DE69434992T2 - Hyaluronsäure und deren derivate enthaltende arzneimittel zur topischen anwendung - Google Patents

Hyaluronsäure und deren derivate enthaltende arzneimittel zur topischen anwendung Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung von Hyaluronsäure und deren Derivate sowie anderen sauren Polysacchariden und deren Derivate. Solche Zusammensetzungen können auch topische Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden durch Kombination gasförmiger Vehikel, Trägersubstanzen etc., die mit Menschen und Tieren kompatibel sind, mit Wirkstoffen hergestellt, wodurch die homogene Verteilung der Hyaluronsäure, Hyaluronsäurederivate etc. und den topischen Arzneimitteln über die Haut zur Behandlung von Verbrennungen, Geschwüren, wunden Stellen, Wunden etc. ermöglicht wird.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Saure Polysaccharide stellen eine wichtige Klasse von natürlichen Polymeren dar, die üblicherweise zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden. Dazu gehört Hyaluronsäure, einem Polysaccharid, das häufig in Tieren vorkommt und das alternierende Einheiten von D-Glucoronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin umfasst. Es handelt sich um ein lineares Polymer mit einem großen Bereich von Molekulargewichten, der entsprechend der Quelle, von der es extrahiert wurde und dem Aufreinigungsverfahren variiert. In der Natur kommt es beispielsweise in perizellulären Gelen, in der Grundsubstanz von Bindegeweben von Vertebraten, wo es einer der Hauptbestandteile ist, in der Synovia von Gelenken, im Glaskörper, im menschlichen Nabelstranggewebe und in Hahnenkämmen vor.
  • Es sind spezifische Fraktionen von Hyaluronsäure bekannt, die für verschiedene Anwendungen verwendet werden können, was von deren Molekulargewicht abhängt, wie beschrieben im Europäischen Patent Nr. 0 138 572. Die als HYALECITIN bekannte Fraktion mit einem Molekulargewicht zwischen 500,000 und 730,000 Dalton besitzt keine inflammatorische Aktivität und kann daher verwendet werden, um endobulbäre Flüssigkeiten zu ersetzen und Gelenkpathologien durch eine intraartikuläre Injektion zu therapieren, während die als HYALASTINE bekannte Fraktion mit einem Molekulargewicht zwischen 50,000 und 100,000 Dalton zur therapeutischen Verwendung aufgrund von deren Aktivität zur Stimulation der Gewebereparatur geeignet ist.
  • Ester von Hyaluronsäure mit Alkoholen, bei denen die Carboxy-Gruppen teilweise oder vollständig verestert sind, sind ebenfalls bekannt genauso wie deren Verwendung auf den pharmazeutischen und kosmetischen Gebieten und im Bereich von bioabbaubaren Kunststoffmaterialien (US-Patente 4,851,521 und 4,965,353). EP 0 341 745 beschreibt inter- und intramolekulare Ester von Hyaluronsäure, bei denen alle oder ein Teil der Carboxy-Gruppen mit Hydroxy-Gruppen desselben und/oder unterschiedlicher Moleküle des sauren Polysaccharids verestert sind sowie deren Verwendung auf pharmazeutischen und kosmetischen Gebieten und im Bereich der bioabbaubaren Kunststoffmaterialien.
  • Hyaluronsäure spielt bei Gewebereparaturprozessen eine wesentliche Rolle, insbesondere in den ersten Stadien des Prozesses zur Herstellung von Granulationsgewebe, durch Stabilisierung der Koagulationsmatrix und Kontrolle von deren Abbau, was die Rekrutierung von Entzündungszellen, wie z. B. Polymorphonukleocyten und Monocyten sowie mesenchymale Zellen wie Fibroblasten und Endothelzellen und die Steuerung der nachfolgenden Migration von Epithelzellen begünstigt. Zur Übersicht siehe Goa et al., „Hyaluronic Acid: A Review of Its Pharmacology and Use as a Surgical Aid in Ophthalmology, and Its Therapeutic Potential in Joint Disease and Wound Healing," Drugs 47(3): 536–566, 1994.
  • Es ist bekannt, dass die Anwendung von Hyaluronsäurelösungen die Heilung von Druckgeschwüren, Wunden und Verbrennungen beschleunigt (Wokalek et al. „Time Course of Wound Healing," Journal of Biomaterials Applications 5: 337, 19911. Die Rolle von Hyaluronsäure in den verschiedenen Stadien der Gewebereparatur wurde anhand eines theoretischen Models von Weigel et al., „A model for the role of hyaluronic acid and fibrin in the early events during the inflammatory response and wound healing", J. Theor. Biol. 119: 219, 1986, beschrieben.
  • Die zuvor genannten Sachverhalte weisen auf die Bedeutung von Hyaluronsäure auf dem pharmazeutischen Gebiet hin.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit zu stellen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines sauren Polysaccharids und/oder eines Derivates davon, ein gasförmiges Vehikel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butan und Isobutan und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipiens umfasst. Das saure Polysaccharid oder Derivat davon kann eine Hyaluronsäure, ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Hyaluronsäure, ein partieller oder vollständiger Ester von Hyaluronsäure mit einem Alkohol, ein partieller oder vollständiger intermolekularer Ester von Hyaluronsäure, ein partieller oder vollständiger intramolekularer Ester von Hyaluronsäure, ein quervernetzter Ester von Hyaluronsäure, ein Alginsäureester, ein Ester von Carboxymethylzellulose, ein Ester von Carboxymethylchitin, ein Ester von Carboxymethylstärke, ein Gellanester, ein vernetzter Gellanester, ein Galaktoronsäureester und ein Ester der Polygalaktoronsäure sein. Die Zusammensetzung kann in Form eines Aerosols oder Flüssigsprays, eines Schaums oder eines Spraypulvers vorliegen und kann ein oder mehrere topische Arzneimittel enthalten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung eines sauren Polysaccharids oder eines Derivates davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Sprayzusammensetzung, die zur Behandlung einer Vielzahl von pathologischen Situationen, in denen die Beschleunigung der Gewebereparatur erforderlich ist, verwendbar ist, beispielsweise zur Behandlung von Verbrennungen, wunden Stellen, Geschwüren und Wunden.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein therapeutisches Verfahren bereit zu stellen, umfassend eine topische Verareichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines sauren Polysaccharids und/oder eines Derivates davon zusammen mit einem gasförmigen Vehikel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butan und Isobutan und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens umfasst. Eine solche Zusammensetzung kann gegebenenfalls ein oder mehrere topische Arzneimittel enthalten.
  • Der weitere Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung wird aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgende detaillierte Beschreibung der Erfindung dient dazu, dem Fachmann eine Anleitung für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zu geben.
  • Saure Polysaccharide und Derivate, die in den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar sind
  • Es kann eine Anzahl von unterschiedlichen sauren Polysacchariden in den vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Unter den bevorzugten sauren Polysacchariden befinden sich Hyaluronsäure und Salze davon mit verschiedenen Molekulargewichten. Die Herstellung und Eigenschaften der repräsentativen Hyaluronsäurefraktionen HYALECITHIN und HYALASTINE sind im Europäischen Patent Nr. 0 138 572 beschrieben.
  • Auch verwendbar sind die partiellen und vollständigen Ester von Hyaluronsäure mit verschiedenen Alkoholen, einschließlich Alkyl- und Acrylalkyl-Alkohole, wie beschrieben in dem US-Patent 4,851,521 und dem US-Patent 4,965,353 sowie die inter- und intramolekularen Ester von Hyaluronsäure, beschrieben in EP 0 341 745 , worin ein Teil oder alle Carboxylgruppen mit Hydroxylgruppen desselben und/oder unterschiedlichen Molekülen von Hyaluronsäure verestert sind. Quervernetzte Ester von Hyaluronsäure, beschrieben in EP 0 265 116 , sind auch zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingeschlossen.
  • Andere saure Polysaccharide, die zur Verwendung in den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen eingeschlossen sind, umfassen Algininsäureester, beschrieben in EP 0 251 905 ; Gellanester, beschrieben in EP 0 518 710 ; quervernetzte Gellanester, beschrieben in PCT-Veröffentlichung WO 94/03499; Ester von Galakturonsäure und Polygalakturonsäure, beschrieben in PCT-Veröffentlichung WO 93/14129; und Estern von Carboxylmethylzellulose, Carboxymethylchitin und Carboxymethylstärke, beschrieben in EP 0 342 557 , ein.
  • Topische Arzneimittel, die in den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar sind
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Sprayzusammensetzungen, bei denen die zuvor genannten sauren Polysaccharide und Derivate davon, alleine oder in Kombination unter Einbeziehung topischer Arzneimittel neben diesen eingesetzt werden. Beispielhafte topische Arzneimittel, die in den vorliegenden Formulierungen verwendbar sind, sind in der EP 0 197 718 beschrieben und umfassen antimycotische, antibiotische, antivirale, antimikrobielle, antiinflammatorische und anästhetische Substanzen, die routinemäßig auf dem Gebiet zur topischen Anwendung verwendet werden.
  • Gasförmige Vehikel und Abgabe von Wirkstoffen in den vorliegenden Sprayzusammensetzungen
  • Gasförmige Vehikel, die in den vorliegenden Sprayformulierungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise n-Butan und Isobutan.
  • Die Dosis und Verteilung der über die erfindungsgemäßen Sprayzusammensetzungen abgegebenen Wirkstoffe werden durch das Ventil des verwendeten Sprayzerstäubers kontrolliert, der die Abgabe der korrekten Menge der Wirkstoffe über den erforderlichen Bereich ermöglicht, was von der Schwere des zu behandelnden Zustandes abhängt. Solche Zerstäuber können einzelne oder mehrere Sprays abgeben.
  • Oberflächenaktive Substanzen, die in vorliegenden Sprayzusammensetzungen verwendbar sind
  • Eine Anzahl von unterschiedlichen nicht-ionischen und anionischen oberflächenaktiven Substanzen, wie Polyoxyethylen-Derivate von Sorbitan-ester und bi- und trivalente Metallseifen können entweder alleine oder in Kombination in den erfindungsgemäßen Sprayzusammensetzungen verwendet werden. Nach der Anwendung erzeugen diese Zusammensetzungen einen Schaum, der in die Wunden leicht eingerieben werden kann.
  • In der Sorbitanesterklasse von Polyoxyethylenderivate können Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (TWEEN 20), Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat (TWEEN 40), Polyoxyethylensorbitanmonostearate (TWEEN 60), und Polyoxyethylensorbitanmonooleat (TWEEN 80) in den vorliegenden Sprayzusammensetzungen verwendet werden.
  • Als bi- und trivalente Metallseifen können Aluminiumstearat und Zinkstearat verwendet werden.
  • Zum Zwecke der Veranschaulichung sind unten einige Beispiele von Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Spraylösung zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 100 mg
    Methylparaben 30 mg
    Propylparaben 15 mg
    NaCl 450 mg
    H2O q.s. 50 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und Exipienzen enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Stickstoff, filtriert durch einen 0,2 μm Filter bei einem von 7 atm wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Sprühlösung zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 200 mg
    Methylparaben 60 mg
    Propylparaben 20 mg
    NaCl 850 mg
    H2O q.s. 100 ml
  • Die Hyaluronsäure und deren Exipienzen enthaltende Lösung werden durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Stickstoff, gefiltert durch einen 0,2 μm Filter bei einem Druck von 7 atm wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Sprühlösung zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäureinnenester 200 mg
    Methylparaben 60 mg
    Propylparaben 20 mg
    NaCl 850 mg
    H2O q.s. 100 ml
  • Die Hyaluronsäure enthaltende Lösung, bei der 5% der Carboxygruppen in Form von inneren Estern vorliegen und die Exipienzen durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben wurden. Stickstoff, filtriert durch einen 0,2 μm Filter bei einem Druck von 7 atm wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 4
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 100 mg
    Methylparaben 30 mg
    Propylparaben 15 mg
    NaCl 450 mg
    Tween 20 1,5 g
    Isobutan 2,0 g
    H2O q.s. 50 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und Exipienzien enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 5
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 100 mg
    Methylparaben 30 mg
    Propylparaben 15 mg
    NaCl 450 mg
    Tween 20 1,5 g
    Isobutan 2,0 g
    H2O q.s. 50 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und Exipienzien enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 6
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 200 mg
    Methylparaben 60 mg
    Propylparaben 20 mg
    NaCl 850 mg
    Tween 20 3,0 g
    Isobutan 4,0 g
    H2O q.s. 100 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und die Exipienzien enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 7
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 100 mg
    Methylparaben 30 mg
    Propylparaben 15 mg
    NaCl 450 mg
    Aluminiumstearat 1,0 g
    Isobutan 2,0 g
    H2O q.s. 50 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und Exipienzien enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 8
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 200 mg
    Methylparaben 60 mg
    Propylparaben 20 mg
    NaCl 850 mg
    Zinkstearat 2,0 g
    Isobutan 4,0 g
    H2O q.s. 100 ml
  • Die Lösung, die Hyaluronsäure und Exipienzien enthält, wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 9
  • Schaum zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Hyaluronsäureinnerester 200 mg
    Methylparaben 630 mg
    Propylparaben 20 mg
    NaCl 850 mg
    Tween 20 3,0 g
    Isobutan 4,0 g
    H2O q.s. 100 ml
  • Die Hyaluronsäure enthaltende Lösung, bei der 5% der Carboxygruppen in Form von inneren Estern vorliegen und deren Exipienzen wird durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Isobutan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 10
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 1 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 1 in %:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 100%
  • Die Hyaluronsäure wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Im Allgemeinen liegt der bevorzugte Bereich für die durchschnittliche Teilchengröße des Pulvers in den Trockensprays der vorliegenden Erfindung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 μm, bevorzugter von ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 μm. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 11
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 2 2 g
    N-Butan 35
    Zusammensetzung von Gemisch 2 in %:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 0,2%
    Algininsäurenatriumsalz 99,8%
  • Dieses Gemisch wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 15 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 12
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 3 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 3 in %:
    Hyaluronsäurenatriumsalz 0,2%
    Algininsäurenatriumsalz 87,5%
    CaCl2 12,3%
  • Dieses Gemisch wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 13
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 4 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 4 in %:
    Hyaluronsäureinnenester 100%
  • Die Hyaluronsäure, bei der 5% der Carboxygruppen in Form von inneren Estern vorliegen, wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 14
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 5 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 5 in %:
    Hyaluronsäureinnenester 100%
  • Die Hyaluronsäure, bei der 10% der Carboxygruppen in Form von inneren Estern vorliegen, wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 15
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 6 4 g
    N-Butan 70 g
    Zusammensetzung von Gemisch 6 in %:
    Hyaluronsäure 5% Innenester 50%
    Hyaluronsäure 10% Innenester 50%
  • Dieses Gemisch wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal- Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 16
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 100 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 7 4 g
    N-Butan 70 g
    Zusammensetzung von Gemisch 7 in %:
    Hyaluronsäure 5% Innenester 0,1%
    Hyaluronsäure 10% Innenester 0,1%
    Algininsäurenatriumsalz 87,5%
    CaCl2 12,3%
  • Dieses Gemisch wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird. Beispiel 17 Trockenspray zur topischen Verwendung
    Gemisch 8 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 8 in %:
    Hyaluronsäure (Gesamt) Benzylester 100%
  • Die Hyaluronsäure, die vollständig mit Benzylalkohol verestert ist, wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 15 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 18
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 9 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 9 in %:
    Hyaluronsäure (Gesamt) Benzylester 100%
  • Die Hyaluronsäure, die teilweise mit Benzylalkohol verestert ist, wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 15 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 19
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 10 2 g
    N-Butan 35 g
    Zusammensetzung von Gemisch 10 in %:
    Hyaluronsäure (Gesamt) Ethylester 100%
  • Die Hyaluronsäure, die vollständig mit Ethylalkohol verestert ist, wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 15 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 20
  • Trockenspray zur topischen Verwendung
  • Ein 50 ml Sprayzerstäuber enthält die folgenden Bestandteile:
    Gemisch 11 4 g
    N-Butan 70 g
    Zusammensetzung von Gemisch 11 in %:
    Hyaluronsäure (Gesamt) Benzylester 0,2%
    Alginingsäurenatriumsalz 87,5%
    CaCl2 12,3%
  • Dieses Gemisch wird in einer Ultrazentrifugenmühle von Retsch mikrozerkleinert, bis ein feines Pulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 μm erhalten wird. Dieses Pulver wird dann in den Sprayzerstäuber unter sterilen Bedingungen gegeben. Normal-Butan, filtriert durch einen 0,2 μm Filter, wird zu dem Zerstäuber zugegeben, der dann mit einem Einzeldosisventil ausgerüstet wird.
  • Beispiel 21
  • Formulierungen, die topische Arzneimittel enthalten
  • Obgleich die zuvor genannten Beispiele Formulierungen der vorliegenden Erfindung beschreiben, die verschiedene saure Polysaccharidderivate enthalten, die durch Hyaluronsäure und verschiedene Hyaluronsäurederivate veranschaulicht wurden, fallen auch solche Formulierungen in den Umfang der vorliegenden Erfindung, die verschiedene Arten topischer Arzneimittel enthalten, entweder alleine oder in einer beliebigen Kombination.
  • Wenn das topische Arzneimittel eine antimykotische Substanz ist, z. B. Econazol, kann dieses Arzneimittel in den vorliegenden Formulierungen in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
  • Wenn das topische Arzneimittel eine antibiotische Substanz ist, z. B. Aureomycin, kann dieses Arzneimittel in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 3 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
  • Wenn das topische Arzneimittel eine antivirale Substanz ist, z. B. Acyclovir, kann dieses Arzneimittel in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
  • Antimikrobielle Substanzen, wie Sulfadiazin, können in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen; antiinflammatorische Substanzen, wie Dexamethason, können in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,1 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen und anästhetische Substanzen, wie Lidocain, können in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
  • Beispiel 22
  • Pharmazeutische Anwendungen
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können vorteilhafterweise auf dem medizinischen-operativen Gebiet zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen verwendet werden, wie z. B. zur Behandlung von Hautgeschwüren, wunden Stellen, Wunden und Verbrennungen sowie in sämtlichen pathologischen Situationen, in denen es notwendig ist, die Gewebeheilung und Gewebereparatur zu beschleunigen.
  • Die neuen pharmazeutischen Formulierungen zur topischen Verabreichung von Hyaluronsäure und anderen sauren Polysacchariden und Derivaten davon können mit bestimmten physikalischen Eigenschaften hergestellt werden, die von dem spezifischen Polymer und den verwendeten Exipiensien abhängen. Diese Formulierungen besitzen den Vorteil zur Verbindung des Polysaccharids mit einem gasförmigen Vehikel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend n-Butan und Isobutan, wodurch es möglich ist, den Wirkstoff gleichmäßig in der Wunde einheitlich zu verabreichen und zu verteilen und dessen Dosierung entsprechend der Schwere der Läsion anzupassen.
  • Die erfindungsgemäßen Sprays können als Aerosol, als Flüssigkeit, als Schaum oder als Trockenpulver verabreicht werden, was von der Formulierungsart abhängt.
  • Schäume zum Beispiel können leicht in die hohlen Wunden gerieben werden. Sprays, die aus trockene, mikrozerkleinerten Pulvern bestehen, gewährleisten auch eine gute Bedeckung, da der Wirkstoff eine Gelschicht bildet, die als Schutzbarriere gegen eine mögliche Kontamination wirkt, wenn das Pulver in Kontakt mit dem Wundexsudat kommt.

Claims (30)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Hautgeschwüren, wunden Stellen, Wunden und/oder Verbrennungen, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines sauren Polysaccharids oder eines Derivats davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen ungefähr 30000 und ungefähr 730000 Dalton, einem partiellen oder vollständigen Ester von Hyaluronsäure mit einem Alkohol, einem partiellen oder vollständigen inter-intramolekularen Ester von Hyaluronsäure, einem Gellanester und einem vernetzten Gellanester; ein gasförmiges Vehikel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butan und Isobutan, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Alkohol ein Alkyl- oder Arylalkylalkohol ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der partielle oder vollständige Ester von Hyaluronsäure mit einem Alkohol Hyaluronsäure ist, die partiell oder vollständig mit Benzylalkohol oder Ethylalkohol verestert ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das saure Polysaccharid ein partieller oder vollständiger inter-intramolekularer Ester von Hyaluronsäure ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche in Form einer Sprayzusammensetzung vorliegt.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, außerdem umfassend eine oberflächenaktive Substanz.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die oberflächenaktive Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Polyoxyethylensorbitanester und einer zweiwertigen oder dreiwertigen Metallseife.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Polyoxyethylensorbitanester wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, TWEEN 20; Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, TWEEN 40; Polyoxyethylensorbitanmonostearat, TWEEN 60; und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, TWEEN 80, ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die zweiwertige oder dreiwertige Metallseife wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumstearat und Zinkstearat, ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche in Form eines Schaums vorliegt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das saure Polysaccharid in Form eines mikronisierten Pulvers vorliegt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das mikronisierte Pulver eine mittlere Teilchengröße von ungefähr 1,0 bis ungefähr 100 μm aufweist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, welche in Form eines Spraypulvers vorliegt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, außerdem umfassend ein topisches Arzneimittel.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das topische Arzneimittel wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer antimykotischen Substanz, einer antibiotischen Substanz, einer antiviralen Substanz, einer antimikrobiellen Substanz, einer entzündungshemmenden Substanz und einer anästhetischen Substanz, ist.
  16. Verwendung eines sauren Polysaccharids oder eines Derivats davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen ungefähr 30000 und ungefähr 730000 Dalton, einem partiellen oder vollständigen Ester von Hyaluronsäure mit einem Alkohol, einem partiellen oder voll ständigen inter-intramolekularen Ester von Hyaluronsäure, einem Gellanester und einem vernetzten Gellanester; und eines gasförmigen Vehikels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butan und Isobutan; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen, wunden Stellen, Geschwüren und Wunden.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Alkohol ein Alkyl- oder Arylalkylalkohol ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der partielle oder vollständige Ester von Hyaluronsäure mit einem Alkohol Hyaluronsäure ist, die partiell oder vollständig mit Benzylalkohol oder Ethylalkohol verestert ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das saure Polysaccharid ein partieller oder vollständiger inter-intramolekularer Ester von Hyaluronsäure ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung in Form einer Sprayzusammensetzung vorliegt.
  21. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung außerdem eine oberflächenaktive Substanz umfasst.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die oberflächenaktive Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Polyoxyethylensorbitanester und einer zweiwertigen oder dreiwertigen Metallseife.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Polyoxyethylensorbitanester wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, TWEEN 20; Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, TWEEN 40; Polyoxyethylensorbitanmonostearat, TWEEN 60; und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, TWEEN 80, ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die zweiwertige oder dreiwertige Metallseife wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus Gruppe bestehend aus Aluminiumstearat und Zinkstearat, ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Zusammensetzung in Form eines Schaums vorliegt.
  26. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das saure Polysaccharid in Form eines mikronisierten Pulvers vorliegt.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das mikronisierte Pulver eine mittlere Teilchengröße von ungefähr 1,0 bis ungefähr 100 μm aufweist.
  28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Zusammensetzung in Form eines Spraypulvers vorliegt.
  29. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung außerdem ein topisches Arzneimittel umfasst.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei das topische Arzneimittel wenigstens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer antimykotischen Substanz, einer antibiotischen Substanz, einer antiviralen Substanz, einer antimikrobiellen Substanz, einer entzündungshemmenden Substanz und einer anästhetischen Substanz, ist.
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