JP7051133B2 - 口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）の治療のための組成物および方法 - Google Patents

口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）の治療のための組成物および方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［優先権］
本出願は、２０１６年１０月４日に提出されたインド仮特許出願２０１６４１０３３９５８の利益を主張し、本出願で開示される全てが、全ての目的のために信頼され、本出願に参照によって組み込まれる。
［発明の分野］
本開示は、一般的に口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）の治療のための化合物および組成物に関する。より具体的に、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体、エステル、水和物、またはそれらの混合物を薬学的に許容できる用量を用いて患者を治療することに関する。
［発明の背景］
口内乾燥症（Ｏｒａｌ Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）は、自覚的な口の乾燥症状であり、唾液の流量の減少と関連することができる。減少した唾液の流量は、口内真菌感染症、う蝕、嚥下障害、および味覚変化の危険性の増加に次々につながることができる。口内乾燥症は、ホスピス入院患者の最大７７％で報告されている進行がんの患者の一般的な兆候である。
全身の薬物治療は、ピロカルピン、およびベタニコールのような副交感神経興奮薬を含み、β－アドレナリン受容体に作用し、唾液腺からの分泌を刺激する。臨床診療において、全身の薬物治療は、頭および首の癌の放射線治療後の口内乾燥症を治療するために使用されるが、頭痛および発汗などのような副作用と関連している。
慢性口内乾燥症は、多くの人々にとって重大な負担になっている。特に、慢性口内乾燥症は、発話、そしゃく、嚥下、義歯摩耗、および一般的な健康問題に影響を及ぼし得る。唾液分泌減退に続発する口内乾燥症は、重症齲蝕、口内真菌感染症（例えば、カンジダ症）、味覚変化、口臭、または口腔しゃく熱感ももたらし得る。
人口における口内乾燥症の罹患率は、５．５％～４６％の範囲である。研究は、性別間で有病率の違いを示しており、口内乾燥症は、年齢の増加に伴って上昇するように見える。考えられる理由は、高齢者が、彼らの慢性症状のために種々の異なる薬物を服用することであり、このことは、非刺激唾液流量の全体の減少につながり得る。口内乾燥症は、特に、高齢者の間では、医療相談、または歯科相談を受けることにかかわらず、解決されていない一般的な疾患となっている。
急性病変を管理することは、対処する基礎病理および病気の兆候にしばしば依存する。新しい組成物は、口内乾燥症の兆候、および当該関連する合併症の進行の治療または遅延に現在必要である。
本発明は、炎症および痛みのような状態が与える影響を治療する、予防する、および／または改善するために使用するための化合物、これらの化合物を含む組成物、および方法を提供する。
本願の発明は、式Ｉまたは式Ｉの薬学的に許容できる水和物または溶媒和物を含む組成物を提供する。本発明は、式Ｉの一つ以上の化合物、または式Ｉの化合物の中間体を含み、および一つ以上の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈液を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、口内乾燥症、および当該関連する合併症の治療に使用されてもよい。
Figure 0007051133000001
 および、式Ｉの薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、エナンチオマーおよび立体異性体；
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000002
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
組成物は、一般的に、ピロカルピンと［ＲＨ］が選択された化合物を含む酸部分［ＲＨ］との水和物または溶媒和物の形態の化合物であり、当該組成物においてピロカルピンはプロトン化され、薬学的に許容できる塩の酸部分［ＲＨ］は、少なくとも部分的にイオン化形態である。いくつかの例において、しかしながら、例えばｐＨ環境に依存して、組成物は、ピロカルピンおよび酸成分ＲＨの混合物の形態であってもよい。本発明は、式Ｉの組成物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
他の態様において、式ＩＩの化合物、並びに式ＩＩの化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体が記述される：
Figure 0007051133000003
式中、
ＲＨは独立して、
Figure 0007051133000004
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
組成物は、一般的に、アミフォスチンと選択された化合物を含む酸部分［ＲＨ］との塩の形態の化合物であり、当該組成物においてアミフォスチンはプロトン化形態であり、酸部分［ＲＨ］は、少なくとも部分的にイオン化形態である。いくつかの例において、しかしながら、例えばｐＨ環境に依存して、組成物は、アミフォスチンおよびＲＨによって示される酸成分の混合物の形態であってもよい。本発明は、式ＩＩの組成物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
ある実施形態において、式ＩＩＩの化合物、並びに式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体が記述される：
Figure 0007051133000005
式中、
ＲＨは独立して、
Figure 0007051133000006
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
組成物は、一般的に、２－（（アミノプロピル）アミノ）エタンチオールとＲＨから選択される化合物を含む酸部分［ＲＨ］との塩の形態の化合物であり、当該組成物において２－（（アミノプロピル）アミノ）エタンチオールはプロトン化形態であり、酸部分［ＲＨ］は、少なくとも部分的にイオン化形態である。いくつかの例において、しかしながら、例えばｐＨ環境に依存して、組成物は、２－（（アミノプロピル）アミノ）エタンチオールおよびＲＨによって示される酸成分の混合物の形態であってもよい。本発明は、式ＩＩＩの組成物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
更なる実施形態において、式ＩＶの化合物、並びに式ＩＶの化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体が記述される：
Figure 0007051133000007
式中、
ＲＨは独立して、
Figure 0007051133000008
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
組成物は、一般的に、セビメリンとＲＨから選択される化合物を含む酸部分［ＲＨ］との塩の形態の化合物であり、当該組成物においてセビメリンはプロトン化形態であり、酸部分［ＲＨ］は、少なくとも部分的にイオン化形態である。いくつかの例において、しかしながら、例えばｐＨ環境に依存して、組成物は、セビメリンおよび酸部分ＲＨの混合物の形態であってもよい。本発明は、式ＩＶの組成物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
更なる態様において、式Ｖの化合物、並びに式Ｖの化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体が記述される：
Figure 0007051133000009
式中、
ＲＨは独立して、
Figure 0007051133000010
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
組成物は、一般的に、ベタネコールとＲＨから選択される化合物を含む酸部分との塩の形態の化合物であり、当該組成物においてベタネコールはプロトン化形態であり、酸部分ＲＨは、少なくとも部分的にイオン化形態である。いくつかの例において、しかしながら、例えばｐＨ環境に依存して、組成物は、ベタネコールおよび酸部分ＲＨの混合物の形態であってもよい。本発明は、式Ｖの組成物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
本願において、本出願は、本願に開示される医薬組成物のいくつかを含むキットも提供する。キットは、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）または当該関連する合併症の治療における使用説明書を含んでもよい。
本出願は、薬学的に許容できる担体および本願の組成物のいくつかを含む医薬組成物も開示する。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口溶液、経口洗浄溶液、経口消毒液、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために製剤化される。
本願において、本出願は、さらに、本願に記述される医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）または当該関連する合併症の治療における使用説明書をさらに含んでもよい。
本願に記述される組成物は種々の使用を有する。本出願は、例えば、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）を患う、または、代謝状況もしくは遺伝的状況、代謝疾患もしくは遺伝的疾患、代謝性疾患、慢性疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）もしくは慢性疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；神経変性疾患、代謝状況、肝臓病学的の、癌の、呼吸性の、血液学的の、整形外科的の、心臓血管の、腎性の、皮膚の、血管の、もしくは眼球の合併症、から示される当該関連する合併症を患う患者を治療する方法を提供する。
実施形態において、例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物は、下記の通りである：
Figure 0007051133000011
Figure 0007051133000012
 ［発明の詳細な説明］
定義
本願に使用されるように、次の用語および語句は、下記の意味を有するものとする。特に定義されない限り、本願において使用される全ての技術および科学的用語は、当業者にとって通常理解されるのと同じ意味を有する。
同じ分子式を有するが、性質、またはそれらの原子の結合配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではなく、一つ以上のキラル中心で反対の配置を有する立体異性体である。一つ以上の非対称中心を有する立体異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像であり、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合されると、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、当該非対称中心、または複数の非対称中心の絶対配置によって特徴づけられ、カーン（Ｃａｈｎ）、インゴルド（Ｉｎｇｏｌｄ）、およびプレローグ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ－およびＳ－順位則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性と表される（すなわち、それぞれ（＋）、または（－）異性体）手法によって記述される。キラル化合物は、単一のエナンチオマーまたはその混合物のどちらかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本願で使用されるように、用語「代謝状況」は、先天性の代謝異常（または遺伝的代謝状況）に関し、一つ以上の代謝経路の異常、特に、酵素の機能に影響を及ぼす、および不十分にするか完全に欠損するかのどちらかに起因する遺伝的疾患である。
本願に使用される用語「多形」は、当該技術分野において承認されており、与えられる化合物の一つの結晶構造に関する。
本願に使用される用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、腸内および局所投与以外の投与方法に関し、例えば注射などがあり、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、イントラデンナル（ｉｎｔｒａｄｅｎｎａｌ）、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内（ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌ）、イントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射および注入を含むが限定されない。
主題方法によって治療される「患者」、「被検体」、または「宿主（ｈｏｓｔ）」は、例えば、霊長類、哺乳類、および脊椎動物のような、ヒトまたは非ヒト動物のどちらかを意味してもよい。
用語「薬学的に許容できる」は、当該技術分野において承認されている。特定の実施形態において、当該用語は、組成物、ポリマー、およびほかの材料、並びに／または、剤形を含み、それらは、適切な医学的判断の範囲内で、哺乳類、ヒト、および動物の組織と接触するのに使用するために適切であり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症はなく、妥当な利益／危険性の割合に見合う。
用語「薬学的に許容できる担体」は、当該技術分野において承認されており、ある器官または体の一部から他の器官または体の一部へと、いくつかの主題組成物を運ぶ、または輸送することに関与する、例えば、液体もしくは固体フィルター、希釈液、溶媒、または封入材料などのような薬学的に許容できる材料、組成物、またはビヒクルなどを含む。各担体は、主題組成物の他の成分に適合するという意味の「許容できる」でなければならず、患者に有害であってはならない。特定の実施形態において、薬学的に許容できる担体は、非発熱性である。薬学的に許容できる担体として機能を果たし得る材料のいくつかの例は、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどのような糖；（２）コーンスターチ、およびジャガイモでんぷんなどのようなでんぷん；（３）セルロース、並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのような当該誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブオイル、とうもろこし油、および大豆油などのような油；（１０）プロピレングリコールなどのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチルなどのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性適合物質、を含む。
用語「プロドラッグ」は、生理的状態下、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を包含することを目的とする。プロドラックを調製する一般的な方法は、所望の分子を暴露するために、生理的条件下、加水分解される選択部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラックは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
用語「予防的または治療的」治療は、当該技術分野において承認されており、一つ以上の主題組成物の宿主への投与を含む。望まない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患、または他の望まない状態）より前に投与される場合、その後、治療は予防的になる、すなわち、望まない状態への発展に対して宿主動物を保護し、一方、望まない状態の症状後に投与される場合、治療は治療的になる（すなわち、存在する望まない状態、またはその副作用を減少させる、改善する、または安定させることを目的とする）。
本願に使用される用語「予測」は、関連する疾病患者が、未来における定義された時間窓（予測窓）内で、異常な状態もしくは合併症、および／または末期的な血小板凝集もしくは機能停止、および／または死（すなわち、死亡）で苦しむことになる可能性を評価することに関する。死亡は、中枢神経系または合併症に起因し得る。予測窓は、被検体が予測される可能性にしたがって一つ以上の前記合併症を発展することになる間隔である。予測窓は、本願の方法による分析における被検体の余命全体になり得る。
用語「治療」は、当該技術分野において承認されており、病気、疾患、および／または状態にかかりやすい傾向にあり得るが、病気、疾患、および／または状態を有すると未だ診断されていない動物において病気、疾患、または状態を未然に予防すること；病気、疾患、または状態を阻害すること、例えば、当該進行を遅らせること；および病気、疾患、または状態を軽減すること、例えば、病気、疾患、および／または状態の退行を引き起こすことを含む。病気、または状態を治療すること、例えば、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）、口内乾燥症（ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ）、シェーグレン症候群における口内乾燥症（ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ）、膀胱および胃腸問題、並びに他の関連する疾患、またはいくつかの他の医学的状態を治療することは、例え基礎にある病態生理は影響されないとしても、特定の病気、または状態の少なくとも一つの兆候の改善を含み、当該技術分野においてよく理解されており、組成物を投与しない被検体と比較して、被検体における医学的状態の発症、兆候の頻度を減少させる、または医学的状態の発症、兆候を遅らせる組成物の投与を含む。
用語「治療的有効量」は、当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態において、当該用語は、いくつかの医学的治療にたいして合理的な利益／危険性の比でいくつかの所望の効果を生産する本願に開示される溶媒和物、または水和物、または組成物の量に関する。特定の実施形態において、当該用語は、ある期間、医学的兆候を取り除く、または減少させるために必要な、または十分な量に関する。有効量は、治療される病気もしくは状態、投与される特定の標的構成物、被検体の大きさ、または病気もしくは状態の程度、などのような因子によって異なり得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく特定の組成物の有効量を実験的に決定し得る。
特定の実施形態において、本願に記述される医薬組成物は、前記組成物が、予防的、または治療的処置の一環として、治療有効量を患者に運ぶことになるような方法で製剤化される。患者に投与される組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活化、および排せつ率、並びに、主題組成物からの水和物または溶媒和物、および主題組成物からの組成物の伝達速度に依存することになる。投与量は、軽減される状態の程度で異なり得ることも注意すべきである。いくつかの特定の被検体にとって、特定の投与計画が、個々の必要性、および組成物を投与する人または組成物の投与を監視する人の専門的判断にしたがって、経時的に調整されるべきであることも更に理解される。一般的に、投薬は、当該技術分野において公知の技術を用いて決定されることになる。
加えて、いくつかの特定の溶媒和物、または水和物、または組成物の最適な濃度および／または量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）または量（ａｍｏｕｎｔｓ）は、治療パラメーターの変化を提供するために調整されてもよい。当該治療パラメーターは、例えば治療場所など調製物が置かれる場所に対する、例えばヒトの大人もしくは子供、または非ヒトの大人もしくは子供などの患者の型に対する、および病気または状態の性質に対する臨床用途を含む。
特定の実施形態において、本願に提供される主題組成物の投与量は、治療組成物の血漿濃度または他の包含される材料を参照することにより決定されてもよい。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限大の血漿濃度－時間曲線下面積が使用されてもよい。
医薬組成物または他の材料に関して使用される場合、用語「持続放出」は当該技術分野において承認されている。例えば、経時的に物質を放出する主題組成物は、物質の全量が、一度に生物学的に利用可能にするボーラス型投与と対照的に、持続放出特性を示してもよい。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌、リンパ液、または同種のものを含む体液と接触することで、一つ以上の薬学的に許容できる賦形剤は、本願に包含されるいくつかの材料、例えば治療的および／または生物学的活性溶媒和物もしくは水和物、および／または組成物などの付随的放出と共に、（ボーラスからの放出と比較して）持続する期間または長期間、緩やかな分解または遅延性の分解（例えば、加水分解を介して）を受けてもよい。この放出は、本願に開示されるいくつかの治療薬の治療的有効量の長期の送達をもたらし得る。
用語「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、および「末梢的に投与される」は、当該技術分野において承認されており、治療される病気から離れた位置で、主題組成物、治療的材料または他の材料の投与を含む。治療される病気のための薬剤の投与は、たとえ薬剤が後に全身に分散されるとしても、中枢神経系に直接的以外に、例えば皮下投与などによって、患者のシステムに入るので、代謝および過程のようなことを受けることになるというように、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ）」投与と呼ばれてもよい。
用語「治療的有効量」は、当該技術分野において承認されている用語である。特定の実施形態において、当該用語は、いくつかの医学的治療にたいして合理的な利益／危険性の比でいくつかの所望の効果を生産する本願に開示される溶媒和物、または水和物、または組成物の量に関する。特定の実施形態において、当該用語は、ある期間、医学的兆候を取り除く、または減少させるために必要な、または十分な量に関する。有効量は、治療される病気もしくは状態、投与される特定の標的構成物、被検体の大きさ、または病気もしくは状態の程度、などのような因子によって異なり得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく特定の組成物の有効量を実験的に決定し得る。
本開示は、本願に開示される組成物のプロドラッグ、並びに前記プロドラッグの薬学的に許容できる水和物または溶媒和物も熟慮する。
本出願は、薬学的に許容できる担体および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物の組成物を含む医薬組成物も開示し、全身、または局所、または経口投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物は、経口投与、経口溶液、注射、皮下投与、または経皮投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容できる安定化剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、および潤滑剤の少なくとも一つをさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本願に記述される医薬組成物は、予防的または医療的治療の一環として、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖまたは組成物の治療有効量を患者に伝達するのに十分な量で伝達されるために、開示される化合物および組成物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ）を、組み込むことになる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖ、または当該薬学的に許容できる水和物もしくは溶媒和物の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化、および排せつ率、並びに、主題組成物からの水和物または溶媒和物、および主題組成物からの組成物の伝達速度に依存することになる。投与量は、軽減される状態の程度で異なり得ることも注意すべきである。いくつかの特定の被検体にとって、特定の投与計画が、個々の必要性、および組成物を投与する人または組成物の投与を監視する人の専門的判断にしたがって、経時的に調整されるべきであることも更に理解される。一般的に、投薬は、当該技術分野において公知の技術を用いて決定されることになる。
加えて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖのいくつかの特定の化合物の最適な濃度および／または量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）または量（ａｍｏｕｎｔｓ）は、治療パラメーターの変化を提供するために調整されてもよい。当該治療パラメーターは、例えば治療場所などの調製物が置かれる場所に対する、例えばヒトの大人もしくは子供、または非ヒトの大人もしくは子供などの患者の型に対する、および病気または状態の性質に対する臨床用途を含む。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖのいくつかの化合物の濃度および／または量は、最適な分析を用いて、例えばラットなどの動物における定期的スクリーニングによって、問題になっている材料の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによって容易に同定されてもよい。公知の方法も、局所組織濃度、水和物または溶媒和物または組成物の拡散率、および本願に開示される医薬製剤の投与前および投与後の局所血流量を分析するために利用可能である。当該方法の一つに、Ｔ．Ｅ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，７巻，１章によって参照される微小透析がある。Ｒｏｂｉｎｓｏｎによって参照される方法が適用されてもよく、簡潔に次の通りである。微小透析ロープを、試験動物の原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）に置く。透析液を、ループを通して送り出す。本願に開示されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖを有する化合物をループに隣接して注入する場合、放出薬剤は、放出薬剤の局所組織濃度に比例して透析液に集められる。水和物または溶媒和物または組成物の拡散の進展は、水和物または溶媒和物または組成物の公知の濃度を用いて適切な較正手順を用いることによって決定されてもよい。
特定の実施形態において、本願に提供される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの主題化合物の投与量は、治療組成物の血漿濃度または他の包含される材料を参照することにより決定されてもよい。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限大の血漿濃度－時間曲線下面積が使用されてもよい。
一般的に、本出願の詳細な方法を実施することにおいて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物の有効投与量は、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、単回投与または分割投与で、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、０．５ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、１．０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、５ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、１０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、２０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、３０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない、または４０ｍｇ／ｋｇ／日より少ない投与量で投与されてもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、ヒト患者に、例えば、１日当たり、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～８０ｍｇ、または１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ未満、１２．０ｍｇ未満、２０．０ｍｇ未満、５０．０ｍｇ未満、７５．０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、２０００ｍｇ未満、５０００ｍｇ未満の投与量で投与されてもよい。特定の実施形態において、本願の組成物は、同じ治療的有用性に必要とされる式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物が９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満になる量で投与される。
本願に記述される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物の有効量は、病気を阻害、または予防することが可能な前記水和物または溶媒和物または組成物の一つの量に関する。
有効量は、合併症のような危険にさられている患者において、進行を妨げる、治療する、軽減する、改善する、停止する、抑える、遅くする、もしくは止める、または、神経障害もしくは脱髄に起因する合併症の程度を減少させる、および／もしくは上昇した反応性酸化ニトロソ化種を減少させる、および／もしくは神経伝達物質恒常性の異常を減少させる、ために十分な量であってもよい。それ故に、これらの方法は、必要に応じて、医学治療的（急性）投与および／または予防のための（予防）投与の両方を含む。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される被検体、苦痛の程度、投与方法、および処方医師の判断に頼ることになる。したがって、患者から患者への変動性のために、上記に与えられる投与量は、指針であり、医師は患者にふさわしいことを考慮し治療を達成するために薬剤の量を漸増してもよい。所望の治療程度を考慮して、医師は、患者の年齢、基礎疾患の存在、および他の病気の存在のような種々の因子の平衡を保たなければいけない。
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口を含む、例えば、静脈内、皮下、または髄内などの投与における様々な従来のルートによって、治療の必要な被検体に投与されてもよい。さらに、組成物は、鼻腔内に投与されてもよく、肛門坐剤のように投与されてもよく、または「フラッシュ」製剤を用いて、すなわち、薬剤を、水を使用する必要なく口内で溶解させて投与されてもよい。さらに、組成物を、放出制御剤形、部位特異的薬物伝達、経皮的薬物伝達、パッチ（活性／不活性）介在薬物伝達によって、定位注入によって、またはナノ粒子中で、治療の必要な被検体に投与してもよい。
組成物は、単独で、または薬学的に許容できる担体、ビヒクルもしくは希釈液と組み合わせて、単回投与または複数回投与で投与されてもよい。適切な医薬担体、ビヒクル、および希釈液は、不活性の固体希釈液または充填材、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒を含む。組成物と薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈液とを組み合わせることによって製剤化される医薬組成物は、その後、錠剤、粉剤、トローチ剤、シロップ、注射溶液などのような様々な剤形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望される場合、香料、結合剤、賦形剤などのような付加的な成分を含むことができる。したがって、経口投与の目的のために、L-アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどのような様々な賦形剤を含む錠剤を、でんぷん、アルギン酸、および特定の複合体ケイ酸塩のような様々な分解剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシアなどのような結合剤と共に、用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどのような潤滑剤は、錠剤化工程にしばしば有用である。同様な型の固体組成物を、柔らかい充填材として、および硬く充填されるゼラチンカプセルとして用いてもよい。このための適切な材料は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与に所望される場合、本願の必須の活性成分を、甘味剤または香料、着色物質または染料と、所望される場合、乳化剤または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの組み合わせと共に結合してもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物は、医薬技術分野においてよく知られているような、様々な賦形剤を含み経腸的に被覆されて含んでもよい。
非経口投与のために、組成物の溶液を、（例えば）ごま油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコールで調製してもよく、または滅菌の水性溶液を用いてもよい。当該水性溶液は、必要な場合、適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈液は、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて最初に等張にされるべきである。これらの特定な水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。これに関連して、用いられる滅菌水性媒体は、当該技術分野において公知の標準的な技術によって全て容易に利用可能である。
製剤、例えば錠剤は、本願に開示される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、または式Ｉの化合物の薬学的に許容できる水和物もしくは溶媒和物を、例えば１０～１００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１５０～５００ｍｇ、または３５０～８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ含んでもよい。
一般的に、本願に記述される化合物は、経口的に、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内など）に投与されてもよい。局所投与は、例えば、患者が消化器疾患を患い経口投与を妨げる場合、または主治医によって決定されるように、薬剤が、組織または器官の表面に適用されることが最も良い場合はいつでも、行われてもよい。局所投与は、例えば、高投与量が標的組織または器官に所望される場合に行われてもよい。口腔投与のために、活性組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。
投与される投与量は、神経疾患の独自性；当該年齢、健康状態および体重を含む、関与される宿主の型；併用療法の種類、もしあれば；治療頻度および治療可能比、に依存することになる。
実例的に、投与される活性成分の投与量レベルは；静脈内で、宿主体重の０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内で、宿主体重の１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的に、宿主体重の５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ；経鼻点滴で、宿主体重の５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ；およびエアロゾルで、宿主体重の５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、である。
濃度に関して示すと、活性成分は、皮膚に、鼻腔内に、咽頭喉頭部に、気管支に、膣内に、経腸的に、または眼についての局所使用のために、組成物あたり約０．０１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ；好ましくは、組成物あたり約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの濃度で；および非経口使用のために、組成物あたり約０．０５％ｗ／ｖ～約５０％ｗ／ｖ、および好ましくは、組成物あたり約５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの濃度で、本発明の組成物に存在することができる。
本発明の組成物は、活性成分を適切な量含む、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、顆粒、坐剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、懸濁液の滅菌の非－非経口溶液、および経口溶液もしくは懸濁液などのような単一の剤形で、ヒトおよび動物に投与するために好ましくは存在する。経口投与のために、固体または液体の単一の投与形態のどちらかを調製することができる。
上述されるように、錠剤コアは、一つ以上の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーは、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化でんぷん、膨張架橋ポリマー、およびそれらの混合物を含むが限定されない。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。適切なポリアルキレングリコールの例は、ポリエチレングリコールを含むが制限されない。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例は、ポリ（エチレンオキシド）を含むが制限されない。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー、および商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）でＮｏｖｅｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ノベオン ケミカルズ社）から市販されるような共重合体を含むが、制限されない。適切な親水性コロイドの例は、アルギン酸塩、寒天、グァーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ(ｔａｒａ)、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（ｐｕｓｓｔｕｌａｎ）、ラミナリン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン（ｗｈｅｌａｎ）、ラムサン（ｒｈａｍｓａｎ）、ズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）、メチラン（ｍｅｔｈｙｌａｎ）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物を含むが、制限されない。適切な粘土の例は、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトなどのようなスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；およびそれらの混合物を含むが制限されない。適切なゲル化でんぷんの例は、酸加水分解でんぷん、例えば、でんぷんグルコール酸ナトリウムおよびでんぷんグルコール酸ナトリウムの誘導体のような膨潤性でんぷん、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。
担体は、錠剤の形態のために一つ以上の適切な賦形剤を含んでもよい。適切な賦形剤の例は、充填材、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出－変更（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）賦形剤、超崩壊剤、抗酸化物質、およびそれらの混合物を含むが制限されない。
適切な結合剤は、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのような乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グァーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ(ｔａｒａ)、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（ｐｕｓｓｔｕｌａｎ）、ラミナリン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）、イヌリン、ウェラン（ｗｈｅｌａｎ）、ラムサン（ｒｈａｍｓａｎ）、ズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）、メチラン（ｍｅｔｈｙｌａｎ）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース性、スクロース、およびでんぷんのような親水コロイドを含む水溶解性ポリマーなどのような湿性結合剤；並びにそれらの混合物、を含むが制限されない。適切な崩壊剤は、でんぷんグリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶セルロース、およびそれらの混合物を含むが制限されない。
適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などのような長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸の水和物または溶媒和物、タルク、グリセリドワックス、並びにそれらの混合物、を含むが制限されない。適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが制限されない。適切な放出－変更（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）賦形剤は、不溶性の食用材料、ｐＨ－依存的ポリマー、およびそれらの混合物を含むが制限されない。
放出－変更賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料は、水－不溶性ポリマーおよび低－融点疎水性材料、それらの共重合体、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。適切な水－不溶性ポリマーの例は、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロースおよび酢酸セルロースの誘導体、アクリル酸塩、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらの共重合体、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。適切な低－融点疎水性材料は、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、およびそれらの混合物を含むが制限されない。適切な脂肪の例は、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ひまわり油、および水素化大豆油などのような水素化植物油、遊離脂肪酸および遊離脂肪酸の水和物または溶媒和物、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。適切な脂肪酸エステルの例は、スクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グルセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリルトリラウリレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ）グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ＧｌｙｃｏＷａｘ－９３２、ラウロイルマクロゴル（ｌａｕｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ）－３２グリセリド、ステアロイルマクロゴル－３２グリセリド、およびそれらの混合物を含むが制限されない。適切なリン脂質の例は、ホスホチジルコリン、ホスホチジルセレン、ホスホチジルエノシトール、ホスホチジン酸、およびそれらの混合物を含む。適切なワックスの例は、カルナバワックス、鯨ワックス（ｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ ｗａｘ）、蜜ろう、カンデリラワックス、セラックワックス（ｓｈｅｌｌａｃ ｗａｘ）、微結晶ワックス、およびパラフィンワックス；チョコレートのような脂肪含有混合物、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。超崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、および架橋ポビドン（クロスポピドン）を含むが制限されない。一つの実施形態において、錠剤コアは、最大約５重量％までの当該超崩壊剤を含む。
抗酸化剤の例は、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸およびエデト酸水和物または溶媒和物、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。防腐剤の例は、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸およびソルビン酸、並びにそれらの混合物を含むが制限されない。
ある実施形態において、即時放出被覆は、約５０ミクロン～約２５００ミクロンなど；例えば、約２５０ミクロン～約１０００ミクロンなど、のような少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。実施形態において、即時放出被覆は、特定の層の重量（ｗｅｉｇｈｔ）および量（ｖｏｌｕｍｅ）で測定されるように、約０．９ｇ／ｃｃを超える密度で一般的に圧縮される。
ある実施形態において、即時放出被覆は、第一の部分および第二の部分を含み、ここで少なくとも一つの部分は、第二の薬学的活性剤を含む。ある実施形態において、部分は、錠剤の重心軸で互いに接触する。ある実施形態において、第一の部分は、第一の薬学的活性剤を含み、第二の部分は、第二の薬学的活性剤を含む。
ある実施形態において、第一の部分は第一の薬学的活性剤を含み、および第二の部分は、第二の薬学的活性剤を含む。ある実施形態において、部分の一つは、第三の薬学的活性剤を含む。ある実施形態において、部分の一つは、錠剤コアに含まれるのと同じ薬学的活性剤の第二の即時放出部分を含む。
ある実施形態において、外側の被覆部分は、被覆錠剤コアの添加より前に材料を乾式混合するようにして調製される。他の実施形態において、外側の被覆部分は、薬学的活性剤を含む乾燥顆粒が含まれる。
上述の異なる薬物放出メカニズムを有する製剤は、単一ユニットまたは複数ユニットを含む最後の剤形で結合されることも可能である。複数ユニットの例は、固体形態または液体形態で錠剤、ビーズ、または顆粒を含む、複数層錠剤又はカプセルを含む。一般的に、即時放出製剤は、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、被覆、液体および粒子を含み、例えば、ゼラチンカプセルにカプセル化されることができる。薬剤を被覆する（ｃｏａｔｉｎｇｓ）、覆う（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）、包含する（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ）いくつかの調製方法は、当該技術分野において公知である。
即時放出投与は、剤形の単位であり、すなわち、錠剤、複数の薬物を含有するビーズ、顆粒もしくは粒子、または被覆されるコア剤形の外層であり、従来の薬学的賦形剤と共に活性薬剤の治療有効量を含む。即時放出投与ユニットは、被覆されていても、または被覆されていなくてもよく、単一の遅延放出投与ユニットまたは複数の遅延放出投与ユニットと（即時放出薬物含有顆粒、粒子、またはビーズと、遅延放出薬物含有顆粒またはビーズとのカプセル化された混合物として）混合されてもよいし、または混合されなくてもよい。
持続放出製剤は、拡散または浸透圧システムとして、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２０ｔｈ．Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０００」に記述されるように、一般的に調製される。拡散システムは、一般的に２つの型の装置、容器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、およびマトリックスのうちの１つからなり、ダイス（ｄｉｅ）技術の分野においてはよく知られており記述される。マトリックス装置は、ゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を錠剤型に圧縮することによって調製される。
即時放出部分を、持続放出コアの最上部に即時放出層を用いること；被覆もしくは圧縮工程を用いて、または持続および即時放出ビーズを含むカプセルのような複数のユニットシステムで、持続放出システムに加えることができる。
遅延放出剤形は、胃における酸環境では不溶性であるが小腸の中性環境では可溶性であるポリマーのフィルムを用いて、固体剤形を被覆することによって調製される。遅延放出投与単位を、例えば、選択される被覆材料を用いて薬物または薬物含有組成物を被覆することによって調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルへの包含のための錠剤、「被覆コア」剤形において内部コアとして使用するための錠剤、または、錠剤もしくはカプセルのどちらかへの包含のための、複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であってもよい。
パルス放出剤形は、繰り返しの投与をすることなく複数の投与プロファイルを模倣し、一般的に、従来の剤形（例えば、溶液または即座の薬物放出、従来の固体剤形）として存在する薬物と比較して投与頻度が少なくとも２倍減少させるものである。パルス放出プロファイルは、放出のない期間（ラグタイム）または減少した放出に続く急速な薬物放出によって特徴付けられる。
各剤形は、活性剤を治療有効量含む。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形の一つの実施形態において、剤形中の活性剤は全量の約３０ｗｔ％～７０ｗｔ％、好ましくは４０ｗｔ％～６０ｗｔ％を初期パルスにおいて放出し、相応に、剤形中の活性剤は全量の約７０ｗｔ％～３．０ｗｔ％、好ましくは６０ｗｔ％～４０ｗｔ％を第二パルスにおいて放出する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形にとって、第二パルスは、投与後、好ましくは約３時間～１４時間未満に放出し、より好ましくは約５時間～１２時間に放出する。
他の剤形は、薬物含有即時放出投与単位、遅延放出投与単位、および任意の第二の遅延放出投与単位を有する圧縮錠剤またはカプセルを含む。この剤形において、即時放出投与単位は、初期投与を提供するために経口投与に続いて実質的にすぐに薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投与単位は、複数の被覆されたビーズまたは顆粒を含み、複数の被覆されたビーズまたは顆粒は、第二の投与を提供するために経口投与に続いて約３時間～１４時間で薬物を放出する。
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希薄な滅菌水溶液、または部分的に水溶液（通常、約０．１％～５％濃度で）を、そうでなければ上述の非経口溶液に類似して、調製してもよい。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの１又は２以上の化合物、または他の活性薬剤を特定の量有する様々な医薬組成物の調整方法は、当業者にとって公知であり、または本開示を考慮して明らかになることになる。医薬組成物を調製する方法の例は、レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），マック出版会社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ），イーストン（Ｅａｓｔｏｎ），Ｐａ．，第１９版（１９９５）を参照する。
さらに、特定の実施形態において、本出願の主題組成物は、凍結乾燥されてもよく、またはスプレー乾燥のような他の適切な乾燥技術にさらされてもよい。主題組成物は、組成物の放出速度および所望の投与量に部分的に依存して、一度に投与されてもよいし、または様々な時間間隔で投与されるために複数回のより少量の投与に分配されてもよい。
本願に提供される方法における有用な製剤は、経口、鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣内、エアロゾルおよび／または非経口投与に適切なものを含む。製剤は、便宜上、単位剤形で示されてもよく、薬学の分野においてよく知られるいくつかの方法によって調製されてもよい。単一投与を生産するために担体材料と組み合わされ得る主題組成物の量は、治療される被検体、および投与の特定の様式に依存して変更してもよい。
これらの製剤または組成物の調製方法は、担体および任意の一つ以上の副成分と共に関連主題組成物をもたらすステップを含む。一般的に、製剤は、液体担体、または最終的に分離される固体担体、またはそれらの両方と共に、均一におよび密接に関連の主題組成物をもたらし、その後、必要な場合、生産物を成形することによって調製される。
本願に記述される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖの化合物を、吸入製剤またはエアロゾル製剤において投与してもよい。吸入製剤またはエアロゾル製剤は、吸入療法において有用な、例えば、添加剤、診断用薬、造影剤、または治療薬などのような一つ以上の薬剤を含んでもよい。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して、薬剤を例えば０．００５～９０％ｗ／ｗ、例えば、０．００５～５０％ｗ／ｗ、０．００５～５％ｗ／ｗ、または０．０１～１．０％ｗ／ｗ含んでもよい。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉剤、顆粒および同種のもの）において、主題組成物は、一つ以上の薬学的に許容できる担体、および／または次のいくつか：（１）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などのような充填材または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどのような保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷんもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどのような崩壊剤；（５）パラフィンなどのような溶液遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などのような吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどのような湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などのような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などのような潤滑剤；並びに（１０）着色剤、と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合において、医薬組成物は緩衝剤も含んでもよい。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール並びに同様のものを用いて、軟らかい、および硬い充填ゼラチンカプセルとして用いられてもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。主題組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、コーン油、ピーナッツ油、ひまわり油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪エステルなど、並びにそれらの混合物を含んでもよい。
懸濁液は、主題組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
直腸または膣内投与のための製剤は、坐剤として示されてもよく、主題組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩などを含む一つ以上の適切な非刺激性担体と混合することによって調製されてもよく、室温で固体であるが、体温で液体になるので、適切な体腔で溶けてカプセル化された化合物および組成物を放出することになる。膣内投与に適している製剤は、当該技術分野において適切であることが公知であるような当該担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤も含む。
経皮投与のための剤形は、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。主題組成物を、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、および必要とされ得るいくつかの防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合してもよい。経皮投与のために、複合体は、所望の水溶解性および伝達特性を達成するように親油性基および親水性基を含んでもよい。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、主題組成物に加えて、例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、並びに酸化亜鉛、またはそれらの混合物などのような他の担体を含んでもよい。粉剤およびスプレーは、主題組成物に加えて、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、または当該物質の混合物などのような賦形剤を含んでもよい。スプレーは、例えばクロロフルオロ炭化水素などのような従来の推進剤、並びに例えばブタンおよびプロパンなどのような揮発性の未置換炭化水素を付加的に含んでもよい。
経皮パッチを介して組成物または複数の組成物を伝達する方法は、当該技術分野において公知である。典型的なパッチおよびパッチ伝達方法、米国特許６，９７４，５８８号、６，５６４，０９３号、６，３１２，７１６号、６，４４０，４５４号、６，２６７，９８３号、６，２３９，１８０号、および６，１０３，２７５号に記述される。
他の実施形態において、経皮パッチは、ポリビニルクロリドーポリウレタン複合体１００重量部およびスチレンーエチレンーブチレンースチレン共重合体２～１０重量部を含む樹脂組成物で形成される複合フィルムを含む基質シート、複合フィルムの一側面に第一の接着剤層、並びに第一の接着剤層を用いて複合フィルムの一側面に接着されるポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成される下塗層；並びに下塗層に重ねられる、医薬品を含むスチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層を含んでもよい。上述の基質シートの製造方法は、上述の樹脂組成物を調製し、カレンダー工程によって樹脂組成物を複合フィルムに成形し、および続いて接着剤層を用いて複合フィルムの一側面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着して基質シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外面に飽和ポリエステル樹脂を含む下塗層を形成すること、含む。
パッチの他の型は、薬学的に許容できる接着剤で薬物を直接包含すること、および薬物含有接着剤を適切な下地メンバー（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）、例えばポリエステル下地膜などに積層すること、を含む。薬物は、接着剤の性質に影響を及ぼさないことになる濃度で存在し、同じ時間で必要な臨床用量を伝達すべきである。
経皮パッチは、不活性または活性であってもよい。例えばニコチンパッチ、エストロゲンパッチおよびニトログリセリンパッチなどのような一般に利用できる不活性経皮薬物伝達システムは、小分子薬を伝達する。新規の開発されたタンパク質薬およびペプチド薬のいくつかは、不活性経皮パッチを介して伝達されるのには大きすぎであり、大分子薬のために、例えば電気的補助（イオン導入）などのような技術を用いて伝達され得る。
イオン導入は、電流を用いることによって膜を介してイオン化物質の流れを高めるために用いられる技術である。イオン導入膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓの米国特許５，０８０，６４６号に与えられる。イオン導入が肌を超えて分子輸送を高める主なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発、（ｂ）電気浸透、電場が適用される場合、対イオンの選択的通過に応じて荷電ポア(ｐｏｒｅ)を介して起こる溶媒の対流移動、または（ｃ）電流の適用による肌浸透性を増加させる、である。
口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）の治療のための方法および組成物。特に、本願は、口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）の治療方法が提供され、式Ｉの化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、エナンチオマー、および立体異性体の治療有効量を、必要な患者に投与することを含む：
Figure 0007051133000013
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000014
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
口内乾燥症の治療のための方法および組成物。特に、本願は、口内乾燥症の治療方法が提供され、式ＩＩの化合物、並びに式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体の治療有効量を、必要な患者に投与することを含む：
Figure 0007051133000015
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000016
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
口内乾燥症の治療のための方法および組成物。特に、本願は、口内乾燥症の治療方法が提供され、式ＩＩＩの化合物、並びに式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体の治療有効量を、必要な患者に投与することを含む：
Figure 0007051133000017
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000018
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
口内乾燥症の治療のための方法および組成物。特に、本願は、口内乾燥症の治療方法が提供され、式ＩＶの化合物、並びに式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体の治療有効量を、必要な患者に投与することを含む：
Figure 0007051133000019
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000020
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
口内乾燥症の治療のための方法および組成物。特に、本願は、口内乾燥症の治療方法が提供され、式Ｖの化合物、並びに式（Ｖ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体の治療有効量を、必要な患者に投与することを含む：
Figure 0007051133000021
式中、
ＲＨは、独立して、
Figure 0007051133000022
 、１－ヒドロキシー２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸、カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタンー１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンー１，５－ジスルホン酸、ナフタレンー２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸、ｎ－アセチルシステイン（ｎａｃ）、フロエート、メチルフロエート、エチルフロエート、アミノカプロン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、アルファリポ酸、Ｒ－リポ酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノールエライジン酸、またはアラキドン酸を表す。
［調製方法］
式Ｉ、式ＩＩＩ、および式Ｖの化合物を調製するために有用な合成経路の例を、下記の実施例に説明し、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、およびスキーム５において一般化される。
［スキーム１：］
［５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウム（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０１）の合成：］
Figure 0007051133000023
 アセトン（１００ｍＬ）中に５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウムクロリド（１，４．０ｇ，０．０１６３ｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．３７ｇ，０．０１６３ｍｏｌ）を室温で加え、５分間攪拌した。上述の混合物に、（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（２，３．３７ｇ，０．０１６３ｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウム（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０１）を黄色固体として与えた：収量：６．２ｇ、９１．５８％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．１５［Ｍ］＋およびｍ／ｚ２０５．０２［Ｍ－１］；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［スキーム２］
［２－（カルバモイルオキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０４）の合成］
Figure 0007051133000024
 メタノール（１００ｍＬ）中に２－（カルバモイルオキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウムクロリド（１，５．０ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１３ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）を室温で加え、５分間攪拌した。上述の混合物に、（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（２，５．２４ｇ，０．０２５４３ｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２－（カルバモイルオキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０４）を黄色固体として与えた：収量：９．１０ｇ、９７．６％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１．２７［Ｍ］＋およびｍ／ｚ２０５．０９［Ｍ－１］；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｓ，２Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，９Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［スキーム３：］
［５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウム（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０５）の合成］
Figure 0007051133000025
 メタノール（１００ｍＬ）中に５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウムクロリド（１，５．０ｇ，０．０２０４３ｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．７１ｇ，０．０２０４３ｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。上述の混合物に、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタン酸（２，６．１８ｇ，０．０２０４３ｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イウム（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタノエート（ＣＬＸ－ＳＹＮ－Ｇ１５６－Ｃ０５）を茶色液体として与えた：収量：１０．１ｇ、９６．８％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．２８［Ｍ］＋およびｍ／ｚ３０１．３２［Ｍ－１］；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．５５（ｍ，１０Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９６，８．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６７（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．６３（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）．
［スキーム４：］
［Ｎ１－（２－メルカプトエチル）プロパン－１，３－ジアミニウムドデカノエートの調製］
Figure 0007051133000026
 アセトニトリル（５１．６ｍＬ）中に２－（（３－アミノプロピル）アミノ）エタンチオール（５，１６ｇ，３８．４８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、アセトニトリル（３２２ｍＬ）中にラウリン酸（１６．１８ｇ，８０．８１ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で、１０分間隔で滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し；形成された固体を１０分間、室温で攪拌し、ろ過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥した。粗化合物を、非極性溶媒（１００ｍＬ）を用いて粉末にし、真空下で乾燥し、Ｎ１－（２－メルカプトエチル）プロパン－１，３－ジアミニウムドデカノエート（８ｇ，４０％収率）を白色固体として与えた。
［スキーム５：］
［Ｎ１－（２－メルカプトエチル）プロパン－１，３－ジアミニウム（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタノエートの調製：］
Figure 0007051133000027
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中に２－（（３－アミノプロピル）アミノ）エタンチオール（２．４４ｇ，１８．１９ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中にＥＰＡ（１２．１０ｇ，４０．０３ｍｍｏｌ）を有する溶液を５０℃で、５分間隔で滴下し、反応混合物を同じ温度で２０分間アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリルを静かに注ぎ、化合物をアセトニトリル（２×７５ｍＬ）を用いて同じ温度で洗浄した。最後に、化合物を減圧下で２８℃で３０分間乾燥し、Ｎ１－（２－メルカプトエチル）プロパン－１，３－ジアミニウム（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）－イコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタノエート（８ｇ，５９％収率）を黄色液体として与えた。
［脂肪酸の抗微生物特性］
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の抗菌作用機序は、まだほとんど理解されておらず、ＦＦＡ作用の主な標的は細胞膜であり、細胞膜でＦＦＡは、電子伝達鎖および酸化的リン酸化を妨害し；さらに、細胞のエネルギー産生、過酸化産物および自己酸化分解産物の生成を妨げ、または細菌細胞の溶解を指示することができる。ねじれ構造を欠いている中鎖飽和脂肪酸は、より強固に固まることができ、膜流動性を減少させることができ、おそらく膜内での担体の動きを制限することにより電子伝達を妨害することができる。長鎖不飽和脂肪酸の抗菌効果は、脂肪酸生合成の阻害に起因するものであった。
リノレン酸の抗微生物特性：リノレン酸はＧＲＡＳに列記される長鎖脂肪酸である。長鎖脂肪酸のなかで、アラキドン酸、リノレン酸、γ－リノレン酸、パルミトレイン酸、およびパルミチン酸は、最高の抗微生物活性を有した。リノレン酸は、２５μｇ／ｍｌの濃度で殺菌性があり：平均％阻害は、Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｓ）；Ａ．アクチノミセテムコミタンス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）；Ｐ．ジンジバリス（ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）；Ｓ．ゴルドニ（ｇｏｒｄｏｎｉｉ）；Ｓ．サングイス（ｓａｎｇｕｉｓ）では８０％～１００％であった。Ｃ．アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する抗微生物活性は、＜４０％であり、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種に対するリノレン酸のＭＩＣは、０．４５μモル／ｍｌ（１３０ｎｇ／ｍｌに相当する）であった。ポルフィロモナス ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）に対するリノレン酸の最小阻害濃度は、９～７８ｍｃｇ／ｍｌであった。
インビトロ研究は、ガンマリノレン酸（ＧＬＡ）は様々な口腔病原微生物に対して十分な抗微生物活性を有したことを示している。
ｎ－６脂肪酸ＧＬＡは、２５μｇ／ｍＬの濃度で殺菌性であった。これらの脂肪酸および脂肪酸エステルは、口腔連鎖球菌に対して一般的に最も活性であるけれでも、歯周病原体（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、およびＰ．ジンジバリス（ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）に対しても抗微生物活性を示した。ＧＬＡ並びにＧＬＡのメチルエステルおよびエチルエステルは、Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｓ）、Ａ．アクチノミセテムコミタンス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、Ｃ．アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｐ．ジンジバリス（ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、Ｆ．ヌクレアタム（ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）およびＳ．ゴルドニ（ｇｏｒｄｏｎｉｉ）を含む様々な口腔微生物に対して抗微生物活性を有することが明らかになった。
［同意義のもの（ＥＱＵＩＶＡＬＥＮＴＳ）］
本開示は特に、神経系の病気およびそれらの合併症を治療するための組成物および方法を与える。主題開示の特定の実施形態が述べられているが、上述の明細書は、実例であり制限されない。本願におけるシステムおよび方法のいくつかの変更は、本明細書の再検討で当業者に明らかになるだろう。クレームされたシステムおよび方法の全範囲は、同意義のもの、および明細書の全範囲と共に、当該変更と共に、クレームを参照することによって決定されるべきである。
［参照による組み込み］
上述に列挙される事項を含む、本願において言及される全ての出版物および特許は、個々の出版物または特許が参照によって組み込まれることを明確におよび個々に示されたように、本願全体において参照することによって本願に組み込まれる。紛争の場合において、本明細書においていくつかの定義を含む本願は、制御されることになる。

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007051133000028
     （式中、ＲＨは、Ｒ－リポ酸を表す）、並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる水和物、溶媒和物、エナンチオマー、および立体異性体からなる群より選択される少なくとも一種の化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  3. 遅延放出または持続放出の経口投与、経粘膜投与、シロップ投与、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口液剤投与、直腸投与、口腔内投与、または経皮的投与によって、必要な患者に有効量を投与することで基礎にある病因を治療するために製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 口内乾燥症（ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）、口内乾燥症（ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ）、およびシェーグレン症候群における口内乾燥症（ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ）の治療のために製剤化される請求項３に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020009364A2 (pt) * 2017-11-17 2020-10-27 Cellix Bio Private Limited composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo e método para tratar uma doença de pele ou uma complicação da mesma em um indivíduo com necessidade do mesmo
SG11202004019SA (en) 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
KR20200118128A (ko) * 2018-02-05 2020-10-14 셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도
IL298476A (en) * 2020-05-26 2023-01-01 Cellix Bio Private Ltd Pharmaceutical formulations of (lipoate+) –r pilocarpine
WO2023143575A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 南京济群医药科技股份有限公司 一种m-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030185884A1 (en) 2002-04-01 2003-10-02 Singh Nikhilesh Nihala Therapeutic agent delivery compositions for buccal cavity absorption of pilocarpine
US20060029665A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Pilocarpine compositions and methods of use thereof
US20090263467A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Hemant Narahar Joshi Combination drug therapy using orally dissolving film or orally disintegrating tablet dosage forms to treat dry mouth ailments

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4209505A (en) * 1979-04-03 1980-06-24 Mikhail Adib R Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief
DE3502962A1 (de) * 1985-01-30 1986-07-31 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Komprimat
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5661171A (en) * 1992-07-02 1997-08-26 Oramed, Inc. Controlled release pilocarpine delivery system
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
US6239180B1 (en) 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
DE69839179T2 (de) 1997-10-28 2009-02-19 Bando Chemical Industries, Ltd., Kobe Dermatologisches pflaster und verfahren zur herstellung seiner basisschicht
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
DE19827732A1 (de) 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US6312716B1 (en) 1999-05-10 2001-11-06 Peierce Management Llc Patch and method for transdermal delivery of bupropion base
US6974588B1 (en) 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
JP4746714B2 (ja) * 2008-05-16 2011-08-10 Ａｘｉｓ株式会社 線維筋痛症治療用医薬組成物
JP5452165B2 (ja) * 2009-10-23 2014-03-26 第一ファインケミカル株式会社 キヌクリジン類の製造法
SG194167A1 (en) * 2011-05-16 2013-12-30 Colgate Palmolive Co Oral care composition for treating dry mouth
KR101586789B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SG11202004019SA (en) * 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
KR20200118128A (ko) * 2018-02-05 2020-10-14 셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드 항무스카린제 또는 항콜린제 및 리포산의 조합 및 이의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030185884A1 (en) 2002-04-01 2003-10-02 Singh Nikhilesh Nihala Therapeutic agent delivery compositions for buccal cavity absorption of pilocarpine
US20060029665A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Pilocarpine compositions and methods of use thereof
US20090263467A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Hemant Narahar Joshi Combination drug therapy using orally dissolving film or orally disintegrating tablet dosage forms to treat dry mouth ailments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＩＮ２００４／ＣＨ／００３５４
J. Microencapsulation，2001年，１８，１７３－１８１

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