patent- geeignetes Antibiotikum enthält, welches Neomycin, Poly-ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirk- myxin, Chloramphenicol, Erythromycin, Gentamycin oder Stoff ein Steroid zur Augenbehandlung enthält, welches aus 30 eine Mischung aus zwei oder mehr derartigen Antibiotika der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Hydrocortison, Hy- ist.

drocortison-acetat, Dexamethason, Dexamethason-21-phos- 15. Mittel zur Augenbehandlung gemäss einem der Pa-

phat, Fluorcinolon, Medryson, Prednisolon, Methylpredni- tentansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als solon, Prednisolon-21-phosphat, Prednisolon-acetat, Fluor- Wirkstoff zur Augenbehandlung Pilocarpin enthält, und metholon, Betamethason und Triamcinolon. 35 dass das Polymere mit hohem Molekulargewicht ein Carb-

8. Mittel zur Augenbehandlung gemäss einem der Patent- oxypolymethylen ist.

ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirk- 16. Mittel zur Augenbehandlung nach einem der Patentstoff zur Augenbehandlung ein zur Augenbehandlung ge- ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Par-eignetes Antibiotikum enthält, welches aus der folgenden tikel in einem nicht wässrigen Trägermaterial suspendiert Gruppe ausgewählt ist: Neomycin, Polymyxin, Chlor- 40 sind.

amphenicol, Erythromycin, Tobramycin und Gentamycin. 17. Mittel zur Augenbehandlung nach Patentanspruch

9.Mittelzur Augenbehandlung gemäss einem der Patent- 16, dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägermaterial ein ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel ei- stabilisiertes Öl enthält, welches ein Mineralöl, ein Pflan-nen pH-Wert besitzt, der im Bereich von 4,5 bis 8,5 liegt. zenöl, eine Siliconflüssigkeit oder eine Mischung aus derar-

10. Mittel zur Augenbehandlung gemäss einem der Pa- 45 tigen Trägermaterialien ist.

tentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als