CN108495626A - 用于治疗帕金森氏病的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗帕金森氏病的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I、式II和式III的化合物或其药学上可接受的盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式I、式II和式III的化合物的药物组合物以及用于治疗或预防帕金森氏病的方法可以配制为用于口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药、肠胃外给药、配制为糖浆或注射给药。这样的组合物可以用于帕金森氏病例如帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压的治疗或管理。

Description

用于治疗帕金森氏病的组合物和方法
优先权
本申请要求2015年9月2日提交的印度临时专利申请号4630/CHE/2015和2016年6月2日提交的印度临时专利申请号201641019113的权益，其全部公开内容依赖于全部目的并通过参考并入本申请。
技术领域
本公开通常涉及用于治疗帕金森氏病的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及以药学上可接受的剂量的化合物、其晶体、溶剂化物、对映异构体或立体异构体、酯、盐、水合物、前药或混合物来治疗受试者。
背景技术
中枢神经系统中的细胞间通讯需要精确控制在特定分子靶点处的神经递质作用的持续时间和强度。质膜神经递质转运体负责通过神经元和胶质细胞在它们的质膜的水平上高亲和力摄取神经递质。
帕金森氏病(PD)是一种神经退行性失调，其特征部分在于黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中的多巴胺能神经元的进行性丧失。其影响1.5％的65岁以上的全球人口。多巴胺的缺乏引起运动徐缓、僵化和静止性震颤的典型的运动症状。通过目前的包括左旋多巴(l-DOPA，多巴胺的前体)和多巴胺受体激动剂以及单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂和儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂的多巴胺替代策略来改善这些症状。
目前在PD方面的治疗研发包括例如以下方法：批准用于PD的现有的药物的重新制剂(re-formulation)(例如，延迟释放制剂)、批准用于其它适应症的化合物(例如抗高血压药物伊拉地平(isradipine)、抗癫痫的托吡酯或哌醋甲酯)的重新定位(re-positioning)和基于新型小分子和基因疗法的方法的发展。治疗研发管线在表面上似乎是有活力的。然而，一旦将多巴胺能化合物从研发管线去除，目前的情况远没有那么鼓舞人心。这样的多巴胺能疗法包括现有的药物的新制剂，其更可能提供增加的而不是超过现有的疗法的深入的改善。
很多目前正在研发的疗法—包括多巴胺能和非多巴胺能化合物二者—聚焦于改善运动控制、波动(fluctuation)和运动障碍。少得多的方法解决其它两个关键的未满足的临床需要，具体地：缓解非运动症状；以及疾病矫正(disease modification)和/或神经保护。
神经退行性失调为包括具有截然不同的病因学的脑、脊髓和周围神经的神经系统的疾病的异质组(heterogeneous group)。很多是遗传性的；一些继发于毒性或代谢过程。自由基为能够独立存在的高反应性的分子或化学物质。高活性氧(Reactive OxygenSpecies，ROS)的产生为正常细胞功能如线粒体呼吸链、吞噬作用和花生四烯酸代谢的整体特征。也已经报道在从对脑组织的许多病理性有害刺激的恢复期间氧自由基的释放。神经退行性失调中的一些包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和侧索硬化症。
管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物来治疗帕金森氏病。
发明内容
本发明提供化合物、包含这些化合物的组合物和使用它们来治疗、预防和/或减轻例如帕金森氏病等病症的影响的方法。
本发明在此提供包含式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供一种药物组合物，其包含一种以上的式I的化合物或其中间体和一种以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这些组合物可以用于治疗帕金森氏病及其相关的并发症。
在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
在某些实施方案中，本发明涉及式II的化合物和组合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
在某些实施方案中，本发明涉及式III的化合物和组合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
在示例性实施方案中，式I、式II和式III的化合物的实例如下文所述：
本文中，本申请还提供包含本文公开的任意药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以包括用于治疗帕金森氏病或其相关并发症的说明。
本申请还公开一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中的任意组合物。在一些方面，药物组合物配制为用于全身用药、口服给药、缓释、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。
本文中，本申请还提供包含本文所述的药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以进一步包括用于治疗帕金森氏病或其相关并发症的说明。
本文所述的组合物具有数种用途。本申请例如提供治疗患有由以下疾病表现的帕金森氏病或其相关并发症的患者的方法：代谢病症、慢性疾病或失调、肝病、血液并发症、骨科并发症、心血管并发症、肾并发症、皮肤并发症、神经并发症或眼部并发症。
附图说明
图1：中间体-1的NMR光谱
图2：中间体-2的NMR光谱
图3：CLX-SYN-G7-C03的NMR光谱
具体实施方式
定义
正如本文所使用的，以下术语和短语应具有下述的含义。除非另有定义，本文使用的技术术语和科技术语具有如本领域内的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本发明的化合物也可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式I、式II和式III的酸的甲基酯和乙基酯待用作前药)。本发明的化合物也可以溶剂化，即水合。溶剂化作用在生产过程中会受到影响，或者即作为式I、式II和式III的初始无水化合物的吸湿性的结果(水合)发生。
具有相同分子式但是在性质或其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体为不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4个不同基团结合，则一对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的式I的化合物涉及左旋多巴(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸((2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid)的分子缀合物(molecularconjugate)或衍生物、并且以药学上可接受的盐形式。
本发明的式II的化合物涉及卡比多巴(2S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸((2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid)的分子缀合物或衍生物、并且以药学上可接受的盐形式。
本发明的式III的化合物涉及阿朴吗啡(6aR)-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二醇((6aR)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol)的分子缀合物或衍生物、并且以药学上可接受的盐形式。
正如本文所使用的，术语“代谢病症”意指先天性代谢缺陷(或遗传性代谢病症)，它是由一种以上的代谢途径中的缺陷导致的遗传性失调；特别地，酶的功能被影响，其功能不足或完全缺失。
在一些实施方案中，分子缀合物包括选自由R-硫辛酸(CAS No.1200-22-2)、水杨酰水杨酸(CAS No.552-94-3)、乙酰半胱氨酸(CAS No.616-91-1)、二十碳五烯酸(CASNo.10417-94-4)、二十二碳六烯酸(CAS No.6217-54-5)组成的组中的化合物。
如本文所使用的术语“多晶型物”是本领域公知的，并意指给定化合物的一种晶体结构。
如本文所使用的短语“肠胃外给药”和“从肠胃外给药”意指除了肠内和局部给药以外的给药方式，如注射，并且包括而不限于：静脉内、肌内、胸腔内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、角质层下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和滴注。
要由主题方法治疗的“患者”、“受试者”、或“受体”可意指人或非人的动物，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在合理的医疗判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”是本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或输送任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。
术语“前药”意在包括在生理条件下被转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需的分子的选择部分。在其他实施方案中，前药通过受体动物的酶活性被转化。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向受体施用一种或多种主题组合物。如果在不希望的病况(例如，受体动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则疗法是预防性的，即，它保护受体免于发展这种不希望的病况，而如果在不希望的病况表现之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、改善或稳定现存的不希望病况或其副作用)。
如本文所使用的术语“预测”是指评估概率，所述概率为患者将患有相关疾病而在未来指定的时间窗口(预测窗口)内遭受异常或并发症和/或末端血小板聚集或衰竭和/或死亡(即致命性)的概率。致命性可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是一个区间，在所述区间内，根据预测的概率受试者会出现一种以上的所述并发症。通过本发明的方法分析时预测窗口可以是受试者的全部剩余寿命。
术语“治疗”是本领域公知的，并且包括预防疾病、失调或病症在可能有出现疾病、失调和/或病症的倾向但还没有被诊断患有所述疾病、失调和/或病症的动物中发生；抑制疾病、失调或病症，例如，阻碍其进展；并缓解疾病、失调或病症，例如，引起疾病、失调和/或病症的消退。即便基础病理生理学不受影响，治疗疾病或病症包括减轻特定疾病或病症的至少一种症状，例如通过施用药剂治疗或管理受试者的帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压，尽管这样的药剂不治疗该病症的病因。如本文所使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括治愈性疗法、预防性(例如，预防疾病的)疗法、辅助疗法和姑息疗法。
短语“治疗有效量”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
在某些实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，将本文所述的药物组合物以所述组合物将以治疗有效量递送至患者的方式配制。待施用至患者的组合物的期望的量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或指导组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
此外，可以调整任何特定的盐或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这些治疗参数包括制剂投向的临床用途，例如，被治疗的位点、患者的类型，例如，人类或非人类，成年人或儿童，以及疾病或病症的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度被确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
当用于药物组合物或其他材料中时，术语“缓释”是本领域公知的。例如，与其中使物质的全部量一次生物可用的注射剂(bolus)型给药相反，随时间释放物质的主题组合物可以显示缓释特征。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴液等的体液接触时，一种或多种的药学上可接受的赋形剂可以在持续或延长的时间(与从注射剂中释放相比)内伴随着任何加入其中的材料例如治疗性的和/或生物学活性的盐和/或组合物的释放而经历逐步或延迟的降解(例如，通过水解)。该释放可以导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是本领域认可的，并且包括在远离正在治疗的疾病的部位施用主题组合物、治疗材料或其他材料。除例如通过皮下给药直接施用至中枢神经系统中之外，对正在治疗的疾病施用药剂，即便药剂随后全身性分布，可以称作“局域(local)”或“局部(topical)”或“区域(regional)”给药，从而它进入患者的系统并且因此进行代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
本公开还构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的药学上可接受的盐。
本申请还公开了包括药学上可接受的载体的药物组合物，并且式I的化合物的组合可以配制为全身给药或局部给药或口服给药。药物组合物还可以配制为口服给药、口服溶液、注射、皮下给药或经皮给药。药物组合物可以进一步包括药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
在许多实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的一部分，本文所述的药物组合物将引入公开的化合物和组合物(式I)，从而以足以向患者递送治疗有效量的式I的化合物或组合物的量递送。式I或其药学上可接受的盐的期望浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意的是，剂量值还可以随待缓解病症的严重程度而变化。应进一步理解的是，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和给药或指导组合物的给药的人的专业判断，随时间调节具体的给药方案。典型地，将会利用本领域技术人员已知的技术来确定剂量。
此外，可以调节式I的任何特定的化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这些治疗参数包括制剂应用的临床用途，例如，被治疗的位点、患者的类型，例如，人类或非人类、成年人或儿童以及疾病或病症的性质。
可以通过在动物例如大鼠中例行筛选，通过使用适宜分析法筛选所讨论材料的浓度和/或量的范围，容易地鉴定任何式I、式II和式III的任何化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于分析盐或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后的局部血流量。一种这样的方法是微量透析，如T.E.Robinson等人,1991,Microdialysis in the Neurosciences,Techniques,第7卷,第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微量透析环原位地置于实验动物中。经过该环泵送透析液。当临近该环注射如本文公开的那些式I、式II和式III的化合物时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地被收集在透析物中。因而，可以使用已知浓度的盐或组合物，用合适的校正方法确定盐或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文提供的式I、式II和式III的主题化合物的剂量可以通过参照治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
通常，在实施本申请详述的方法时，式I的化合物的有效剂量以单剂量或分开的剂量在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，例如以单剂量或分开的剂量从0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天。式I的化合物可以按例如，少于0.2mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天或40mg/kg/天的剂量给药。式I、式II和式III的化合物可以按例如，每天0.1mg和1000mg之间、5mg和80mg之间、或少于1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、2000mg、5000mg的剂量给药至人类患者。在某些实施方案中，本文的组合物以对于达到相同的治疗效果所需的式I、式II和式III的化合物少于95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量给药。
本文所述的式I、式II和式III化合物的有效量是指所述盐或组合物中的一种能够抑制或预防疾病的量。
有效量可以足以阻止、治疗、减轻、改善、停止、抑制、放缓或逆转疾病进展，或降低由神经损伤或脱髓鞘和/或升高的反应性氧化-亚硝化物质和/或生理体内平衡中的异常情况所导致的并发症在面临这些并发症风险的患者中的严重程度。因而，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)给药和/或预防性(预防)给药。当然，给药的组合物的量和时机将取决于正在治疗的受试者、疾患的严重程度、给药的方式和处方医师的判断。因此，由于患者间的变动性，以上给出的剂量是一个指导原则，并且医师可以滴定药物的剂量以获得医师认为适合于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素，如患者的年龄、预先存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。
本申请提供的组合物可以通过多种常规给药途径施用至需要治疗的受试者，所述常规给药途径包括口服，局部，肠胃外例如静脉内、皮下或髓内。另外，可以将组合物经鼻内、作为直肠栓剂或使用“快速(flash)”制剂即在无需使用水的情况下允许药物在口腔中溶解来施用。另外，组合物可以通过控制释放剂型、位点特异性药物递送、经皮药物递送、贴剂(主动型/被动型)介导的药物递送、通过立体定向注射、或在纳米粒子中施用至需要治疗的受试者。
组合物可以以单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性的固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。由组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合而形成的药物组合物随后以多种剂型如片剂、散剂、锭剂、糖浆剂、注射液等容易地施用。如果需要，这些药物组合物可以包含额外的成分，如矫味剂、粘合剂、辅料等。因此，为了口服给药的目的，含有如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙等多种辅料的片剂可以与如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐等多种崩解剂以及如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶等粘合剂一起使用。此外，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉等润滑剂经常用于压片目的。相似类型的固体组合物还可以用作软质的和硬质的填充的明胶胶囊中的填充剂。用于此的适合的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂或酏剂期望用于口服时，其中的必要活性成分可以与多种甜味剂或矫味剂、色素或染料和，如有需要，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起组合。式I、式II和式III的化合物还可以包括含有多种辅料的肠溶包衣，如制药领域所公知的。
对于肠胃外给药，组合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中制备，或可以在无菌水溶液中使用。如必要，应适当地缓冲这种水溶液并且首先使液体稀释剂与足量的生理盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别地适用于静脉内、肌内、皮下和腹腔给药。在这一点上，所使用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员所已知的标准技术可容易地获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如10至100、50至250、150至500mg，或350至800mg，如10、50、100、300、500、700、800mg本文所公开的式I、式II和式III的化合物，例如，式I、式II和式III的化合物、或式I和式II的化合物的药学上可接受的盐。
通常，如本文所述的组合物可以口服或肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。例如，当患者患有妨碍口服给药的胃肠道失调时，或如主治医师所确定的当药物最好被施用于组织或器官的表面时，可能还需要局部给药。例如，当靶组织或器官处期望具有高剂量时，也可能需要局部给药。对于口腔含化给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
给药剂量将取决于代谢疾病的特性；涉及的受体类型，包括其年龄、健康状况和体重；同时进行的治疗的种类，如果有的话；治疗的频率和治疗比率。
示例性地，所施用有效成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg受体体重；肌内，1至约500mg/kg受体体重；口服，5至约1000mg/kg受体体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg受体体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg受体体重。
以浓度表示时，对于皮肤附近、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠、或经眼的局部使用，活性成分可以在本发明的组合物中以组合物的约0.01至约50％w/w的浓度存在；优选以组合物的约1至约20％w/w的浓度存在；并且对于肠胃外使用，以组合物的约0.05至约50％w/v和优选地以组合物的约5至约20％w/v的浓度存在。
本发明的组合物优选地以含有合适量活性成分的单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、无菌非肠胃外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂等呈现以施用至人和动物。为了口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
如上文讨论的，片芯含有一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸系聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及其混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸系聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物如从Noveon Chemicals以商品名CARBOPOLTM商购可得的那些。合适的水胶体的例子包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、i卡拉胶、刺云实胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、壳聚糖、环糊精、壳聚糖、及其混合物。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；及其混合物。合适的胶凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉类，溶胀淀粉类如淀粉羟乙酸钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠及其混合物。
载体可以含有一种或多种用于配制片剂的合适的辅料。合适的辅料的例子包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节辅料、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
适当的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂例如水溶性聚合物，包括水性胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、植物鞣剂、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、壳聚糖、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖和淀粉及其混合物。适当的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
适当的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及它们的盐，例如，硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡及其混合物。适当的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。适当的释放调节辅料包括但不限于不溶性的可食用物质、pH-依赖性聚合物及其混合物。
用作释放调节辅料的适当的不溶性可食用物质包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物以及其混合物。适当的水不溶性聚合物的例子包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。适当的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。适当的脂肪的例子包括但不限于氢化植物油，如，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化葵花籽油和氢化豆油，游离脂肪酸和它们的盐，及其混合物。适当的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，甘油单酯、二酯和三酯，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三硬质酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。适当的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。适当的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和固体石蜡；含脂肪的混合物，例如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有高达约5重量％的这类超级崩解剂。
抗氧化剂的例子包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁基化羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、和乙二胺四乙酸盐，及其混合物。防腐剂的例子包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，及其混合物。
在一个实施方案中，速释包衣具有至少50微米的平均厚度，例如从约50微米至约2500微米；例如，从约250微米至约1000微米。在实施方案中，速释包衣一般按大于约0.9g/cc的密度压缩，所述密度通过该特定层的重量和体积测量。
在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分至少之一含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分彼此在片剂的中轴处接触。在一个实施方案中，第一部分包含第一药物活性剂并且第二部分包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂，且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有第三药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有如片芯中包含的相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施方案中，在加入至包衣的片芯之前，将外包衣部分作为材料的干燥混合物制备。在另一个实施方案中，外包衣部分包括包含药物活性剂的经干燥的颗粒。
上述具有不同药物释放机制的制剂可以被组合于含有一个或多个单位的最终剂型中。多个单位的例子包括多层片剂、以固态或液态形式含有片剂、微丸或颗粒剂的胶囊剂。典型的，速释制剂包括压缩片剂、凝胶剂、膜剂、包衣剂、例如可以在明胶胶囊中包封的液体和微粒。用于制备包衣、包覆或引入药物的许多方法是本领域已知的。
速释制剂，剂型的单位，例如片剂、多个含药微丸、颗粒或微粒或包衣芯剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂和常规药用辅料。速释剂量单位可以是包衣的或不包衣的，并且可以与一个或多个延迟释放剂量单位(例如在速释含药颗粒剂、微粒或微丸和延迟释放的含药颗粒剂或微丸的包囊化的混合物中)混合或不与其混合。
延长释放制剂(extended release formulations)通常作为扩散系统或渗透系统制备，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统一般由两种类型体系即储库和基质之一组成，这是本领域公知的并被本领域所描述。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压制成片剂形式来制备基质体系。
可以通过在延长释放芯的顶部施加速释层或在多单位系统如含有延长释放微丸和速释微丸的胶囊中采用包衣或压制工艺，将速释部分添加至延长释放系统中。
通过用在胃的酸性环境下不溶、但在小肠的中性环境下可溶的聚合物的膜包覆固态剂型，制成延迟释放剂型。可以例如，通过用选择的包衣材料包覆药物或含有药物的组合物，制备延迟释放剂量单位。含有药物的组合物可以是用于引入胶囊剂的片剂、作为“包衣芯”剂型中内芯使用的片剂或用于引入片剂或胶囊剂的多个含有药物的微丸、颗粒剂或微粒。
脉冲释放剂型是在不重复给药的情况下模拟多次给药曲线，并且与作为常规剂型(例如，作为溶液剂或迅速释放药物，常规固体剂型)存在的药物相比，典型地允许给药频率减少至少两倍的一种剂型。脉冲释放曲线的特征在于，无释放的时间段(滞后时间)或释放减少的时间段，接着是快速药物释放。
每个剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施方案中，该剂型中活性剂的总量的约30wt.％至70wt.％，优选地40wt.％至60wt.％在初始脉冲中被释放，并且，相应地，该剂型中活性成分的总量的约70wt.％至3.0wt.％，优选地60wt.％至40wt.％在第二脉冲中被释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选地在给药后约3小时至小于14小时，并且更优选地在给药后约5小时至12小时被释放。
另一种剂型含有具有含有药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的压缩片剂或胶囊剂。在该剂型中，速释剂量单位含有在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量的多个微丸、颗粒、微粒。延迟释放剂量单位含有多个包衣微丸或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
为了经皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释的、无菌的含水或部分含水的溶液剂(通常浓度为约0.1％至5％)，除此之外与以上肠胃外溶液剂类似。
对于那些本领域熟练技术人员，制备具有一定量的式I、式II和式III的化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本公开将会是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的示例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)。
此外，在某些实施方案中，本申请的主题组合物可以冻干或进行另一种适当的干燥技术如喷雾干燥。主题组合物可以一次给药，或可以分成许多更小的剂量以不同时间间隔施用，部分地取决于组合物的释放速率和期望的剂量。
在本文提供的方法中有用的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道、气雾剂给药和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以由制药领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量的主题组合物的量可依赖于正受到治疗的受试者和给药的特定模式变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括将主题组合物和载体和任选地一种以上的辅助成分相混合的步骤。通常，制剂通过使主题组合物与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀且密切地结合，并且随后根据需要使该产物成形来制备。
本文所述的式I、式II和式III的化合物可以在吸入剂或气雾剂中施用。吸入剂或气雾剂可以包含在吸入疗法中有用的一种以上的试剂，如佐剂、诊断剂、成像剂或治疗剂。最终气雾剂可以例如相对于制剂的总重量，含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种以上的药学上可接受的载体和/或任何以下材料混合：(1)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如乙酰基乙醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中被用作填充剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉花籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基乙醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的剂型可以以栓剂存在，所述栓剂可以通过将主题组合物与一种以上的包括如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯等适当的非刺激性载体混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固态，但在体温下为液态，并且因此将在适当的体腔中融化并释放包囊化的化合物和组合物。适用于阴道给药的制剂还包括含有如本领域已知适宜的这类载体的阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。主题组合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。对于经皮给药，复合物可以包括亲脂性和亲水性基团以达到期望的水溶性和输送特性。
除了主题组合物以外，软膏剂、贴剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含其他载体，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。除了主题组合物以外，散剂和喷雾剂还可以包含辅料如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常见的抛射剂，如氟氯烃和如丁烷和丙烷等挥发性的未取代烃。
经由透皮贴剂递送一种组合物或多种组合物的方法是本领域已知的。示例的贴剂和贴剂递送的方法如美国专利号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275所述。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可以包括：包括包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯复合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的树脂组合物形成的复合膜的基材片、在复合膜一侧的第一粘合层和借助第一粘合层粘附至复合膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基酯膜，包含饱和聚酯树脂并且在聚亚烷基对苯二甲酸酯膜的表面上形成的底涂层；和在底涂层上分层的含有药剂的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合层。用于制造上述基材片的方法包括制备以上的树脂组合物，将树脂组合物通过压延工艺成型为复合膜，随后借助粘合层将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘附在复合膜的一侧从而形成基材片，并且在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底涂层。
另一种类型的贴剂包括将药物直接引入药学上可接受的粘合剂中并将含有药物的粘合剂层压到合适的背衬件如聚酯背衬膜上。药物应当以将不影响粘合剂特性并且同时递送期望的临床剂量的浓度存在。
透皮贴剂可以是被动型或主动型的。目前可用的被动型经皮药物递送系统，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新研发的蛋白质和肽类药物太大以至于不能通过被动型透皮贴剂被递送，可以使用技术如大分子药物的电辅助法(电离子透入疗法)递送。
电离子透入疗法是一种通过施加电流来增强离子化物质通过膜流动而采用的技术。电离子透入膜的一个例子在Theeuwes的美国专利号5,080,646中被给出。电离子透入疗法增强分子跨过皮肤输送的主要机制是(a)排斥带电荷的离子远离相同电荷的电极，(b)电渗，当施加电场时，响应反离子的优先通道通过带电孔而出现的溶剂的对流运动或(c)因电流的施加而增加皮肤渗透性。
在一些情况下，可以期望的是以药剂盒形式给药，它可以包括用于容纳分开的组合物的容器，如分瓶或分开的箔包。典型地，药剂盒包括分开的组分的给药说明。当分开的组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)给药、以不同的剂量间隔给药时，或当处方医师期望滴定组合物的单个组分时，药剂盒形式是特别有利的。
这样的药剂盒的例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中被熟知并且被广泛地用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由一片覆盖有可以是透明的塑性材料的薄膜的相对坚硬的材料构成。
用于帕金森氏病的治疗的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I的化合物：
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
用于治疗帕金森氏病的方法和组合物。在其它事项中，本文提供治疗帕金森氏病的方法，该方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式II的化合物：
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
用于治疗帕金森氏病的方法和组合物。在其它事项中，本文提供治疗帕金森氏病的方法，该方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式III的化合物：
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
制备方法
对于制备式I的化合物有用的合成路径的实例在以下实例中阐述并且概括在方案 1中：
方案1：
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(异丁基碳酸)酸 酐的制备
在0℃下向在乙腈(5mL)中的(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(250mg，0.761mmol)的搅拌的溶液中添加三乙胺(114.4mg，0.837mmol)、随后添加氯甲酸异丁酯(84.6mg，0.837mmol)并且在相同的温度下搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用水(50mL)、随后用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以得到(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(异丁基碳酸)酸酐(250mg，收率76％)为浅黄色液体。
步骤2：(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7, 10,13,16,19-六酰氨基)丙酸的制备：
在0℃下向在1,4-二噁烷(1.2mL)中的L-DOPA(100mg，0.507mmol)的搅拌的溶液中添加1M NaOH溶液(1mL)、随后添加(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(异丁基碳酸)酸酐(217mg，0.507mmol)，并且在室温(RT)下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用1M HCl(1.1mL)酸化并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层分离，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗制化合物通过柱色谱(硅胶，100-200目，用在DCM中的5-10％甲醇洗脱)纯化以得到(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六酰氨基)丙酸(100mg，收率39％)为粘性的棕色液体。
步骤4：辛酸1-氯乙酯的制备：
在0℃下向在乙腈(0.3mL)中的氯化辛烷(Octonyl chloride)(1g，6.172mmol)的搅拌的溶液中添加三聚乙醛(0.268g，2.030mmol)、随后添加ZnCl2(30.2mg，0.221mmol)、分子筛(100mg，4Ao)并且将反应混合物在65℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，通过硅藻土垫(celite pad)过滤并且减压浓缩。将粗制化合物通过柱色谱(硅胶，60-120目，用在己烷中的1-2％EtOAc洗脱)纯化以得到辛酸1-氯乙酯(500mg，收率39％)为无色液体。
1-((S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10, 13,16,19-六酰氨基)丙酰基氧基)乙基辛酸酯的制备：
向在丙酮(5mL)中的辛酸1-氯乙酯(250mg，1.213mmol)的搅拌的溶液中添加NaI(200mg，1.334mmol)并且在RT下搅拌1h。向该反应混合物中添加(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六酰氨基)丙酸(461mg，0.910mmol)、随后添加K2CO3(184mg，1.334mmol)并且将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗制化合物通过柱色谱(硅胶，60-120目，用在DCM中的1％甲醇洗脱)、随后通过制备方法(在DCM中的3％甲醇)纯化以得到1-((S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六酰氨基)丙酰基氧基)乙基辛酸酯(30mg，收率3.6％)为粘性的浅棕色液体。通过1H-NMR、D2O交换和LCMS光谱来确认产物。
等同物
本公开提供用于治疗代谢病症或神经退行性失调及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的并且不是限制性的。本文中的系统和方法的许多变型对于浏览了本说明书的本领域技术人员将变得显而易见。要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求、与其等同物的完整范围和本说明书以及这类变型来确定。
通过引用引入
本文中提到的全部出版物及专利，包括以上所列出的那些项目，通过引用的方式以其全文引入本文，如同每个单独的出版物或专利通过引用被具体地且单独地引入。在冲突的情况下，包括本文中的任何定义的本申请将控制。

Claims (12)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、对映异构体或立体异构体；
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
2.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、对映异构体或立体异构体；
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
3.一种式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、对映异构体或立体异构体；
其中，
R1、R3独立地表示不存在，
R2、R4独立地表示OCH3、OCD3，
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、药物储库、喷雾、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
6.根据权利要求5所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、药物储库、喷雾、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
9.根据权利要求8所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求3所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、药物储库、喷雾、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
12.根据权利要求11所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压。
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