CN110198929A - 用于治疗真菌感染的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物或其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。所述药物组合物包括有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物，以及用于治疗真菌感染的方法，可配制用于口服、口腔、直肠、局部、经皮、经粘膜、锭剂、喷雾、静脉内、口服溶液、口腔粘膜层片剂、肠胃外给药、糖浆或注射。这种组合物可用于治疗真菌感染。

Description

用于治疗真菌感染的组合物和方法
优先权
本申请要求于2016年11月28日提交的第201641040639号印度临时专利申请和2017年4月7日提交的第201741012687号印度临时专利申请的权益，为了所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本公开总体上涉及用于治疗真菌感染的化合物和组合物。更具体而言，本发明涉及用药学上可接受的剂量的化合物、晶体、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、酯、水合物、或者它们的混合物来治疗受试者。
背景技术
由念珠菌属引起的侵袭性感染在很大程度上是与医学进展相关的病症，并且被广泛认为是医疗保健环境中发病率和死亡率的主要原因。至少有15种不同的念珠菌属引起人类疾病，但90％以上的侵袭性疾病是由5种最常见的病原体引起的：白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克鲁斯念珠菌。这些生物中的每一种都具有独特的毒力潜力、抗真菌易感性和流行病性，但整体而言，由这些生物引起的显著感染通常被称为侵袭性念珠菌病。
口咽念珠菌病是目前用于描述几乎总是由白色念珠菌引起的口腔内壁疾病的术语。由念珠菌属引起的疾病，包括口咽念珠菌病，包括广泛的范围，从微不足道的感染到最危及生命的感染。因为人们认为真菌在健康宿主的粘膜上数量较少，所以疾病可归因于宿主抵抗力降低，并且宿主反应在很大程度上取决于病变发生的位置。例如，在口咽念珠菌病的最常见表现中，假膜性念珠菌病(口腔膜上凝乳样病变的革兰氏染色)显示出嗜酸性背景中的口腔细菌、增殖真菌(主要是芽生分生孢子和假菌丝)和多形核白细胞的混杂。
其它形式的口咽念珠菌病表现为口腔裂缝中或义齿托下面的舌炎或红斑。此外，环境因素的变化可以促使个体微生物对新环境条件的适应性反应的发展，并将更多的病原微生物引入微生物群落中。非变形链球菌和放线菌在龈上生态系统中占主导地位，它们会导致酸化，造成牙齿表面脱矿质以及更多的致龋微生物、变形链球菌被引入生态系统。
梭杆菌和普氏菌通过含氮代谢中和龈下环境pH值并刺激GCF流出。中性pH值和含氮环境增加了普氏菌的蛋白水解活性，并有助于建立更耐酸但非致病性的细菌(牙龈卟啉单胞菌)。
管理急性病理通常依赖于解决潜在的病理学和疾病症状。本领域目前需要新的组合物来治疗或延迟真菌感染的发作及其相关的并发症进展。
发明内容
本发明提供了化合物、含有这些化合物的组合物、和使用它们来治疗、预防和/或减轻诸如真菌感染等病症的影响的方法。
本发明此处提供了包括式I或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的组合物。本发明还提供了包括式I所示的一种或多种化合物或其中间体以及一种或多种药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的药物组合物。这些组合物可用于治疗真菌感染及其相关的并发症。
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中，条件是：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式II所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在某些实施例中，描述了式III所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式IV所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式V所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式VI所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式VII所示的化合物：
R1选自OD、OCH3、OCOCH3、NULL，
或
R2是
其中：
各个R3和R4独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式VIII所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式IX所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
在另一方面中，描述了式X所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
或
本申请还提供了包括本文公开的任何药物组合物的试剂盒。该试剂盒可以包括用于治疗真菌感染或其相关并发症的说明书。
本申请还公开了包括药学上可接受的载体和本文的任何组合物的药物组合物。在一些方面中，该药物组合物配制用于口服溶液、口腔冲洗溶液、口服抗菌溶液、全身给药、口腔给药、持续释放、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。
本申请还提供了包括本文描述的药物组合物的试剂盒。该试剂盒还可以包括用于治疗真菌感染或其相关并发症的说明书。
本文描述的组合物具有多种用途。本申请提供了，例如，治疗患有真菌感染或其相关并发症的患者的方法，这些并发症表现为代谢或遗传病症或失调、代谢疾病、慢性疾病或失调；神经退行性疾病、肝脏病、癌症、呼吸系统、血液、骨科、心血管、肾脏、皮肤、血管或眼部并发症。
在说明性实施例中，下面阐述了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX和式X所示的化合物的示例：
具体实施方式
定义
如本文使用的，以下术语和短语应具有下文所述的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。具有一个或多个彼此不可重叠的镜像的不对称中心的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则一对对映异构体是可能的。映异构体的特征在于其不对称中心或多个不对称中心的绝对构型，并且通过Cahn、Lngold和Prelog的R-和S-测序规则，或通过分子使偏振光平面旋转的方式和被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文使用的，属于代谢病症摂指先天性代谢缺陷(或遗传代谢病症)，是由一种或多种代谢途径缺陷引起的遗传性疾病；具体而言，酶的功能受到影响，并且缺乏或完全不存在。
如本文所用的术语多晶型物摂是本领域公认的，是指给定化合物的一种晶体结构。
本文所用的短语“肠胃外给药”和“从肠胃外给药的”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，例如注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、颅内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下腔、椎管内和胸腔内注射和输液。
要通过本主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以指人或非人动物，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施例中，该术语包括在合理的医学判断范围内适合用于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症的与合理的效果/风险比相称的组合物、聚合物和其它材料和/或剂型。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括：例如，药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如参与将任何主题组合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。每种载体必须是“可接受的”，意即：与主题组合物的其它成分相容，并且对患者无害。在某些实施例中，药学上可接受的载体是无热原的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是将在生理条件下水解后会显露所需分子的选定部分包括在其中。在其它实施例中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在临床表现出不希望的病症(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)之前施用，那么治疗是预防性的，即，它保护宿主免于发展不希望的病症，而如果它在表现出不希望的病症之后施用，那么治疗是治疗性的(即，旨在减少、改善现有的不希望的病症或其副作用，或使其稳定)。
本文所用的术语“预测”是指在指定的未来时间窗口(预测窗口)内，对相关疾病患者将会遭受异常或并发症和/或末端血小板聚集或衰竭和/或死亡的概率(即死亡率)进行评估。死亡可能由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是根据预测的概率受试者会发展一种或多种所述并发症的间隔。预测窗口可以是通过本发明的方法分析的受试者的整个剩余寿命。
术语“治疗”是本领域公认的并且包括预防在可能易患疾病、失调和/或病症但尚未被诊断为患有疾病、失调和/或病症的动物中发生疾病、失调或病症；抑制疾病、失调或病症，例如阻碍其进展；以及缓解疾病、失调或病症，例如使疾病、失调和/或病症的消退。治疗疾病或病症包括改善特定疾病或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学不受影响。例如，治疗真菌感染、口腔念珠菌病、真菌感染、病毒感染、细菌感染和其它微生物相关疾病或任何其它医学病症在本领域中是公知的，并且包括施用组合物，相对于未接受该组合物的受试者，其降低受试者的医学病症的症状的频率或延迟其发作。
短语“治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施例中，该术语是指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的量，该溶剂化物或水合物或组合物以适用于任何医学治疗的合理的效果/风险比产生某些期望的效果。在某些实施例中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小、或疾病或病症的严重性等因素而变化。本领域的普通技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
在某些实施例中，本文所述的药物组合物配制为将治疗有效量的所述组合物作为预防性或治疗性治疗的一部分递送给患者。向患者施用的组合物的所需量取决于药物的吸收、失活和排泄速率、以及水合物或溶剂化物和组合物从主题组合物的递送速率。应注意，剂量值也可随待缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术来确定剂量。
另外，可以调节任何特定溶剂化物或水合物或组合物的最佳浓度和/或数量或量，以适应治疗参数的变化。这种治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位、患者类型(例如，人或非人、成人或儿童)、以及疾病或病症的性质。
在某些实施例中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗组合物或其它包封材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用从时间0到无限远的血浆浓度-时间曲线下的最大血浆浓度(Cmax)和面积。
当相对于药物组合物或其它材料使用时，术语“持续释放”是本领域公认的。例如，随着时间的推移释放物质的主题组合物可以表现出持续释放特性，这与一次性生物提供全部量的物质的推注型给药相反。例如，在特定实施例中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴等体液接触时，一种或多种药学上可接受的赋形剂可经历逐渐或延迟的降解(例如，通过水解)，伴随着在持续或延长的时期(与推注释放相比)内释放任何掺入其中的材料，例如治疗和/或生物活性溶剂化物或水合物和/或组合物。这种释放可导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
短语“全身给药”、“从全身给药”、“外周给药”和“从外周给药”是本领域公认的，并且包括在远离所治疗疾病的部位施用主题组合物、治疗剂或其它物质。即使使药剂随后全身分布，施用所治疗疾病的药剂也可称为“部分”或“局部”或“区域”给药，而不是直接进入中枢神经系统，例如通过皮下给药，这使得它进入患者的系统，因此受到新陈代谢和其它类似过程的影响。
短语“治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施例中，该术语是指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的量，该溶剂化物或水合物或组合物以适用于任何医学治疗的合理的效果/风险比产生某些期望的效果。在某些实施例中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小、或疾病或病症的严重性等因素而变化。本领域的普通技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
本公开还涵盖本文公开的组合物的前药、以及所述前药的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
本申请还公开了包括药学上可接受的载体的药物组合物，并且式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物的组合物可以配制用于全身或局部或口服给药。药物组合物还可以配制用于口服给药、口服溶液、注射、皮下给药或经皮给药。药物组合物可进一步包含药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
在许多实施例中，本文所述的药物组合物将包含所公开的化合物和组合物(式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX和式X)，以便按照足以向患者递送治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物或组合物的量递送，作为预防或治疗处理的一部分。所需的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率、以及该水合物或溶剂化物和组合物从主题组合物的递送速率。应注意，剂量值也可随待缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术来确定剂量。
另外，可以调节任何特定的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物的最佳浓度和/或数量或量，以适应治疗参数的变化。这种治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位、患者类型(例如，人或非人、成人或儿童)、以及疾病或病症的性质。
任何式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示化合物的浓度和/或量可通过在动物(如大鼠)中进行常规筛选来容易地鉴定，这种常规筛选是通过使用适当的测定法对探讨中的材料的浓度和/或量的范围进行筛选。已知的方法也可用于在施用本文公开的治疗制剂之前和之后测定局部组织浓度、水合物或溶剂化物或组合物的扩散速率、以及局部血流。微透析是此类方法之一，如T.E.Robinson等人于1991年发表在Techniques第7卷上的《神经科学中的微透析》(microdialysis in the neurosciences)的第1章所述。Robinson所述的方法可简要地如下应用。将微透析环原位置于测试动物中。将透析液泵送通过回路。当将具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物(诸如本文公开的化合物)注射到环路附近时，将释放的药物与其局部组织浓度成比例地收集在透析液中。由此可以使用已知浓度的水合物或溶剂化物或组合物通过合适的校准程序确定水合物或溶剂化物或组合物的扩散进程。
在某些实施例中，本文提供的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的主题化合物的剂量可以通过参考治疗组合物或其它包封材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用从时间0到无限远的血浆浓度-时间曲线下的最大血浆浓度(Cmax)和面积。
通常，在实施本申请中详述的方法时，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示化合物的有效剂量按照单剂量或分剂量在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天范围内，例如，按照单剂量或分剂量为0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天。式I所示化合物可以按照，例如，小于0.2mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、或40mg/kg/天的剂量施用。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物也可以按照，例如，在0.1mg与1000mg之间、在5mg至80mg之间的剂量、或者每天小于1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、2000mg、5000mg的剂量施用于人类患者。在某些实施例中，本文的组合物以小于要达到相同的治疗效果所需的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示化合物的95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量施用。
本文描述的有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示化合物是指能够抑制或预防疾病的所述水合物或溶剂化物或组合物中的一种的量。
在有这种并发症风险的患者中，有效量可足以阻止、治疗、缓解、改善、停止、抑制、减缓或逆转进展，或降低由神经损伤或脱髓鞘和/或升高的反应性氧化-亚硝基化物种引起的并发症的严重程度和/或神经递质稳态异常。因此，这些方法包括医学治疗(急性)和/或预防(防范)施用，视情况而定。当然，施用的组合物的量和时间取决于所治疗的受试者、痛苦的严重程度、给药方式和处方医师的判断。因此，由于患者与患者存在可变性，所以上面给出的剂量仅是指导，并且医生可以滴定药物的剂量以实现医生认为适合患者的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生必须平衡各种因素，如患者的年龄、原有疾病的存在、以及其它疾病的存在。
本申请提供的组合物可以通过各种常规给药途径向需要治疗的受试者施用，包括口服、局部、肠胃外、例如静脉内、皮下或髓内。此外，组合物可以作为直肠栓剂鼻内给药，或者使用快速摂制剂，即允许药物溶解在口腔中而不需要使用水。此外，可以通过控释剂型、定位给药、经皮给药、贴剂(主动/被动)介导型给药、通过立体定向注射或在纳米颗粒中将组合物施用于需要治疗的受试者。
组合物可以单剂量或多剂量单独给药或与药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂组合给药。合适的药物载体、媒介物和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。然后，通过将组合物和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂相组合而形成的药物组合物易于以多种剂型给药，例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、注射溶液等。如果需要，这些药物组合物可含有其它成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，出于口服给药的目的，含有诸如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙等各种赋形剂的片剂可以与诸如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐等各种崩解剂、以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等粘合剂一起使用。另外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。适合的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液或酏剂进行口服给药时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、色素或染料混合，并且如果需要，还可与乳化剂或悬浮剂、以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂及其组合混合。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物还可以包括肠溶包衣，该肠溶包衣包括药物领域所熟知的各种赋形剂。
对于肠胃外给药，可以在(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中制备组合物的溶液。如果需要，这种水溶液应该适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。在这方面，所用的无菌含水介质都可通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得。
制剂，例如片剂，可含有例如10至100mg、50至250mg、150至500mg、或350至800mg(例如，10mg、50mg、100mg、300mg、500mg、700mg、800mg)的本文公开的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物，例如，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物或式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
通常，本文描述的组合物可以口服给药、或肠胃外给药(例如，静脉内、肌肉内、皮下或髓内)。例如，当患者患有不能口服给药的胃肠道疾病时，或者当主治医师确定药物最好是被涂敷于组织或器官的表面时，也可以指示局部给药。例如，当靶组织或器官需要高剂量时，也可以指示局部给药。对于口腔给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
施用的剂量取决于神经疾病的特性；涉及的宿主类型，包括其年龄、健康和体重；同时治疗的种类(如果有的话)；治疗频率和治疗比例。
说明性地，所施用的活性成分的剂量水平为：静脉内，0.1至约200mg/kg宿主体重；肌肉注射，1至约500mg/kg宿主体重；口服，5至约1000mg/kg宿主体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg宿主体重；以及气溶胶，5至约1000mg/kg宿主体重。
以浓度表示，活性成分可以存在于本发明的组合物中，用于表皮、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠或眼睛的局部使用，浓度为组合物的约0.01至约50％w/w；优选为组合物的约1至约20％w/w；并且对于胃肠外使用，浓度为组合物的约0.05至约50％w/v，优选为约5至约20％w/v。
本发明的组合物优选用于以单位剂量形式给予人和动物，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、栓剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、无菌非肠胃外悬浮液溶液、以及口服溶液或悬浮液等，含有适量的活性成分。对于口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
如上所述，片芯含有一种或多种亲水聚合物。合适的亲水聚合物包括但不限于水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及他们的混合物。合适的水溶胀性纤维素衍生物的示例包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟基苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟基戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素、及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的示例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸聚合物的示例包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物(如以商品名CARBOPOLTM从NoveonChemicals购买的那些)。合适的亲水胶体的示例包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、塔拉、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、普吐兰、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰、如山、祖兰、甲兰、壳多糖、环糊精、壳聚糖及他们的混合物。合适的粘土的示例包括但不限于蒙脱石，如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁；镁铝硅酸盐；及他们的混合物。合适的胶凝淀粉的示例包括但不限于酸水解淀粉、溶胀淀粉(如羟基乙酸淀粉钠及其衍生物)、及他们的混合物。合适的溶胀交联聚合物的示例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠、及他们的混合物。
载体可含有一种或多种合适的赋形剂，用于配制片剂。合适的赋形剂的示例包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节赋形剂、超级崩解剂、抗氧化剂及他们的混合物。
合适的粘合剂包括但不限于：干粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂，如水溶性聚合物，包括亲水胶体，如阿拉伯胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、槐豆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、普吐兰、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、威兰、如山、祖兰、甲兰、甲壳素、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖和淀粉；及他们的混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及他们的混合物。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其水合物或溶剂化物，诸如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡及他们的混合物。合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。合适的释放调节赋形剂包括但不限于不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物及他们的混合物。
用作释放调节赋形剂的合适的不溶性可食用材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水材料、其共聚物、及他们的混合物。合适的水不溶性聚合物的示例包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物、及其混合物。合适的低熔点疏水材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及他们的混合物。合适的脂肪的示例包括但不限于氢化植物油，如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花油和氢化大豆油、游离脂肪酸及其水合物或溶剂化物、及他们的混合物。合适的脂肪酸酯的示例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯、及他们的混合物。合适的磷脂的示例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰硒、磷脂酰肌醇、磷脂酸及他们的混合物。合适的蜡的示例包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物，诸如巧克力、及他们的混合物。超级崩解剂的示例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施例中，片芯含有多达约5重量百分比的这种超级崩解剂。
抗氧化剂的示例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸水合物或溶剂化物、及他们的混合物。防腐剂的示例包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、及他们的混合物。
在一个实施例中，速释包衣的平均厚度为至少50微米，例如，约50微米至约2500微米；例如，约250微米至约1000微米。在实施例中，速释包衣通常以大于约0.9g/cc的密度(通过该特定层的重量和体积测得)压缩。
在一个实施例中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中，至少一个部分含有第二药物活性剂。在一个实施例中，这些部分在片剂的中心轴线处彼此接触。在一个实施例中，第一部分包括第一药物活性剂并且第二部分包括第二药物活性剂。
在一个实施例中，第一部分含有第一药物活性剂并且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施例中，其中一个部分含有第三种药物活性剂。在一个实施例中，其中一个部分含有与片芯中所含药物活性剂相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施例中，在添加到包衣片芯之前，将外包衣部分制备成干燥的材料混合物。在另一个实施例中，外包衣部分由包括药物活性剂的干燥颗粒组成。
具有上述不同释药机制的制剂可以组合成含有单个或多个单位的最终剂型。多个单元的示例包括多层片剂、含有固体或液体形式的片剂、珠粒或颗粒的胶囊。典型的速释制剂包括压制片剂、凝胶、薄膜、包衣、液体和可以包封在例如明胶胶囊中的颗粒。用于制备包衣、覆层或掺入药物的许多方法是本领域已知的。
速释剂量、剂型的单位(即片剂)、多个含药物的珠粒、颗粒或微粒、或包衣片芯剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂与常规药用辅料。速释剂量单位可以带包衣或不带包衣，并且可以与缓释剂量单位混合或可以不与之混合(如在含有速释药物的颗粒、微粒或珠粒和含有缓释药物的颗粒或珠粒的胶囊化混合物中)。
延释制剂通常制备成扩散或渗透系统，例如，如马里兰州巴尔的摩的LippincottWilliams & Wilkins公司于2000年发表的《雷明顿：制药科学与实践》(Remington—TheScience and Practice of Pharmacy)第20次修订版中所述。扩散系统通常由两种类型的装置、储器和基质中的一种组成，这些装置、储器和基质是众所周知的并且在模具领域中进行了描述。通常，通过用缓慢溶解的聚合物载体将药物压制成片剂形式来制备基质装置。
通过在延释芯的顶部上施加速释层；使用涂布或压缩方法或在多单位系统(诸如含有延释和速释珠粒的胶囊)中，可以将速释部分添加到延释系统中。
缓释剂量制剂通过用聚合物膜包住固体剂型来产生，该聚合物膜不溶于胃的酸性环境，但可溶于小肠的中性环境中。缓释剂量单位可以例如通过用选择的包衣材料包住药物或含药物的组合物来制备。含药物的组合物可以是用于掺入胶囊中的片剂、用作包衣芯摂剂型中的内芯的片剂、或者多个用于掺入片剂或胶囊中的含药物的珠粒、微粒或颗粒。
脉冲释放剂型是模拟多剂量给药曲线而不重复给药的剂型，并且与作为常规剂型呈现的药物相比，通常允许给药频率至少减少两倍(例如，作为溶液或速效释药，常规固体剂型)。脉冲释放曲线的特征在于没有释放(滞后时间)或减少释放然后快速释药的时间段。
每种剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施例中，在初始脉冲中释放该剂型中活性剂总量的约30重量百分比至70重量百分比，优选地40重量百分比至60重量百分比，并且相应地，在第二脉冲中释放该剂型中活性剂总量的约70重量百分比至3.0重量百分比，优选地60重量百分比至40重量百分比。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选地在给药后约3小时至小于14小时，更优选地约5小时至12小时释放。
另一种剂型含有压制片剂或胶囊，其具有含药物的速释剂量单位、缓释剂量单位和可选的第二缓释剂量单位。在该剂型中，速释剂量单位含有基本上在口服给药后迅速释放药物以提供初始剂量的多个珠粒、颗粒、微粒。缓释剂量单位含有在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量的多个包被的珠粒或颗粒。
出于经皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释无菌的水溶液或部分水溶液(除了通常浓度为约0.1％至5％以外，其它方面类似于上述肠胃外溶液)。
制备具有一定量的一种或多种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X所示化合物或其它活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或者鉴于本公开对本领域技术人员而言是显而易见的。制备药物组合物的方法的示例请参见宾夕法尼亚州伊斯顿Mack Publishing公司的《雷氏药学大全》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第19次修订版(1995)。
另外，在某些实施例中，可以将本申请的主题组合物冻干或进行另一种适当的干燥技术，如喷雾干燥。本主题组合物可以一次给药、或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔给药，部分取决于组合物的释放速率和所需的剂量。
可用于本文提供的方法的制剂包括适合口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、气溶胶和/或肠胃外给药的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单个剂量的主题组合物的量可以根据所治疗的受试者和具体的给药方式而变化。
制备这些制剂或组合物的方法包括使主题组合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将主题组合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后(如果需要)使产品成形，来制备制剂。
本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示化合物可以以吸入剂或气溶胶制剂的形式给药。吸入剂或气溶胶制剂可包括一种或多种试剂，如佐剂、诊断剂、成像剂或可用于吸入疗法的治疗剂。相对于制剂的总重量，最终的气溶胶制剂可以例如含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％w/w、0.005-5％w/w、或0.01-1.0％w/w的药物。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将本主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除主题组合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)、油(特别是棉籽、玉米、花生、向日葵、大豆、橄榄，蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及他们的混合物。
除主题组合物外，悬浮液可含有悬浮剂(如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯)、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶、及他们的混合物。
用于直肠或阴道给药的制剂可以作为栓剂提供，栓剂可以通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性载体混合来制备，该载体包括：例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，它将在适当的体腔中熔化并释放包封的化合物和组合物。适用于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知的适当载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于经皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将主题组合物与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。对于经皮给药，复合物可包括亲脂基团和亲水基团，以实现所需的水溶性和运输性质。
除主题组合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有其它载体，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或他们的混合物。除主题组合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如，氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
在另一个实施例中，经皮贴剂可包含：基底片，其包括：由树脂组合物形成的复合膜(该树脂组合物包括100重量份的聚氯乙烯-聚氨酯复合物和2-10重量份的苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物)、在复合薄膜一侧上的第一粘合剂层、和通过第一粘合剂层粘合到复合薄膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯薄膜、包括饱和聚酯树脂并形成在对苯二甲酸亚烷基酯薄膜的表面上的底漆层；以及第二粘合剂层，包括苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，该共聚物含有层叠在底漆层上的药剂。
经皮贴剂可以是被动的或主动的。目前可用的被动经皮药物递送系统，如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新开发的蛋白质和肽类药物太大而不能通过被动经皮贴剂递送，并且可以使用诸如用于大分子药物的电辅助(离子电渗疗法)的技术递送。
离子电渗疗法是一种用于通过施加电流来增强离子化物质通过膜的通量的技术。在Theeuwes的5,080,646号美国专利中给出了离子电渗疗法膜的一个例子。离子电渗疗法增强穿过皮肤的分子运输的主要机制是：(a)从相同电荷的电极排斥带电离子；(b)电渗透：穿过带电孔发生的溶剂的对流运动，以响应在施加电场时抗衡离子的优先通过；或者，(c)由于施加电流而增加皮肤渗透性。
用于治疗口腔感染性疾病的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗口腔感染性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的在本说明书中作为酸部分【6】和【6A】合成的总体方案的化学式和式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X所示的化合物：
针对酸部分(6)合成的总体方案：
合成2-氧代丙烷-1,3-二基二辛酸酯(3)：向1,3-二羟基丙烷-2-酮(1，25.0g，0.277mol)的二氯甲烷(500mL)冰冷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(10.17g，0.083mol)和吡啶(49.2mL，0.610mol)并且另搅拌5分钟。在0℃下向上述混合物中滴加辛酰氯(2，105.4mL，0.610mol)并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，对反应混合物过滤；用二氯甲烷(100mL)洗涤固体，用盐水(200mL)、碳酸氢钠饱和溶液(200mL)和0.1NHCI溶液(100mL)洗涤滤液。分离有机层并且用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂得到粗产品。粗产品在用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的同时，用硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到期望的白色固体产品。产率：70.0g，73％。
MS(ESI)m/z343.19[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ4.84(s,4H),2.37(t,J＝7.2Hz,4H),1.45-1.62(m,4H),1.15-1.35(m,16H),0.78-0.92(m,6H)。
合成2-羟基丙烷-1,3-二基二辛酸酯(4)：向2-氧代丙烷-1,3-二基二辛酸酯(3，70.0g，0.204mol)的四氢呋喃(1000mL)冰冷溶液中滴加醋酸(15mL)，然后按比例加入氰基硼氢化钠(15.43g，0.245mol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，用水(400mL)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。由此得到的粗产品在用12-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的同时，用硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到期望的黄色液体产品4。产率：50.0g，71％。
MS(ESI)m/z 345.29[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.92-4.03(m,4H),3.81-3.90(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,4H),1.45-1.59(m,4H),1.12-1.35(m,16H),0.85(t,J＝6.8Hz,6H)。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(6)：在室温下向2-羟基丙烷-1,3-二基二辛酸酯(4，50.0g，0.145mol)的氯仿(200mL)溶液中加入二氢呋喃-2,5-二酮(5，17.44g，0.174mol)和三乙胺(30.0mL，0.218mol)。在120℃下将反应混合物搅拌3小时。完成后，用水(200mL)稀释反应混合物并且用1,2二氯甲烷(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。由此得到的粗产品在用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的同时，用硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到期望的白色固体产品6。产率：47.0g，72％。
MS(ESI)m/z 443.2【M-1】；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),5.12-5.22(m,1H),4.18-4.25(m,2H),4.09-4.17(m,2H),2.42-2.50(m,4H),2.29(t,J＝7.24Hz,4H),1.44-1.55(m,4H),1.15-1.31(m,16H),0.79-0.90(m,6H)。
针对酸部分(6A)合成的总体方案
合成2-氧代丙烷-1,3-二基二癸酸酯(3A)：向1,3-二羟基丙烷-2-酮(1，30.0g，0.33mol)的二氯甲烷(500mL)冰冷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(20.30g，0.167mol)和吡啶(107mL，0.1.332A)并且另搅拌5分钟。在0℃下向上述混合物中滴加十二酰氯2A(218.50g，1.167mol)并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，对反应混合物过滤；用二氯甲烷(100mL)洗涤固体，用盐水(200mL)、碳酸氢钠饱和溶液(200mL)和0.1N HCI溶液(100mL)洗涤滤液。分离有机层并且用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂得到粗产品。粗产品用二乙醚磨碎得到期望的白色固体产品3A。产率78g,51％。
MS(ESI)m/z 455.37[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ4.74(s,4H),2.43(m,4H),1.64(m,4H),1.55-1.25(m,32H),0.87(m,6H)。
合成2-羟基丙烷-1,3-二基二癸酸酯(4A)：向2-氧代丙烷-1,3-二基二葵酸酯3A(75.0g，0.165mol)的四氢呋喃(1000mL)冰冷溶液中滴加醋酸(15mL)，然后按比例加入氰基硼氢化钠(12.41g，0.198mol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，用水(400mL)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。粗产品用二乙醚磨碎得到期望的白色固体产品4A。产率：60.0g，80％。
MS(ESI)m/z 457.48[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ5.26(d,J＝5.2Hz,1H),3.92-3.98(m,4H),2.28(m,4H),1.50(m,4H),1.23(m,33H),0.83(m,6H)。
合成4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(6A)：在室温下向2-羟基丙烷-1,3-二基二葵酸酯4A(40.0g，0.087mol)的氯仿(200mL)溶液中加入二氢呋喃-2,5-二酮5(10.50g，0.105mol)和三乙胺(18.50mL，0.131mol)。在120℃下将反应混合物搅拌3小时。完成后，用水(200mL)稀释反应混合物并且用1,2二氯甲烷(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。由此得到的粗产品在用25-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的同时，用硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到期望的白色固体产品6A。产率：20.0g，41％。
MS(ESI)m/z 555.40【M-1】；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.30(s,1H),5.17(m,1H),4.18-4.25(m,4H),2.50-2.47(m,8H),1.23-1.25(m,36H),0.83(m,6H)。
合成4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯1-(2-((2,4-二 氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑-1-鎓(8)
在环境温度下向4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6A(6.0g，0.013mol)的乙腈(150mL)溶液中加入1-(2-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑7(5.62g，0.013mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的无色粘性油产品8。产率：11.62g，定量。
合成4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯1-((2-氯苯基) 二苯甲基)-1H-咪唑-3-鎓10：
在环境温度下向4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6A(7.0g，0.016mol)的乙腈(150mL)溶液中加入1-((2-氯苯基)二苯甲基)-1H-咪唑9(5.52g，0.016mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的白色半固体产品10。产率：12.52g，定量。
合成4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯1-((4-((4-(4- (4-(1-(仲丁基)-5)–氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲 基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-鎓12：
在环境温度下向4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6A(6.0g，0.013mol)的乙腈(150mL)溶液中加入4-(4-(4-(4-((2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮11(9.17g，0.013mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色固体产品12。产率：15.17g，定量。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯4-(4-(((3R,5R)-5- ((1H-1,2,4-三唑)-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-1-(4- (1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-鎓 14【式I】：
在环境温度下向4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6(4.20g，0.009mol)的乙腈(100mL)溶液中加入4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮13(6.63g，0.009mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色吸湿固体产品14，式I。产率：10.83g，定量。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯4-((2S,3R)-3-(2, 4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-基)-5-氟嘧啶-1-鎓16【式II】：
在环境温度下向4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6(6.0g，0.013mol)的乙腈(150mL)溶液中加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇15(4.72g，0.013mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色半固体产品16，式II。产率：10.72g，定量。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯
N,6,6-三甲基-N-(萘-1-基甲基)庚-2-稀疏-4-炔-1-铵18：
在环境温度下向4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6(6.50g，0.014mol)的乙腈(150mL)溶液中加入N,6,6-三甲基-N-(萘-1-基甲基)庚-2-烯-4-炔-1-胺17(4.20g，0.014mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的无色液体产品18，式III。产率：10.70g，定量。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯N-(4-(叔丁基)苄 基)-N-甲基-1-(萘-1-基)甲铵20：
在环境温度下向4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6(6.0g，0.013mol)的乙腈(150mL)溶液中加入N-(4-(tert-butyl)benzyl)-N-methyl-1-(naphthalen-1-yl)methanami ne19(4.29g，0.013mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的无色液体产品20，式IV。产率：10.29g，定量。
合成4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯5-氟-2-氧代-2,3- 二氢嘧啶-4-铵22：
在环境温度下向4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸6(8.0g，0.018mol)的乙腈(150mL)溶液中加入6-氨基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮17(2.52g，0.018mol)。在接下来的6小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色半固体(吸湿的)产品22，式V。产率：10.52g，定量。
合成(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸：
合成2-氧代丙烷-1,3-二基二癸酸酯(3)：向1,3-二羟基丙烷-2-酮(1，30.0g，0.33mol)的二氯甲烷(500mL)冰冷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(20.30g，0.167mol)和吡啶(107mL，0.1.332A)并且另搅拌5分钟。在0℃下向上述混合物中滴加十二酰氯2(218.50g，1.167mol)并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，对反应混合物过滤；用二氯甲烷(100mL)洗涤固体，用盐水(200mL)、碳酸氢钠饱和溶液(200mL)和0.1N HCI溶液(100mL)洗涤滤液。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂得到粗产品。粗产品用二乙醚磨碎得到期望的白色固体产品3。产率：78g，51％。MS(ESI)m/z 455.37[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ4.74(s,4H),2.43(m,4H),1.64(m,4H),1.55-1.25(m,32H),0.87(m,6H)。
步骤-2：合成2-羟基丙烷-1,3-二基二癸酸酯(4)：向2-氧代丙烷-1,3-二基二癸酸酯3(75.0g，0.165mol)的四氢呋喃(1000mL)冰冷溶液中滴加醋酸(15mL)，然后按比例加入氰基硼氢化钠(12.41g，0.198mol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，用水(400mL)稀释反应混合物并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。粗产品用二乙醚磨碎得到期望的白色固体产品4。产率：60.0g，80％。MS(ESI)m/z 457.48[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.26(d,J＝5.2Hz,1H),3.92-3.98(m,4H),2.28(m,4H),1.50(m,4H),1.23(m,33H)和0.83(m,6H)。
步骤-3：合成(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸(6)：向2-羟基丙烷-1,3-二基二癸酸酯4(10.0g，21.91mmol)的四氢呋喃(170mL)的冰冷溶液中加入富马酸5(2.54g，21.91mmol)、苯甲酰氯(2.5mL，21.91mmol)和DMAP(0.67g，5.477mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。在反应完成之后(TLC监测)，在减压下使反应混合物浓缩。粗产品用水(200mL)稀释，使用1N-HCl调节pH为2-3，并且用1,2二氯甲烷(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。由此得到的粗产品在用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的同时，用硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到期望的白色固体产品6。产率400mg，3.30％(未优化的产率)。LC-MS:m/z 553.64【M-1】；97.27％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.26(br s,1H),5.17(d,J＝15.8Hz,2H),5.29(m,1H),4.30-4.33(m,2H),4.19-4.23(m,2H),2.28(m,4H),1.48(m,4H),1.22(m,32H)和0.83(m,6H)。
合成(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸酯1- ((4-((4-(4-(4-(1)-(仲丁基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基) 苯氧基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-鎓(8)：
在环境温度下向(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸6(100mg，0.18mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入4-(4-(4-(4-((2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮7(127mg，0.18mmol)。在接下来的3小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的白色固体产品8(M.P.73.9℃)；产率：225mg，定量。
合成(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸酯4- (4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑)-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧 基)苯基)-1-(4-(1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基) 苯基)哌嗪-1-鎓(10)：
在环境温度下向(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸6(100mg，0.18mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑)-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮9(126mg，0.18mmol)。在接下来的3小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色固体产品10(M.P.78.6℃)，产率：225mg，定量。
合成(E)-4-(((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸酯4- ((2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-基)-5-氟嘧啶-1- 鎓(12)：
在环境温度下向(E)-4-((1,3-双(十二烷酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸6(100mmol，0.18mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入1-(2-((2,4-二氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑11(63mg，0.18mol)。在接下来的3小时内将得到的反应混合物加热到50℃，然后在减压下使溶剂蒸发，得到期望的类白色固体产品12(M.P.71.4℃)，产率：130mg，定量。
脂肪酸的抗菌特性：
游离脂肪酸(FFA)的作用的抗菌模式仍然知之甚少，FFA作用的主要目标是细胞膜，其中FFA破坏电子传递链和氧化磷酸化；它还可以干扰细胞能量产生，过氧化和自氧化降解产物的生成或细菌细胞的直接裂解。缺乏扭结结构的中链饱和脂肪酸可以更为紧凑并且有可能通过限制载体在膜内的移动来降低膜流动性并破坏电子传输。长链不饱和脂肪酸的抗菌作用是由于它们对脂肪酸生物合成的抑制。
亚油酸是GRAS列出的长链脂肪酸。在长链脂肪酸中，花生四烯酸、亚油酸、γ-亚油酸、棕榈油酸和棕榈酸具有最大的抗微生物活性。亚油酸在25μg/ml的浓度下具有杀菌作用；对于变形链球菌、伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、戈登链球菌、血链球菌，平均抑制百分率在80％至100％之间。其对白色念珠菌的活性小于40％，亚油酸对念珠菌属的MIC为0.45毫摩尔/毫升(相当于130ng/ml)。亚油酸对牙龈卟啉单胞菌的最小抑制浓度为9至78mcg/ml。
体外研究表明，γ亚油酸(GLA)对各种口腔致病微生物具有显著的抗微生物活性。
n-6脂肪酸GLA在25μg/mL的浓度下具有杀菌作用。这些脂肪酸及其酯类也显示出对牙周病致病菌、伴放线放线杆菌和牙龈卟啉单胞菌的抗菌活性，尽管它们通常对口腔链球菌最具活性。发现GLA及其甲酯和乙酯对各种口腔微生物具有抗菌活性，包括：变形链球菌、伴放线放线杆菌、白色念珠菌、牙龈卟啉单胞菌、核梭杆菌和戈登链球菌。
等效物
另外，本公开提供了用于治疗神经性疾病及其并发症的组合物和方法。虽然已经讨论了本公开的具体实施例，但上述说明书是说明性的，并且不具有限制意义。此处的系统和方法的许多变型在本领域的技术人员了解了本说明书之后会变得显而易见。所要求的系统和方法的全部范围应该参照权利要求书及其等效物的全部范围以及说明书和这种变型来确定。
援引并入
本文提到的所有出版物和专利，包括上面列举的那些项目，以引用的方式全部并入本文，就如同各个单独的出版物或专利被具体和单独地指出是通过引用并入。如有冲突，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

Claims (40)

1.一种式I所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
2.一种式II所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
3.一种式III所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
4.一种式IV所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
5.一种式V所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
6.一种包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
7.一种包括权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
8.一种包括权利要求3所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
9.一种包括权利要求4所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
10.一种包括权利要求5所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求1所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求2所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求3所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求4所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
15.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求5所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
16.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求11所述的组合物,其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
17.根据权利要求2所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物,其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
18.根据权利要求3所述的化合物或根据权利要求13所述的组合物,其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
19.根据权利要求4所述的化合物或根据权利要求14所述的组合物,其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
20.根据权利要求5所述的化合物或根据权利要求15所述的组合物,其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
21.一种根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
22.一种根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
23.一种根据权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
24.一种根据权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
25.一种根据权利要求5所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
26.一种式VIII所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
27.一种式IX所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
28.一种式X所示的化合物：
以及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中：
RH选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、正乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸、糠酸甲酯、糠酸乙酯、氨基己酸、羊油酸、羊脂酸、羊蜡酸、月桂酸、α-硫辛酸、R-硫辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸
或者
其中：
各个R1、R2和R3独立地表示：
29.一种包括根据权利要求26所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求26所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
31.一种包括根据权利要求27所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求27所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
33.一种包括根据权利要求28所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述药物组合物由有效量的权利要求28所述的化合物配制而成，用于口服给药、经粘膜给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药、直肠给药、口腔给药或经皮给药。
35.根据权利要求26所述的化合物或根据权利要求30所述的组合物，其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
36.根据权利要求27所述的化合物或根据权利要求32所述的组合物，其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
37.根据权利要求28所述的化合物或根据权利要求34所述的组合物，其配制用于治疗真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
38.一种根据权利要求26所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
39.一种根据权利要求27所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
40.一种根据权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物具有如下化学结构：
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220259189A1 (en) * 2019-07-31 2022-08-18 Regents Of The University Of Michigan Cocrystals of posaconazole, methods of making and using same
WO2022190030A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Avaca Pharma Private Limited A topical formulation for the treatment of skin diseases
WO2023073574A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of piperidine carboxamides salt forms and thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070551A1 (en) * 2002-02-15 2005-03-31 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20090082363A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched posaconazole

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPH0676285B2 (ja) * 1985-11-01 1994-09-28 三井東圧化学株式会社 ベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
GB2208598A (en) * 1987-08-15 1989-04-12 Ciba Geigy Ag Antimicrobial preparations for external use
EP0363326A3 (en) * 1988-10-07 1991-10-09 Sandoz Ag Fungicidal amines
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR20010005792A (ko) * 1997-03-31 2001-01-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
US5883097A (en) * 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
WO2000007574A1 (de) * 1998-08-06 2000-02-17 Schierholz Joerg Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer aktivität und verfahren zu ihrer herstellung
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
JP2007525502A (ja) * 2004-02-26 2007-09-06 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド コナゾール類の新規な結晶形態並びにそれらの製造および使用方法
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US8258164B2 (en) 2006-09-12 2012-09-04 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Nitroimidazole composition and method
US20090068287A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Susan Welsh Novel topical formulations of flucytosine and uses thereof
US9314524B2 (en) 2007-12-31 2016-04-19 Calla Therapeutics Llc Topical formulations of Flucytosine
EP2141159A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-06 Sandoz AG A Crystalline form of posaconazole
CA2785643A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation
US9907812B2 (en) 2011-06-22 2018-03-06 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
MX2015016675A (es) 2013-06-04 2016-07-15 Vyome Biosciences Pvt Ltd Particulas recubiertas y composiciones que comprenden las mismas.
US10426737B2 (en) 2013-12-19 2019-10-01 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
EP3099679B1 (en) * 2014-02-01 2020-05-20 University of Connecticut Itraconazole analogues and methods of use thereof
US9468606B2 (en) 2014-03-31 2016-10-18 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compostions and methods for enhancing the topical application of an acidic benefit agent
EP3201168B1 (en) * 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CN105193808A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 南京邮电大学 Bdsf与伊曲康唑联用对临床耐药白念珠菌的协同药效
CN106008470A (zh) * 2016-05-30 2016-10-12 齐鲁工业大学 系列伏立康唑盐的合成及其合成方法
US11225463B2 (en) * 2016-11-28 2022-01-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of oral infectious diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070551A1 (en) * 2002-02-15 2005-03-31 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20090082363A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched posaconazole

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