PT716596E

PT716596E - Novas composições farmacêuticas para utilização tópica contendo ácido hialurónico e seus derivados

Info

Publication number: PT716596E
Application number: PT94925418T
Authority: PT
Inventors: Luca Benedetti; Lanfranco Callegaro
Original assignee: Fidia Farmaceutici
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 2007-08-20
Also published as: EP0716596B8; EP0716596B1; US6509322B2; DE69434992D1; ITPD930165A0; ATE365033T1; WO1995003786A2; ES2288298T3; DE69434992T2; WO1995003786A3; AU7534194A; EP0716596A1; ITPD930165A1; IT1263394B; US20020132790A1

Description

DESCRIÇÃO "NOVAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA UTILIZAÇÃO TÓPICA CONTENDO ÁCIDO HIALURÓNICO E SEUS DERIVADOS"

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas para a administração tópica de ácido hialurónico e seus derivados, bem como outros acidicos polissacáridos e seus derivados. Tais composições também podem conter fármacos tópicos. Estas composições são preparadas por combinação de veículos gasosos, excipientes, etc., compatíveis com humanos e animais, com princípios activos, facilitando assim a distribuição homogénea do ácido hialurónico, derivados de ácido hialurónico, etc., e fármacos tópicos sobre a pele para o tratamento de queimaduras, ulcerações, chagas, feridas, etc.

Descrição de Técnica Relacionada

Os ácidos polissacáridos representam uma categoria importante de polímeros naturais utilizados normalmente na preparação de formulações farmacêuticas. Destes, o ácido hialurónico, um polissacárido amplamente encontrado nos animais, compreende unidades alternadas de ácido D-glucurónico e N-acetil-D-glucosamina. É um polímero linear com uma vasta gama de pesos moleculares que varia de acordo com a fonte a partir da 1 qual é extraído e o método de purificação. Na natureza, está presente, por exemplo, em géis pericelulares, na substância fundamental de tecidos conjuntivos de vertebrados, em que é um dos principais componentes, no líquido sinovial de articulações, no humor vítreo, no tecido do cordão umbilical humano e na cristã de galo. São conhecidas fracções específicas de ácido hialurónico que podem ser utilizadas em várias aplicações dependendo do seu peso molecular, como descrito na Patente Europeia N° 0138572. A fracção conhecida como HYALECTIN, que tem um peso molecular entre 500000 e 730000 Dalton, não possui actividade inflamatória e, assim, pode ser utilizada para substituir os fluidos endobulbares e em terapêutica para patologias articulares, por injecção intra-articular, enquanto que a fracção conhecida como HYALASTINE, que tem um peso molecular entre 50000 e 100000 Dalton, é adequada para utilização terapêutica em virtude da sua actividade na estimulação da reparação de tecidos.

Também são conhecidos ésteres do ácido hialurónico com álcoois, em que os grupos carboxilo estão parcial ou completamente esterificados, tal como a sua utilização nos campos farmacêutico e de cosmética e na área dos materiais plásticos biodegradáveis (Patentes U.S. N° 4851521 e 4965353). O documento EP 0341745 descreve ésteres inter- e intramoleculares do ácido hialurónico, em que todos, ou parte, dos grupos carboxilo estão esterificados com grupos hidroxilo das mesmas e/ou diferentes moléculas do polissacárido ácido, e sua utilização nos campos farmacêutico e de cosmética e na área dos materiais plásticos biodegradáveis. 2 0 ácido hialurónico desempenha um papel fundamental nos processos de reparação de tecidos, em especial, nas primeiras fases do processo da formação de tecido de granulação, por estabilização da matriz de coagulação e controlo da sua degradação, favorecendo o recrutamento de células inflamatórias, tais como polimorfonucleócitos e monócitos, de células mesenquimais, tais como fibroblastos e células endoteliais, e direccionando a migração subsequente de células epiteliais. Para uma revisão, ver Goa et al., "Hyaluronic Acid: A Review of Its Pharmacology and Use as a Surgical Aid in Ophthalmology, and Its Therapeutic Potential in Joint Disease and Wound Healing," Drugs 47(3): 536-566, 1994. É conhecido que a aplicação de soluções de ácido hialurónico acelera a cicatrização de escaras, feridas e queimaduras (Wokalek et al. "Time Course of Wound Healing,"

Journal of Biomaterials Applications 5: 337, 1991). 0 papel do ácido hialurónico nas várias fases da reparação de tecidos foi descrito através de um modelo teórico por Weigel et al., "A model for the role of hyaluronic acid and fibrin in the early events during the inflammatory response and wound healing", J. Theor. Biol. 119: 219, 1986.

Os factos acima demonstram a importância do ácido hialurónico no campo farmacêutico.

Sumário da Invenção

Assim, é um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um polissacárido ácido e/ou um seu 3 derivado, um veículo gasoso seleccionado do grupo consistindo de n-butano e isobutano, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 referido polissacárido ácido ou seu derivado pode ser ácido hialurónico, um sal de ácido hialurónico farmaceuticamente aceitável, um éster parcial ou total de ácido hialurónico com um álcool, um éster intermolecular parcial ou total de ácido hialurónico, um éster intramolecular parcial ou total de ácido hialurónico, um éster reticulado de ácido hialurónico, um éster de ácido algínico, um éster de carboximetilcelulose, um éster de carboximetilquitina, um éster de carboximetilamido, um éster de gelano, um éster de gelano reticulado, um éster de ácido péctico e um éster de ácido pectínico. A composição pode estar na forma de um aerossol ou pulverizador líquido, uma espuma, ou um pulverizador seco, e pode conter um ou mais fármacos tópicos.

Outro objectivo da presente invenção é a utilização de um polissacárido ácido ou um seu derivado para preparar uma composição farmacêutica para pulverizador, útil no tratamento de uma variedade de situações patológicas que requerem a aceleração da reparação de tecidos, por exemplo, no tratamento de queimaduras, chagas, ulcerações e feridas.

Ainda um outro objectivo da presente invenção é o de proporcionar um método terapêutico compreendendo a administração tópica de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um polissacárido acídico e/ou um seu derivado em associação com um veículo gasoso seleccionado do grupo consistindo de n-butano e isobutano e um excipiente farmacologicamente aceitável. A referida composição pode conter, opcionalmente, um ou mais fármacos tópicos. 4

Outro âmbito da aplicabilidade da presente invenção será evidente a partir da descrição pormenorizada proporcionada a seguir.

Descrição Pormenorizada da Invenção A seguinte descrição pormenorizada da invenção é proporcionada para auxiliar os especialistas na técnica na prática da presente invenção.

Polissacáridos acidicos e Derivados Úteis nas Presentes Composições Farmacêuticas

Uma série de diferentes polissacáridos acidicos pode ser utilizada nas presentes formulações farmacêuticas. Entre os polissacáridos acidicos preferidos estão o ácido hialurónico e seus sais de vários pesos moleculares. A preparação e propriedades das fracções HYALECTIN e HYALASTINE representativas de ácido hialurónico estão descritas na Patente Europeia N° 0138572.

Também são úteis os ésteres parciais e totais de ácido hialurónico com vários álcoois, incluindo álcoois alquilicos e arilalquilicos, como descrito na Patente U.S. 4851521 e Patente U.S. 4965353, e os ésteres inter- e intramoleculares de hialurónico descritos no documento EP 0341745, em que parte, ou todos os grupos carboxilo estão esterificados com grupos hidroxilo das mesmas, e/ou diferentes, moléculas de ácido hialurónico. Os ésteres reticulados de ácido hialurónico, 5 descritos no documento EP 0265116, também estão contemplados para a utilização nas formulações da presente invenção.

Outros polissacáridos acidicos contemplados para a utilização nas presentes composições farmacêuticas incluem ésteres do ácido alginico, descritos no documento EP 0251905; ésteres de gelano, descritos no documento EP 0518710; ésteres de gelano reticulado, descritos na Publicação PCT WO 94/03499; ésteres do ácido péctico e ácido pectinico, descritos na Publicação PCT WO 93/14129; e ésteres de carboximetilcelulose, carboximetilquitina e carboximetilamido, descritos no documento EP 0342557. Fármacos Tópicos Uteis nas Presentes Composições Farmacêuticas A presente invenção inclui composições para pulverizador que utilizam os polissacáridos acidicos e derivados acima, sozinhos ou em combinação e, ainda, a inclusão de fármacos tópicos com as mesmas. Estão descritos, no documento EP 0197718, fármacos tópicos representativos úteis nas presentes formulações, e incluem substâncias antimicóticas, antibióticas, antivirais, antimicrobianas, anti-inflamatórias e anestésicas normalmente utilizadas na técnica para aplicação tópica. 6

Veículos Gasosos e Libertação dos Ingredientes Activos nas Presentes Composições para Pulverizador

Os veículos gasosos que podem ser utilizados nas presentes formulações para pulverizador incluem, por exemplo, n-butano e isobutano. A dose e distribuição dos ingredientes activos, administrados através das composições para pulverizador da presente invenção, são controladas pela válvula do atomizador do pulverizador utilizado, o que facilita a libertação da quantidade correcta dos ingredientes activos sobre a área necessária, em função da gravidade do estado a ser tratado. Os referidos atomizadores podem libertar pulverizações unitárias ou múltiplas.

Tensoactivos Úteis nas Presentes Composições para Pulverizador

Uma série de diferentes tensoactivos não iónicos e aniónicos, tais como derivados polioxietileno de ésteres de sorbitano e sabões de metal bi- e trivalente, podem ser utilizadas tanto por si só como em combinação nas composições para pulverizador da presente invenção. Após a aplicação, estas composições produzem uma espuma que pode ser facilmente friccionada nas feridas.

Entre a classe de ésteres de sorbitano de derivados polioxietileno, pode utilizar-se nas presentes composições para pulverizador monolaurato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 40), 7 monoestearato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 60) e monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN 80).

Entre os sabões de metal bi- e trivalente, pode utilizar-se estearato de alumínio e estearato de zinco.

Apenas com propósitos ilustrativos, são descritos a seguir alguns exemplos de formulações de acordo com a presente invenção. EXEMPLO COMPARATIVO 1

Solução para Pulverizador para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Sal de sódio de ácido hialurónico 100 mg Metilparabeno 30 mg Propilparabeno 15 mg NaCl 450 mg H20 q.b. 50 mL A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado azoto, filtrado através de um filtro de 0,2 ym a uma pressão de 7 atmosferas, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO COMPARATIVO 2

Solução para Pulverizador para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

200 mg 60 mg 20 mg 850 mg 100 mL

Sal de sódio do ácido hialurónico

Metilparabeno

Propilparabeno

NaCl H20 q.b. A solução contendo ácido hialurónico e seus excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado azoto, filtrado através de um filtro de 0,2 ym a uma pressão de 7 atmosferas, ao atomizador que é adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO COMPARATIVO 3

Solução para Pulverizador para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes: 9

Éster interno do ácido hialurónico 200 mg Metilparabeno 60 mg Propilparabeno 20 mg NaCl 850 mg H20 q.b. 100 mL A solução contendo ácido hialurónico, em que 5% dos grupos carboxilo estão na forma de ésteres internos, e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 pm e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado azoto, filtrado através de um filtro de 0,2 pm a uma pressão de 7 atmosferas, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 4

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Sal de sódio do ácido hialurónico 100 mg Metilparabeno 30 mg Propilparabeno 15 mg NaCl 450 mg Tween 20 1, 5 g Isobutano 2, 0 g H20 q.b. 50 mL 10 A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 5

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Sal de sódio do ácido hialurónico 100 mg Metilparabeno 30 mg Propilparabeno 15 mg NaCl 450 mg Tween 20 1, 5 g Isobutano 2, 0 g H2O q.b. 50 mL A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. 11 EXEMPLO 6

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Sal de sódio do ácido hialurónico 200 mg Metilparabeno 60 mg Propilparabeno 20 mg NaCl 850 mg Tween 20 3,0 g Isobutano 4,0 g H20 q.b. 100 mL A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 7

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes: 12

Sal de sódio do ácido hialurónico 100 mg Metilparabeno 30 mg Propilparabeno 15 mg NaCl 450 mg Estearato de alumínio 1, 0 g Isobutano 2, o g H20 q.b. 50 mL A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 pm e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 pm, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 8

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Sal de sódio do ácido hialurónico 200 mg Metilparabeno 60 mg Propilparabeno 20 mg NaCl 850 mg Estearato de zinco 2,0 g Isobutano 4,0 g H20 q.b. 100 mL 13 A solução contendo ácido hialurónico e os excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 9

Espuma para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Éster interno do ácido hialurónico 200 mg Metilparabeno 60 mg Propilparabeno 20 mg NaCl 850 mg Tween 20 3,0 g Isobutano 4,0 g H2O q.b. 100 mL A solução contendo ácido hialurónico, em que 5% dos grupos carboxilo estão na forma de ésteres internos, e seus excipientes é filtrada através de um filtro de 0,2 ym e colocada no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado isobutano, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. 14 EXEMPLO 10

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 1 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 1 em %:

Sal de sódio do ácido hialurónico 100% O ácido hialurónico é micronizado num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em geral, a gama preferida para o tamanho de partícula médio do pó, nos pulverizadores secos da presente invenção, é desde cerca de 0,1 até cerca de 100 ym, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,1 até cerca de 30 ym.

Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 11

Pulverizador seco para utilização tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes: 15

Mistura 2 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 2 em %:

Sal de sódio do ácido hialurónico 0,2%

Sal de sódio do ácido alginico 99,8% A mistura é micronizada num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 15 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 12

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 3 2 g N-butano 35 g Composição da mistura 3 em %:

Sal de sódio do ácido hialurónico 0,2% Sal de sódio do ácido alginico 87,5% CaCl2 12,3% A mistura é micronizada num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 30 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano 16 normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 13

Pulverizador seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 4 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 4 em %: Éster interno do ácido hialurónico 100% 0 ácido hialurónico, em que 5% dos grupos carboxilo estão na forma de ésteres internos, é micronizado num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em seguida, este pó é colocado num atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 14

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes: 17 2 g 35 g

Mistura 5 N-butano

Composição da mistura 5 em %: Éster interno do ácido hialurónico 100% O ácido hialurónico, em que 10% dos grupos carboxilo estão na forma de ésteres internos, é micronizado num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 15

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 6 4 g N-butano 70 g

Composição da mistura 6 em %: Éster interno a 5% do ácido hialurónico 50% Éster interno a 10% do ácido hialurónico 50% A mistura é micronizada num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador 18 para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 16

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 100 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 7 4 g N-butano 70 g Composição da mistura 7 em %: Éster interno a 5% do ácido hialurónico 0,1% Éster interno a 10% do ácido hialurónico 0,1% Sal de sódio do ácido alginico 87,5% CaCl2 12,3% A mistura é micronizada num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. 19 EXEMPLO 17

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Mistura 8 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 8 em %: Éster benzilico total do ácido hialurónico 100% 0 ácido hialurónico, totalmente esterificado com álcool benzilico, é micronizado num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 15 pm. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 pm, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 18

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 9 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 9 em %: Éster benzilico parcial do ácido hialurónico 100% O ácido hialurónico, parcialmente esterificado com álcool benzilico, é micronizado num moinho de ultra-centrifugação 20

Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 15 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 19

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 10 2 g N-butano 35 g

Composição da mistura 10 em %: Éster etílico total do ácido hialurónico 100% 0 ácido hialurónico, totalmente esterificado com álcool etílico, é micronizado num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 15 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. 21 EXEMPLO 20

Pulverizador Seco para Utilização Tópica

Um atomizador de 50 mL para pulverizador contém os seguintes componentes:

Mistura 11 4 g N-butano 70 g Composição da mistura 11 em %: Éster benzilico parcial do ácido hialurónico 0,2% Sal de sódio do ácido alginico 87,5% CaCl2 12,3% A mistura é micronizada num moinho de ultra-centrifugação Retsch até ser obtido um pó fino tendo um tamanho de partícula médio de 20 ym. Em seguida, este pó é colocado no atomizador para pulverizador sob condições estéreis. É adicionado butano normal, filtrado através de um filtro de 0,2 ym, ao atomizador que é então adaptado com uma válvula de dose unitária. EXEMPLO 21

Formulações Contendo Fármacos Tópicos

Enquanto que os exemplos acima descrevem formulações da presente invenção contendo vários derivados polissacáridos acídicos, exemplificados pelo ácido hialurónico e vários derivados de ácido hialurónico, também estão no âmbito da presente invenção as formulações contendo vários tipos de fármacos tópicos, sozinhos ou em combinação com um outro. 22

Quando o fármaco tópico é uma substância antimicótica, por exemplo, econazol, este fármaco pode estar presente, nas presentes formulações, numa quantidade de desde cerca de 0,1 até cerca de 1,5% em peso da composição total.

Quando o fármaco tópico é uma substância antibiótica, por exemplo, aureomicina, este fármaco pode estar presente numa quantidade de desde cerca de 0,1 até cerca de 3% em peso da composição total.

Quando o fármaco tópico é uma substância antiviral, por exemplo, aciclovir, este fármaco pode estar presente numa quantidade de desde cerca de 1 até cerca de 5% em peso da composição total.

As substâncias antimicrobianas, tais como sulfadiazina, podem estar presentes numa quantidade de desde cerca de 0,1 até cerca de 2% em peso da composição total; as substâncias anti-inflamatórias, tais como dexametasona, podem estar presentes numa quantidade de desde cerca de 0,01 até cerca de 0,1% em peso da composição total; e as substâncias anestésicas, tais como lidocaina, podem estar presentes numa quantidade de desde cerca de 0,1 até cerca de 2% em peso da composição total. EXEMPLO 22

Aplicações Farmacêuticas

As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas, de um modo vantajoso, no campo médico-cirúrgico no 23 tratamento de uma variedade de estados, tais como no tratamento de úlceras da pele, chagas, feridas, e queimaduras, e em todas as situações patológicas em que é necessário acelerar a cicatrização e reparação de tecidos.

As novas formulações farmacêuticas, para administração tópica, de ácido hialurónico e outros acídicos polissacáridos, e seus derivados, podem ser preparadas com caracteristicas físicas particulares, dependendo do polímero em particular e dos excipientes utilizados. Estas formulações possuem a vantagem de associar o polissacárido com um veículo gasoso, seleccionado do grupo consistindo de n-butano e isobutano, tornando, assim, possível administrar e dispersar uniformemente o princípio activo na ferida, de um modo homogéneo, e modular a sua dosagem de acordo com a gravidade da lesão.

As soluções para pulverizador da presente invenção podem libertar um aerossol, um líquido, uma espuma ou um pó seco, dependendo do tipo de formulação.

As espumas, por exemplo, podem ser facilmente friccionadas nas feridas com cavidade. As pulverizações que consistem em pós micronizados secos também garantem uma excelente protecção uma vez que o princípio activo forma uma camada de gel que actua como uma barreira protectora face à contaminação possível logo que o pó entre em contacto com o exsudato da ferida.

Lisboa, 6 de Agosto de 2007 24

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para tratamento tópico de úlceras de pele, chagas, feridas e/ou queimaduras, compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um polissacárido acidico, ou um seu derivado, seleccionado do grupo consistindo de ácido hialurónico tendo um peso molecular entre cerca de 30000 e cerca de 730000 Dalton, um éster parcial ou total de ácido hialurónico com um álcool, um éster inter-intramolecular parcial ou total de ácido hialurónico, um éster de gelano e um éster de gelano reticulado; um veiculo gasoso seleccionado do grupo consistindo de n-butano e isobutano e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido álcool é um álcool alquílico ou arilalquilico.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido éster parcial ou total de ácido hialurónico com um álcool é ácido hialurónico parcial ou totalmente esterificado com álcool benzilico ou álcool etílico.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polissacárido acidico é um éster inter-intramolecular parcial ou total de ácido hialurónico. 1
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que está na forma de uma composição para pulverizador.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um tensoactivo.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o referido tensoactivo é seleccionado do grupo consistindo de um éster de polioxietileno sorbitano e um sabão de metal bivalente ou trivalente.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o referido éster de polioxietileno sorbitano é, pelo menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de monolaurato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 20; monopalmitato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 40; monoestearato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 60; e monooleato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 80.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o referido sabão de metal bivalente ou trivalente é, pelo menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de estearato de alumínio e estearato de zinco.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, que está na forma de uma espuma.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polissacárido ácido está presente na forma de um pó micronizado. 2
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que o referido pó micronizado tem um tamanho de partícula médio de desde 1,0 até cerca de 100 pm.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, que está na forma de um pó para pulverizador.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um fármaco tópico.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que o referido fármaco tópico é, pelo menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de uma substância antimicótica, uma substância antibiótica, uma substância antiviral, uma substância anti-inflamatória e uma substância anestésica.
16. Utilização de um polissacárido acídico, ou um seu derivado, seleccionado do grupo consistindo de ácido hialurónico tendo um peso molecular de entre cerca de 30000 e cerca de 730000 Dalton, um éster parcial ou total de ácido hialurónico com um álcool, um éster inter-intramolecular parcial ou total de ácido hialurónico, um éster de gelano e um éster de gelano reticulado; e um veículo gasoso seleccionado do grupo consistindo de n-butano e isobutano; para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de queimaduras, chagas, ulcerações e feridas.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o referido álcool é um álcool alquílico ou arilalquílico. 3
18. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o referido éster parcial ou total de ácido hialurónico com um álcool é ácido hialurónico parcial ou totalmente esterificado com álcool benzilico ou álcool etilico.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o referido polissacárido acidico é um éster inter-intramolecular parcial ou total de ácido hialurónico
20. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a referida composição está na forma de uma composição para pulverizador.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a referida composição compreende ainda um tensoactivo.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o referido tensoactivo é seleccionado do grupo consistindo de um éster de polioxietileno sorbitano e um sabão de metal bivalente ou trivalente.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o referido éster de polioxietileno sorbitano é, pelo menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de monolaurato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 20; monopalmitato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 40; monoestearato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 60; e monooleato de polioxietileno sorbitano, TWEEN 80.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o referido sabão de metal bivalente ou trivalente é, pelo 4 menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de estearato de alumínio e estearato de zinco.
25. Utilização de acordo com a reivindicação I—1 CM em que a composição está na forma de uma espuma.
26. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que 0 referido polissacárido ácido está presente na forma de um pó micronizado.
27. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que 0 referido pó micronizado tem um tamanho de partícula médio de desde 1,0 até cerca de 100 pm.
28. Utilização de acordo com a reivindicação 26, em que a referida composição está na forma de um pó para pulverizador. Oh CM Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a referida composição compreende ainda um fármaco tópico • 30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, em que 0 referido fármaco tópico é , pelo menos, um membro seleccionado do grupo consistindo de uma substância antimicótica, uma substância antibiótica, uma substância antiviral, uma substância anti-inflamatória e uma substância anestésica. Lisboa, 6 de Agosto de 2007 5