JP2019519563A - ガンの処置のための組成物及び方法 - Google Patents

ガンの処置のための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物又はそれらの薬学的に許容し得る多形、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体及び水和物に関する。有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩで示される化合物を含む医薬組成物、並びにガン、感染性疾患を処置するための方法は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、ロゼンジ、スプレー剤、静脈、経口液剤、頬粘膜層錠剤、非経口投与、シロップ剤又は注射剤のために処方化され得る。そのような組成物は、ガン、新生物、感染症及び皮膚疾患を処置するために使用され得る。

Description

優先権
本願は、２０１６年６月２８日に出願されたインド仮出願第２０１６４１０２２０２６号、２０１６年７月２２日に出願されたインド仮出願第２０１６４１０２５２５９号及び２０１７年２月２１日に出願されたインド仮出願第２０１７４１００６１８５号の利益を主張し、これらの開示全体は、全ての目的に依拠し、参照により本願に援用される。
発明の分野
本開示は、一般的には、ガンを処置するための化合物及び組成物に関する。より特には、本発明は、薬学的に許容し得る用量の化合物、結晶、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ又はそれらの混合物により、対象を処置することに関する。
発明の背景
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、未だに広く使用されている抗ガン薬である。１９５７年以来、５−フルオロウラシルは、大腸ガンの処置に重要な役割を果たしてきており、乳ガン及び他のガン（例えば、頭頚部のガン）を有する患者に使用されている。
５−ＦＵは、ＴＳの阻害剤として開発された有効な化学療法薬であり、これは、チミン欠乏の（thymine less）細胞死をもたらす。また、５−ＦＵは、ウラシル又はチミンの代わりに、ＲＮＡ及びＤＮＡ内に誤って取り込まれるピリミジン類似物でもある。しかしながら、その臨床用途は、薬物抵抗性のために相当制限され、これは、薬物流入及び排出の変化、薬物不活性化の増強、並びに薬物ターゲットの変異を含む、種々の原因により生じる場合がある。
残念ながら、その有益な抗腫瘍効果に加えて、５−ＦＵは、数多くの重大な毒性も有する。５−ＦＵの投与により引き起こされる急性冠症候群（ＡＣＳ）は稀であるが、十分確立された現象であり、この化学療法剤に関連する幾つかの有害な心臓作用のほんの１つでしかない。更なる心毒性作用は、心筋症、血管攣縮性狭心症、冠動脈血栓症及び切開、悪性不整脈、並びに心臓性突然死を含む。
発明の概要
本発明は、化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びにガン等の症状を処置し、予防し、及び／又は同症状の影響を改善するためにそれらを使用するための方法を提供する。
本明細書中の本発明は、式Ｉ又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む組成物を提供する。また、本発明は、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はそれらの中間体と、１つ以上の薬学的に許容し得る塩、担体、媒体又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、ガン及びその関連する合併症の処置に使用され得る。
ある実施態様では、本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
該組成は、典型的には、カペシタビンである化合物であり、同化合物において、カペシタビンの遊離ヒドロキシル基は、選択された脂肪酸化合物のうちの１つと、エステルコンジュゲート形態でコンジュゲートしている。また、本発明は、式Ｉで示される組成と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
ある実施態様では、本発明は、式ＩＩ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式ＩＩＩ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ６は、独立して、なし、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式ＩＶ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式Ｖ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式ＶＩ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、

を表わし；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、なし、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式ＩＩ

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
ある実施態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ

［式中、
Ｒ１は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物及び組成、又はその薬学的に許容し得る塩、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
本発明は、患者に、好ましくは、経口、注射、直腸、エアロゾル剤、Ｉ．Ｖ、スプレー剤、液剤、シロップ剤、坐剤、散剤、ｉ．ｖ、液剤、シロップ剤、ナノ粒子、サシェット投与により投与された場合、結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン及びボーエン病を処置するため、並びに点眼剤として眼表面扁平上皮新生物を処置するための方法を更に提供する。
また、本願は、本明細書中において、本明細書中に開示された医薬組成物のいずれかを含む、キットも提供する。該キットは、ガン又はそれらの関連する合併症の処置における使用のための説明書を含んでもよい。
また、本願は、薬学的に許容し得る担体と、本明細書中の組成のいずれかとを含む、医薬組成物も開示する。幾つかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与又は経皮投与用に処方化される。
加えて、本願は、本明細書中において、本明細書中に記載された医薬組成物を含む、キットを提供する。該キットは、ガン又はそれらの関連する合併症の処置における使用のための説明書を更に含んでもよい。
本明細書中に記載された組成物は、複数の用途を有する。本願は、例えば、ガン、又は代謝若しくは遺伝的な症状若しくは障害、代謝疾患、慢性の疾患若しくは障害；神経変性障害、代謝症状、肝臓、ガン、呼吸器、血液、整形外科、心血管、腎臓、皮膚、血管若しくは眼の合併症から現れるそれらの関連する合併症を患う患者を処置する方法を提供する。
説明的な実施態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩで示される化合物の例は、以下に説明される。
ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ０１を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ０５を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ１３を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ１６を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ１６を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ１７を示す。 ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１５５−Ｃ１７を示す。
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で使用する場合、下記用語及び表現は、以下で説明される意味を有するものとする。そうではないと定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（即ち、プロドラッグとして使用される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される酸のメチル及びエチルエステル）の形態でも存在することができる。本発明の化合物は、溶媒和されている（即ち、水和されている）こともできる。溶媒和は、製造プロセスの過程に影響を及ぼす場合があるか、又は起こり得る（即ち、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩで示される最初の無水性の化合物の吸湿特性（水和）の結果として）。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間配置において異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１つ以上のキラル中心において、反対の立体配置を有する立体異性体であり、それらは、エナンチオマーではない。互いに重なり合わない鏡像である、１つ以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（単数又は複数）の絶対立体配置により特徴付けられ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位則、又は分子が偏光の平面を回転させる様式により説明され、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書中で使用する場合、「代謝症状」という用語は、代謝の先天異常（即ち、遺伝的代謝症状）を指し、１つ以上の代謝経路における欠陥により生じる遺伝的障害であり；具体的には、酵素の機能が影響を受けており、機能障害にあるか又は完全に存在しないかのいずれかである。代謝的又は遺伝的な障害又は症状に関連する疾患は、肝臓性、神経性、精神性、血液性、呼吸器性、腎臓性、心血管性、ガン、骨格筋性、整形外科性及び胃腸性を含む。
本明細書中で使用する場合、「多形」という用語は、当技術分野において認識されており、所与の化合物の１つの結晶構造を指す。
本明細書中で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という表現は、腸内及び局所投与以外の投与モード（例えば、注射）を指し、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内（intrastemal）の注射及び注入を含む。
主題の方法により処置されるべき「患者」、「対象」又は「ホスト」は、ヒト、又は非ヒト動物（例えば、霊長類、哺乳類及び脊椎動物）のいずれかを意味し得る。
「薬学的に許容し得る」という表現は、当技術分野において認識されている。ある実施態様では、この用語は、好適な医療的判断（sound medical judgment）の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答若しくは他の問題又は合併症無しに、哺乳類、ヒト及び動物の組織と接触させるために使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている組成、ポリマー及び他の材料、並びに／又は投与形態を含む。
「薬学的に許容し得る担体」という表現は、当技術分野において認識されており、例えば、主題の任意の組成を、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の別の部分に運び又は輸送するのに関与する、薬学的に許容し得る材料、組成又は媒体（例えば、液体若しくは固体の充填材、希釈剤、溶媒又は封入材料）を含む。各担体は、主題の組成の他の成分と適合し、患者に対して傷害性でないという意味で、「許容し得る」必要がある。ある実施態様では、薬学的に許容し得る担体は非発熱性である。薬学的に許容し得る担体として機能することができる材料の幾つかの例は、（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）；（３）セルロース及びそれらの誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；（４）粉末状トラガント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ロウ；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）；（１０）グリコール類（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール類（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；（１３）アガー；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）医薬処方物に使用される他の無毒で適合性の物質を含む。
本明細書中で使用する場合、「多形」という用語は、当技術分野において認識されており、所与の化合物の１つの結晶構造を指す。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下において、本発明の治療活性剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて、所望の分子を生じさせる、選択された部分を含ませることである。他の実施態様では、プロドラッグは、ホスト動物の酵素活性により変換される。
「予防的又は治療的」処置という用語は、当技術分野において認識されており、１つ以上の主題の組成をホストに投与することを含む。それが望ましくない症状（例えば、ホスト動物の疾患、又は他の望ましくない状態）の臨床症候前に投与される場合には、この処置は予防的であり（即ち、ホストを、望ましくない症状の進行から保護する）、一方、それが望ましくない症状の症候後に投与される場合、この処置は、治療的である（即ち、この投与は、既存の望ましくない症状又はそれらの副作用を軽減し、改善し又は安定化させるのを意図している）。
本明細書中で使用する場合、「予測する」という用語は、症状又は障害（例えば、ガン又は関連する疾患）の患者が将来において所定の時間ウインドウ（予測ウインドウ）内に異常又は合併症を患うであろう確率及び死亡する確率（即ち、死亡率）を評価することを指す。死亡率は、中枢神経系又は合併症により生じ得る。予測ウインドウは、対象が予測された確率によって１つ以上の前記合併症に進行するであろう間隔である。予測ウインドウは、本発明の方法による分析に基づく対象の全ての残りの寿命であることができる。ただし、好ましくは、予測ウインドウは、炎症合併症の出現後（より好ましく、かつ正確には、本発明の方法により分析されるべきサンプルが得られた後）、１か月、６か月、又は１、２、３、４、５若しくは１０年の間隔である。当業者に理解されるであろうように、このような評価は、通常、分析されるべき対象の１００％に対して正確であることを意図するものではない。ただし、この用語は、分析されるべき対象の統計学的に有意な部分に対して評価が妥当であろうことを必要とする。一部が統計学的に有意であるかどうかは、当業者による更なる試行錯誤なしに、種々の周知の統計学的評価ツール（例えば、信頼区間の決定、ｐ値決定、スチューデントｔ検定、マン−ホイットニー検定等）を使用して決定することができる。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見出される。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５又は０．０００１である。好ましくは、本発明により想定される確率により、該予測は、所定のコホートの対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％に正しいであろうことが可能である。
「処置する」という用語は、当技術分野において認識されており、疾患、障害及び／又は症状にかかりやすいかもしれないが、これらにかかっているとは未だに診断されていない動物において生じる疾患、障害又は症状を予防すること；疾患、障害又は症状を防止すること（例えば、その進行を妨げること）；並びに、疾患、障害又は症状を緩和すること（例えば、疾患、障害及び／又は症状の退行を生じさせること）を含む。疾患又は症状を処置することは、根底にある病因に影響を及ぼさない場合であっても、特定の疾患又は症状の少なくとも１つの兆候を改善すること（例えば、対象のガン又は症状若しくは障害（例えば、ガン症状）を、薬剤（このような薬剤が症状の原因を処置しない場合であっても）の投与により処置すること）を含む。本明細書中で使用する場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治癒的、防止的（例えば、予防的）、付加的及び緩和的処置を含む。
「治療上有効量」という表現は、当技術分野において認識されている用語である。ある実施態様では、この用語は、任意の医療的処置に適用可能で合理的な利益／リスク比で、幾らか所望の効果を生じさせる本明細書中に開示された塩又は組成の量を指す。ある実施態様では、この用語は、一定の期間で医学的症候を除去し又は減少させるのに必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患若しくは症状、投与される特定のターゲット構造、対象のサイズ、又は疾患若しくは症状の重篤度等の要因に応じて変動させてもよい。当業者であれば、特定の組成の有効量を過度の試行錯誤を要することなく経験的に決定することができる。
ある実施態様では、本明細書中に記載された医薬組成物は、前記組成物が患者に治療上有効量で予防的又は治療的処置の一部として送達されるであろうような様式で処方化される。患者に投与されるべき組成物の所望量は、薬物の吸収、不活性化及び排出速度、並びに主題の組成物からの塩及び組成の送達速度により決まるであろう。用量値は、緩和されるべき症状の重篤度によっても変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投与計画が個々の必要性、及び組成物を投与するか又は同投与を監督する人物の専門的な判断により経時的に調節されるべきであることを、更に理解されたい。典型的には、投与は、当業者に知られている技術を使用して決定される。
加えて、任意の特定の塩又は組成の最適濃度及び／又は分量若しくは量は、処置パラメータにおける変化に適合するように調節してもよい。このような処置パラメータは、調製物が置かれる臨床用途（例えば、処置される部位、患者の種類（例えば、ヒト又は非ヒト、成人又は小児）、及び疾患又は症状の性質）を含む。
ある実施態様では、本明細書中に提供された主題の組成の用量は、治療組成物又は他の封入材料の血漿濃度を参照することにより決定してもよい。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜無限大の時間での血漿濃度−時間曲線下面積を使用してもよい。
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒和により形成される化合物（例えば、溶媒分子と、溶質の分子又はイオンとの組み合わせにより形成される化合物）を指す。
医薬組成物又は他の材料に関して使用する場合、「持続放出」という用語は、当技術分野において認識されている。例えば、物質を経時的に放出する主題の組成物は、物質の全量が一度に生物学的に利用可能になるボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施態様では、血液、脊髄液、粘膜分泌物、リンパ等を含む体液との接触により、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤が、（ボーラスからの放出と比較して）持続又は延長した期間で、内部に包含された任意の材料（例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成）の同時放出を伴って、段階的又は遅延分解（例えば、加水分解をとおして）を受け得る。この放出は、治療上有効量の本明細書中に開示された治療剤のいずれかの延長した送達をもたらし得る。
「全身投与」、「全身に投与され」、「末梢投与」及び「末梢に投与され」という表現は、当技術分野において認識されており、処置される疾患から離れた部位に、主題の組成、治療材料又は他の材料を投与することを含む。処置される疾患のための剤の投与は、その後に剤が全身に分布される場合であっても、それが患者の全身に入り、そして、代謝及び他のプロセス等に供されるように、中枢神経系内に直接的である以外に（例えば、皮下投与により）、「局地的」若しくは「局所」、又は「領域」投与と呼んでもよい。
「治療上有効量」という表現は、当技術分野において認識されている用語である。ある実施態様では、この用語は、任意の医療的処置に適用可能で合理的な利益／リスク比で、幾らか所望の効果を生じさせる本明細書中に開示された塩又は組成の量を指す。ある実施態様では、この用語は、ある期間で医学的症状を除去し又は減少させるのに必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患若しくは症状、投与される特定のターゲット構造、対象のサイズ、又は疾患若しくは症状の重篤度等の要因に応じて変動させてもよい。当業者であれば、特定の組成の有効量を過度の試行錯誤を要することなく経験的に決定してもよい。
また、本開示は、本明細書中に開示された組成のプロドラッグ及び前記プロドラッグの薬学的に許容し得る塩も企図している。
また、本願は、薬学的に許容し得る担体と、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物の組成とを含み、全身若しくは局所、又は経口投与用に処方化されていてもよい、医薬組成物も開示している。該医薬組成物は、経口投与、経口液剤、注射、皮下投与又は経皮投与用に処方化されていてもよい。該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填材、バインダー及び滑沢剤を更に含んでいてもよい。
多くの実施態様では、本明細書中に記載された医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療上有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物又は組成を患者に送達するのに十分な量で送達されようとする、開示された化合物及び組成（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩ）を包含するであろう。所望の濃度の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩ又はその薬学的に許容し得る塩は、薬物の吸収、不活性化及び排出速度、並びに主題の組成物からの塩及び組成の送達速度に依存するであろう。用量値は、緩和されようとする症状の重篤性によっても変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投与計画が個々の必要性及び組成を投与するか又は同投与を監督する人物の専門的な判断により経時的に調節されるべきであることを、更に理解されたい。
加えて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される任意の特定の化合物の最適濃度及び／又は分量若しくは量は、処置パラメータにおける変化に適合するように調節してもよい。このような処置パラメータは、調製物が置かれる臨床用途（例えば、処置される部位、患者の種類（例えば、ヒト又は非ヒト、成人又は小児）、及び疾患又は症状の性質を含む。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される任意の化合物の濃度及び／又は量は、動物（例えば、ラット）におけるありふれたスクリーニングにより、好適なアッセイを使用して該材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることにより、容易に特定され得る。公知の方法も、局地的な組織濃度、塩又は組成の拡散速度、及び本明細書中に開示された治療処方物の投与前後における局地的な血流をアッセイするのに利用可能である。このような方法の１つは、T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1によりレビューされた微小透析である。Robinsonによりレビューされた方法は、簡潔に下記のように適用してもよい。微小透析ループが、試験動物においてｉｎ ｓｉｔｕで配置される。透析流体は、ループを通してポンプされる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩを有する化合物（例えば、本明細書中に開示された化合物）がループに隣接して注入されると、放出された薬物が、透析液中にその局地的な組織濃度に応じて収集される。該塩又は組成の拡散の進行は、既知の濃度の塩又は組成を使用する好適な較正手法により決定され得る。
ある実施態様では、本明細書中で提供された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される主題の化合物の用量は、治療組成又は他の封入材料の血漿濃度を参照することにより決定され得る。例えば、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜無限大の時間での血漿濃度−時間曲線下面積を使用してもよい。
一般的には、本願に詳述された方法の実施において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物についての有効用量は、単回又は分割において、約０．０１mg/kg/日〜約１００mg/kg/日の範囲にある。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物は、例えば、０．２mg/kg/日、０．５mg/kg/日、１．０mg/kg/日、５mg/kg/日、１０mg/kg/日、２０mg/kg/日、３０mg/kg/日又は４０mg/kg/日未満の用量で投与してもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物は、例えば、１日あたりに、０．１mg〜１０００mg、５mg〜８０mg、又は１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００mg未満の用量で、ヒト患者に投与してもよい。ある実施態様では、本明細書中における組成は、同じ治療利益に必要とされる、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％未満の量で投与される。
本明細書中に記載された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物の有効量は、疾患を防止又は予防可能な前記塩又は組成のうちの１つの量を指す。例えば、ガン又は任意の他の代謝症状若しくは代謝障害、或いは任意の他の症状。
本願により提供された組成は、処置を必要とする対象に、種々の従来の投与経路（経口、局所、非経口（例えば、静脈内、皮下又は髄内）を含む）により投与され得る。更に、該組成は、鼻内、直腸坐剤として、又は「フラッシュ」処方物を使用して（即ち、水の使用を必要とすることなく医薬を口内で溶解可能にして）投与され得る。更に、該組成は、処置を必要とする対象に、制御放出の投与形態、部位特異的な薬物送達、経皮的な薬物送達、パッチ（能動的／受動的）媒介性の薬物送達により、定位的な注入により、又はナノ粒子状で投与してもよい。
該組成は、単独で、又は薬学的に許容し得る担体、媒体若しくは希釈剤との組み合わせで、単回又は複数回投与のいずれかで投与してもよい。好適な薬学的担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体の希釈剤又は充填材、無菌の水溶液及び種々の有機溶媒を含む。次いで、該組成と薬学的に許容し得る担体、媒体若しくは希釈剤とを組み合わせることにより形成された医薬組成物は、種々の投与形態（例えば、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、注射可能な液剤等）で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望により、更なる成分（例えば、風味剤、バインダー、賦形剤等）を含有することができる。このため、経口投与の目的で、種々の賦形剤（例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム）を含有する錠剤が、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と共に、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及びシリカートのある複合体）と利用され得る。加えて、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム及びタルク）が、多くの場合、錠剤化の目的で有用である。類似する種類の固体組成も、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤における充填材として利用してもよい。これに適した材料は、ラクトース（即ち、乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、それに必須の有効成分は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせ）と共に、種々の甘味料又は風味剤、着色物質又は色素、及び所望により、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせてもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物は、医薬分野において周知であるように、種々の賦形剤から構成される腸溶性被覆も含んでもよい。
非経口投与のために、該組成の溶液を（例えば、）ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中に調製してもよいか、又は無菌の水溶液を利用してもよい。このような水溶液は、所望により、好適に緩衝化させるべきであり、まず、液体の希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースにより等張化させる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に好適である。これに関連して、利用される無菌の水性媒体は全て、当業者に公知の標準的な技術により容易に入手できる。
処方物（例えば、錠剤）は、例えば、本明細書中に開示された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩで示される化合物、又は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩで示される化合物の薬学的に許容し得る塩） １０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００mg、又は３５０〜８００mg（例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００mg）、１グラム、５グラム、１０グラム、２０グラム、３０グラムを含有してもよい。
一般的には、本明細書中に記載された組成は、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与され得る。局所投与は、例えば、患者が、経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は医薬治療が、担当医により決定された組織若しくは臓器の表面に最も良好に適用される場合にも意図され得る。局地化された投与は、例えば、高用量がターゲット組織又は臓器において望まれる場合にも意図され得る。頬側投与について、活性な組成は、従来の様式で処方化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
投与される用量は、ガンの特定；関与するホストの種類（その年齢、健康及び体重を含む）；存在する場合には、同時処置の種類；処置頻度及び治療割合に起因するであろう。
説明的には、投与される有効成分の用量レベルは、ホストの体重の、０．１〜約２００mg/kg（静脈内）；１〜約５００mg/kg（筋肉内）；５〜約１０００mg/kg（経口）；５〜約１０００mg/kg（点鼻）；及び５〜約１０００mg/kg（エアロゾル）である。
濃度に関して表現されたように、有効成分は、皮膚、鼻内、咽喉頭、気管支、膣内、直腸又は眼についての局地用途のための本発明の組成物中に、組成物の約０．０１〜約５０w/w％；好ましくは、組成物の約１〜約２０w/w％の濃度で存在することができ；非経口用途について、組成物の約０．０５〜約５０w/v％、そして、好ましくは、約５〜約２０w/v％の濃度で存在することができる。
本発明の組成物は、好ましくは、ヒト及び動物に、好適な量の有効成分を含有する単位投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、無菌の非経口でない懸濁剤の液剤、及び経口液剤又は懸濁剤等）での投与に提供される。経口投与のために、固体又は流体のいずれかの単位投与形態を調製することができる。
散剤は、有効成分を好適に微細なサイズに砕き、同様に砕いた希釈剤と混合することにより極単純に調製される。希釈剤は、食用の炭水化物材料（例えば、ラクトース又はデンプン）であることができる。有利に、風味油に加えて、甘味剤又は糖が存在する。
カプセル剤は、本明細書中に前述されるように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシース内に充填することにより製造される。有利に、充填操作に対する補助剤として、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）が、充填操作前に粉末混合物に加えられる。
軟ゼラチンカプセル剤は、許容し得る植物油、軽流動ワセリン若しくは他の不活性な油、又はトリグリセリドを含む有効成分のスラリーを機械封入することにより調製される。
錠剤は、粉末混合物を調製し、顆粒化し又はスラッグし、滑沢剤を加え、錠剤に押し固めることにより製造される。粉末混合物は、好適に粉砕された有効成分を、希釈剤又は基材（例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、リン酸二カルシウム等）と混合することにより調製される。粉末混合物は、バインダー（例えば、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液又はアカシア粘液）で濡らし、スクリーンを強制的に通すことにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は、スラッグ（即ち、打錠機に通し、得られた不完全に形成された錠剤がピース（スラッグ）に砕かれる）されてもよい。スラッグは、錠剤形成ダイに粘着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加の手段により滑沢化することができる。次いで、滑沢化混合物は、錠剤に押し固められる。
有利に、錠剤は、シェラックの封入被覆又は腸溶被覆、糖及びメチルセルロースの被覆、並びにカルナウバロウの仕上げ被覆からなる保護被覆と共に提供することができる。
経口投与用の流体単位投与形態（例えば、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤）を調製することができ、ここで、各茶さじ１杯分の組成物は、投与するための所定量の有効成分を含有する。水溶性形態は、水性媒体中に糖、風味剤及び保存剤と共に溶解させて、シロップ剤を形成することができる。エリキシル剤は、風味剤と共に、水性アルコール媒体を好適な甘味剤と使用することにより調製される。懸濁剤は、懸濁化剤（例えば、アカシア、トラガント、メチルセルロース等）の補助により、好適な媒体との不溶性形態で調製することができる。
非経口投与のために、流体単位投与形態は、有効成分及び無菌媒体（水が好ましい）を利用して調製される。使用される形態及び濃度に応じて、有効成分は、媒体中に懸濁させるか又は溶解させるかのいずれかをすることができる。溶液の調製において、水溶性の有効成分を、注射用水中に溶解させ、濾過滅菌し、その後に、好適なバイアル又はアンプルに充填し、密閉することができる。有利に、補助剤（例えば、局地的な麻酔剤、保存剤及び緩衝剤）を媒体中に溶解させることができる。非経口懸濁剤は、有効成分が溶解されるのに変えて媒体中に懸濁される点を除いて実質的に同じ様式で調製され、滅菌は、濾過により達成することができない。有効成分は、エチレンオキサイド（cethylene oxide）への曝露により滅菌することができ、その後に、無菌媒体中に懸濁させることができる。有利に、界面活性剤又は湿潤剤が、有効成分の均一な分布を容易にするために、組成物中に含まれる。
経口及び非経口投与に加えて、直腸及び膣経路を利用することができる。有効成分は、坐剤の手段により投与することができる。約体温に融点を有するか又は容易に可溶性の媒体を利用することができる。例えば、ココアバター及び種々のポリエチレングリコール（カーボワックス）は、媒体として機能することができる。
点鼻のために、流体単位投与形態は、有効成分及び好適な薬学的媒体（好ましくは、Ｐ．Ｆ．水）を利用して調製され、乾燥粉末は、吸入投与が選択された時点で処方化することができる。
エアロゾルとして使用するために、有効成分は、加圧エアロゾル容器に、必要又は望ましい場合があるように、気体又は液化噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等）と共に、通常の補助剤（例えば、共溶媒及び湿潤剤）とパッケージ化することができる。
明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「単位投与形態」という用語は、ヒト及び動物の対象用の単位投与として好適な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的希釈剤、担体又は媒体を伴って、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。本発明の新規な単位投与形態のための仕様は、本明細書中に開示されたように、（ａ）活性材料の固有の特性及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）ヒトにおける治療用途のためのこのような活性材料を配合することの当技術分野に固有の制限により指示され、そして、直接的に依存し、これらは、本発明の特徴である。本発明による好適な単位投与形態の例は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、散剤パケット、ウエハース、カシェー剤、茶さじ、テーブルスプーン、点眼剤、アンプル、バイアル、前述のいずれかの別々の複数のもの、及び本明細書中に記載された他の形態である。
本発明の錠剤は、錠剤と液体媒体（例えば、溶解媒体（例えば、消化液））との接触により錠剤から放出される、１つ以上の薬学的活性剤を含有する。非ポリマー性材料に関して本明細書中で使用する場合、「水溶性」は、わずかに可溶性〜非常に可溶性（即ち、非ポリマー性水溶性溶質 １部を溶解するのに必要とされる水が１００部以下であること）を意味するものとする。Remington, The Science and Practice of Pharmacy, pp 208-209 (2000)を参照のこと。ポリマー性材料に関して本明細書中で使用する場合、「水溶性」は、ポリマーが水中で膨潤し、分子レベルで分散するか、又は水中に溶解することができることを意味するものとする。
本明細書中で使用する場合、「調節放出」という用語は、錠剤、マトリックス、粒子、被覆、それらの部分又は薬学的活性剤の放出を任意の様式で変える組成物に適用するものとする。調節放出の種類は、徐放、延長、持続、延長、遅延、パルス状、繰返し作用等を含む。これらの種類の調節放出を達成するのに適したメカニズムは、幾何的及び／若しくは不透過性バリアを介する拡散、浸食、表面積の制御、又は当技術分野において公知の他のメカニズムを含む。
本発明の一実施態様では、第１の薬学的活性剤と親水性ポリマーとが、薬学的に許容し得る担体を含有する粉末と混合され、これは、錠剤マトリックスとしても本明細書中で定義されている。一実施態様において、粉末は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン（例えば、５０ミクロン〜３００ミクロン）の平均粒径を有する。このサイズ範囲にある粒子は、直接圧縮プロセスに特に有用である。実施態様において、粉末の成分同士が、例えば、乾燥粉末としてブレンドされ、錠剤コアを形成するために、圧力を適用する装置のダイキャビティ内に供給される。任意の好適な打錠装置を使用することができ、これに限定されるものではないが、従来の単位又は回転打錠機を含む。一実施態様において、錠剤コアは、回転打錠機（例えば、Fette America Inc., Rockaway, N.J.又はManesty Machines LTD, Liverpool, UKから市販されているもの等）を使用する打錠により形成してもよい。一般的には、計測量の粉末が、回転打錠機のダイキャビティ内に充填され（この場合、粉末は、重力により供給されるか、又はフィーダーから機械的に供給されるかのいずれかである）、キャビティは、「ダイテーブル」の一部として、充填位置から打錠位置に回転する。打錠位置において、粉末は、上部パンチと下部パンチとの間で打錠され、次いで、得られた錠剤コアは、下側パンチによりダイキャビティから押し出され、次いで、固定の「取り外しバー」により、インジェクションシュートに導かれる。
本発明の一実施態様では、錠剤コアは、水溶性のポリマー性バインダー及び含水ポリマーを実質的に含まない粉末から製造された、直接圧縮錠剤コアであってもよい。本明細書中で使用する場合、「実質的に含まない」は、５％未満（例えば、１％未満、例えば、０．１％未満、例えば、完全に含まない（例えば、０％））であることを意味する。この組成物は、処理及び材料コストを最小化し、錠剤コアの最適な物理的及び化学的安定性を提供するのに有利である。一実施態様において、錠剤コアの密度は、約０．９g/cc超である。
錠剤コアは、種々の異なる形状のうちの１つを有してもよい。例えば、錠剤コアは、多面体（例えば、立方体、角錐、プリズム等）として成形してもよいか、又は幾つかの非平坦面を有する空間図形の幾何学的形状（例えば、円錐体、円錐台、円筒、球、トーラス等）を有してもよい。ある実施態様では、錠剤コアは、１つ以上の主面を有する。例えば、錠剤コア表面は、典型的には、圧縮機における上部パンチ面及び下部パンチ面との接触により形成された対向する上部面及び下部面を有する。このような実施態様では、錠剤コア表面は、典型的には、上面と下面との間に位置し、圧縮機のダイ壁との接触により形成される「ベリーバンド」を更に含む。
上記検討されたように、錠剤コアは、１つ以上の親水性ポリマーを含有する。好適な親水性ポリマーは、これらに限定されるものではないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキサイド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤性架橋ポリマー、及びそれらの混合物を含む。好適な水膨潤性セルロース誘導体の例は、これらに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにそれらの混合物を含む。好適なポリアルキレングリコールの例は、これに限定されるものではないが、ポリエチレングリコールを含む。好適な熱可塑性ポリアルキレンオキサイドの例は、これに限定されるものではないが、ポリ（エチレンオキシド）を含む。好適なアクリルポリマーの例は、これらに限定されるものではないが、カリウムメタクリル化ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリラート、高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー（例えば、Noveon Chemicalsから商品名CARBOPOL（商標）で市販されているもの）を含む。好適な親水コロイドの例は、これらに限定されるものではないが、アルギナート、アガー、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラゲナン、イオタカラゲナン、タラ、アラビアガム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ホエラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物を含む。好適なクレイの例は、これらに限定されるものではないが、スメクタイト（例えば、ベントナイト、カオリン及びラポナイト；トリケイ酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；並びにそれらの混合物を含む。好適なゲル化デンプンの例は、これらに限定されるものではないが、酸加水分解デンプン、膨潤性デンプン（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム及びその誘導体）、並びにそれらの混合物を含む。好適な膨潤性架橋ポリマーの例は、これらに限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋アガー及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにそれらの混合物を含む。
一実施態様において、オスモゲンが、流体（例えば、胃腸液）と接触した際に錠剤内に水を引き込むために、錠剤コアに包含される。本明細書中で使用する場合、オスモゲンは、コア全体に水を分布させる目的で、錠剤コア中に水を優先的に引き込む水溶性成分であり、そうすることで、コア中に含有される有効成分を放出し得る。一実施態様において、オスモゲンは、塩（これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム等）である。
担体は、錠剤を処方化するための、１つ以上の好適な賦形剤を含有してもよい。好適な賦形剤の例は、これらに限定されるものではないが、充填材、吸着材、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、抗酸化剤、及びそれらの混合物を含む。
好適な充填材は、これらに限定されるものではないが、水溶性で圧縮性の炭水化物（例えば、糖類（例えば、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース）、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール及びキシリトール）、デンプン加水分解物（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン））、及び水不溶性の可塑性変形材料（例えば、微結晶セルロース又は他のセルロース誘導体）、並びにそれらの混合物を含む。好適な吸着材（例えば、液体薬物組成物を吸着するために）は、これらに限定されるものではないが、水不溶性吸着剤（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ化微結晶セルロース（例えば、商品名PROSOLV（PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY）で流通しているもの等）、アルミノメタケイ酸マグネシウム（例えば、商品名NEUSILINTM（Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, N.J.）で流通しているもの等）、クレイ、シリカ、ベントナイト、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、ベガム（veegum）、及びそれらの混合物）を含む。
好適なバインダーは、これらに限定されるものではないが、乾燥バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；湿潤バインダー、例えば、水溶性ポリマー（親水コロイド（例えば、アカシア、アルギナート、アガー、グアーガム、ローカストビーン、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアガム、トラガント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ホエラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース類、スクロース及びデンプン）を含む）；並びにそれらの混合物を含む。好適な崩壊剤は、これらに限定されるものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、及びそれらの混合物を含む。
好適な滑沢剤は、これらに限定されるものではないが、長鎖脂肪酸及びそれらの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸）、タルク、グリセリドロウ、並びにそれらの混合物を含む。好適な滑剤は、これに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素を含む。好適な放出調節賦形剤は、これらに限定されるものではないが、不溶性食用材料、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物を含む。
放出調節賦形剤として使用するために好適な不溶性食用材料は、これらに限定されるものではないが、水不溶性ポリマー及び低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物を含む。好適な水不溶性ポリマーの例は、これらに限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びそれらの誘導体、アクリラート、メタクリラート、アクリル酸コポリマー、それらのコポリマー、及びそれらの混合物を含む。好適な低融点疎水性材料は、これらに限定されるものではないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ロウ、及びそれらの混合物を含む。好適な脂肪の例は、これらに限定されるものではないが、水素化植物油（例えば、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油及び水素化ダイズ油等）、遊離脂肪酸及びそれら塩、並びにそれらの混合物を含む。好適な脂肪酸エステルの例は、これらに限定されるものではないが、スクロース脂肪酸エステル、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、GlycoWax-932、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物を含む。好適なリン脂質の例は、ホスファチジルコリン（phosphotidyl choline）、ホスファチジルセレン（phosphotidyl serene）、ホスファチジルイノシトール（phosphotidyl enositol）、ホスファチジン酸（phosphotidic acid）、及びそれらの混合物を含む。好適なロウの例は、これらに限定されるものではないが、カルナウバロウ、鯨ロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、シェラックロウ、微結晶ロウ及びパラフィンロウ；脂肪含有混合物（例えば、チョコレート）、並びにそれらの混合物を含む。スーパー崩壊剤の例は、これらに限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋ポビドン（クロスポビドン）を含む。一実施態様において、錠剤コアは、このようなスーパー崩壊剤を約５重量％に至るまで含有する。
抗酸化剤の例は、これらに限定されるものではないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸及びエデト酸塩、並びにそれらの混合物を含む。保存剤の例は、これらに限定されるものではないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸及びソルビン酸、並びにそれらの混合物を含む。
本発明の浸透性錠剤（osmotic tablet）は、浸透性被覆を含む。浸透性被覆は、半透性であることにより（例えば、被覆中に予め形成された穴を通してか、又は半透性膜である被覆自体を通して等）、有効成分を放出する目的で、水が錠剤コア内に引き込まれることを可能にするものである。このため、浸透性被覆は、水と接触すると完全には溶解しない 一実施態様において、浸透性被覆は、水と接触した際に水の更なる流入を促進するのを補助する水溶性成分（例えば、水溶性被膜形成剤）を含有する。本発明では、浸透性被覆は、スプレーコーティングを介して適用される。好適なスプレーコーティング技術は、コーティングパン又は流動床プロセス（例えば、文献「the Theory and Practice of Industrial Pharmacy」,Lachman, Leon et. al, 3rd edに記載されるとおりのＷｕｒｓｔｅｒコーティング又はトップスプレー流動床コーティングを介するスプレーコーティング）を含む。浸透性被覆は、水、有機溶媒又はそれらの混合物で調製された溶液を用いて適用してもよい。好適な有機溶媒は、これらに限定されるものではないが、アセトン、イソプロパノール、塩化メチレン、ヘキサン、メタノール、エタノール、及びそれらの混合物を含む。一実施態様において、ポリマーは、被覆溶液中に溶解される。一実施態様において、ポリマーは、分散物を介して水不溶性ポリマーを適用する場合のように、又はエチルセルロース分散物を使用する場合のように分散される。
浸透性被覆が半透膜として機能する（例えば、水又は溶媒がコアを通過するのを可能にするが、溶解した薬学的活性剤に対して不浸透性であることにより、薬学的活性剤の通過を妨げる）一実施態様では、被膜形成剤は、水不溶性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、水溶性ポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施態様において、浸透性被覆は、水不溶性ポリマー及び細孔形成材料を含む。好適な水不溶性ポリマーの例は、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びそれらの誘導体、アクリラート、メタクリラート、アクリル酸コポリマー、並びにそれらの組み合わせを含む。一実施態様において、水不溶性ポリマーは、酢酸セルロースである。一実施態様において、浸透性被覆は、約１０〜約１００重量％ 水不溶性被膜形成剤を含む。
浸透性被覆の一実施態様では、水不溶性ポリマーは、得られる半透膜に細孔を形成するために、水溶性被膜形成剤と組み合わされる。好適な被膜形成剤の例は、これらに限定されるものではないが、水溶性ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；水溶性ポリカルボヒドレート、例えば、ポリ炭水化物（polycarbohydrate）、例えば、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン及び被膜形成性加工デンプン；水膨潤性セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）及びヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＭＰＭＣ）；水溶性コポリマー（例えば、メタクリル酸及びメタクリラートエステルコポリマー、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキサイド及びポリビニルピロリドンコポリマー）、並びにそれらの混合物を含む。
一実施態様において、ｐＨ依存性ポリマーは、浸透性被覆に包含される。一実施態様において、ｐＨ依存性ポリマーは、浸透性被覆の約１０〜約５０重量％のレベルで使用される。好適な被膜形成性のｐＨ依存性ポリマーは、これらに限定されるものではないが、腸溶性セルロース誘導体、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸フタル酸セルロース等；天然樹脂、例えば、シェラック及びゼイン；腸溶性アセタート誘導体、例えば、ポリ酢酸フタル酸ビニル（polyvinyl acetate phthalate）、酢酸フタル酸セルロース及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセタート；並びに腸溶性アクリラート誘導体、例えば、ポリメタクリラート系ポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）１：２（商品名EUDRAGIT STMでRohm Pharma GmbHから市販されている）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）１：１（商品名EUDRAGIT LTMでRohm Pharma GmbHから市販されている））等、並びにそれらの組み合わせを含む。一実施態様において、浸透性被覆は、少なくとも５ミクロン、例えば、約１０ミクロン〜約２００ミクロン（例えば、約２０ミクロン〜約１５０ミクロン、例えば、約３０〜約１５０ミクロン）の平均厚みを有する。一実施態様において、浸透性被覆は、多孔性を有さない（例えば、細孔容積が、０．０１g/cc未満の細孔直径範囲にある）。一実施態様において、浸透性被覆の平均細孔直径は、約０．２ミクロン未満（例えば、約０．１５ミクロン未満）である。
一実施態様において、浸透性被覆は、無薬学的に（anpharmaceutically）活性な薬剤を実質的に含まない。一実施態様において、浸透性被覆は、即時放出被覆に含まれる薬学的に活性な薬剤とは異なる無薬学的に活性な薬剤を含む。一実施態様において、浸透性被覆は、可塑剤を含む。一実施態様において、可塑剤は、即時放出被覆の圧縮力に耐えるのに十分な量でなければならない。好適な可塑剤は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル（dibutyl sebecate）；植物油、例えば、ヒマシ油、ブドウ油、オリーブ油及びゴマ油；界面活性剤、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム；グリセロールのモノアセタート；グリセロールのジアセタート；グリセロールのトリアセタート；天然ゴム；トリアセチン；クエン酸アセチルトリブチル；シュウ酸ジエチル；リンゴ酸ジエチル；フマル酸ジエチル；マロン酸ジエチル；フタル酸ジオクチル；コハク酸ジブチル；トリブチル酸グリセロール；水素化ヒマシ油；脂肪酸、例えば、ラウリン酸；グリセリド、例えば、モノ−、ジ−及び／又はトリグリセリド（同グリセリドは、同じか又は異なる脂肪酸基（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸等）で置換されていてもよい）；並びにそれらの混合物を含む。一実施態様において、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
一実施態様において、本発明の錠剤に使用される浸透性被覆の断面積の少なくとも約５０％が線条性であり、例えば、浸透性被覆部分の断面積の少なくとも約８０％が線条性である。本明細書中で使用する場合、「線条性」は、任意の倍率及び照明条件下で見た場合、被覆部分の外観及び内部構造に関して不均一であることを意味し、この点で線条又は層を見ることができる。医薬経口投与形態の圧縮部分は、線条領域を示さず、ここで、噴霧被覆部分は線条性を示す。例えば、浸透性被覆部分の断面は、線条性であり、約５０〜約４００倍の倍率で光学顕微鏡又は走査型電子顕微鏡を利用して観察した場合、屈折特性に関して不均一である。特徴的な線条は、（ａ）被覆溶液の噴霧を介した塗工、続けて、（ｂ）被覆材料の各塗工を乾燥させて層を形成するのにつれて被覆材料の多層が構築されるような、回転するコーティングパン中の回転床の錠剤への温風乾燥、からなる工程の複数回の反復からなるスプレーコーティングプロセスを示す。一実施態様において、個々の線条層の厚みは、約１０ミクロン〜約１５ミクロンの範囲である。
ある実施態様では、浸透性被覆は半透性であり（例えば、複数の小さな開口部を含む）、レーザー又は他の手段を介した更なる開口部の追加を必要としない。また、このような一実施態様では、浸透性被覆の半透膜により、錠剤コア中の有効成分がゼロ次又は一次放出様式で膜を通って放出されることが可能となる。
一実施態様において、即時放出被覆は、少なくとも５０ミクロン、例えば、約５０ミクロン〜約２５００ミクロン、例えば、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの平均厚みを有する。実施態様において、即時放出被覆は、典型的には、その特定の層の重量及び体積により測定された場合、約０．９g/cc超の密度に圧縮される。
一実施態様において、即時放出被覆は、第１の部分及び第２の部分を含み、ここで、これらの部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な剤を含有する。一実施態様において、これらの部分同士が、錠剤の中心軸で接触する。一実施態様において、第１の部分は、第１の薬学的に活性な剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的に活性な剤を含む。
一実施態様において、第１の部分は、第１の薬学的に活性な剤を含有し、第２の部分は、第２の薬学的に活性な剤を含有する。一実施態様において、これらの部分のうちの一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施態様において、これらの部分のうちの一方は、錠剤コアに含有されるものと同じ薬学的に活性な剤の第２の即時放出部分を含有する。
一実施態様において、外側被覆部分は、被覆された錠剤コアに付加する前に、材料のドライブレンドとして調製される。別の実施態様では、外側被覆部分は、薬学的に活性な剤を含む乾燥顆粒に含まれる。
一実施態様において、好適な風味剤又は芳香剤を、外側被覆に加えてもよい。好適な風味剤及び芳香剤の例は、これらに限定されるものではないが、アルコール、エステル、アルデヒド及びラクトンの混合物を含有する細断された花、葉、果皮若しくはパルプにした全果物の、蒸留物、溶媒抽出物又は冷圧搾物を含む精油；精油の希釈溶液若しくは果実（例えば、ストロベリー、ラズベリー及びクロフサスグリ）の天然フレーバーに適合するようにブレンドされた合成化学薬品の混合物のいずれかを含むエッセンス；醸造物及び酒類（例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポート及びワイン）の人工及び天然フレーバー；タバコ、コーヒー、茶、ココア及びミント；洗浄、スクラブされた果物（レモン、オレンジ及びライム等）から搾り出されたジュースを含むフルーツジュース；ミント；ジンジャー；シナモン；カコエ（cacoe）／ココア；バニラ；甘草；メントール；ユーカリ；アニスの実のナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘーゼルナッツ、クリの実、クルミ及びコーラナッツ）；アーモンド；レーズン；並びにパウダー、小麦粉又はタバコの植物部分（例えば、治療用ニコチンのレベルに明らかに寄与しない量のニコチアナ属）を含む植物材料部分、並びにそれらの混合物を含む。
上記された種々の薬物放出メカニズムを有する処方物は、単一又は複数の単位を含有する最終投与形態に組み合わせることができる。複数の単位の例は、多層錠剤、錠剤、ビーズ又顆粒を固体又は液体の形態で含有するカプセル剤を含む。典型的な即時放出処方物は、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、被覆、液体及び粒子を含み、これらは、例えば、ゼラチンカプセル中に封入することができる。被覆を調製し、薬物を被覆し又は包含するための多くの方法が、当技術分野において公知である。
投与形態の即時放出性の投与単位、即ち、錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒若しくは粒子又は被覆されたコア投与形態の外層は、従来の薬学的賦形剤と共に治療上有効量の活性剤を含有する。即時放出性の投与単位は、被覆されていてもよいし、被覆されていなくてもよく、１つ以上の遅延放出性の投与単位と（即時放出性の薬物含有の顆粒、粒子又はビーズ、及び遅延放出性の薬物含有の顆粒又はビーズの封入混合物におけるように）混合されていてもよいし、混合されていなくてもよい。即時放出錠剤（例えば、カプセルに組み込まれたように）を調製するための好ましい方法は、薬物含有ブレンド（例えば、直接の、ブレンドの、湿式造粒又は乾式造粒プロセスを使用して調製された顆粒のブレンド）を圧縮することによる。即時放出錠剤は、好適な水溶性滑沢剤を含有する湿った材料から出発して、圧縮ではなく成形してもよい。ただし、本明細書中に記載された好ましい錠剤は、成形ではなく圧縮を使用して製造される。即時放出性の薬物含有ブレンドを形成するための好ましい方法は、薬物粒子を、１つ以上の賦形剤（例えば、希釈剤（又は充填材）、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、滑剤及び／又は着色剤）と直接混合することである。直接ブレンドの代替として、薬物含有ブレンドは、湿式造粒又は乾式造粒プロセスを使用することにより調製してもよい。また、活性剤を含有するビーズは、多数の従来の技術（典型的には、流体分散体から出発する）のいずれか１つによって調製してもよい。例えば、薬剤含有ビーズを調製するための典型的な方法は、活性剤を、従来の薬学的賦形剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、金属ステアラート、及び二酸化ケイ素（silicone dioxide））とブレンドすることを含む。混合物は、約２０〜６０メッシュのサイズを有するビーズコア、例えば、糖スフェア（例えば、「ノンパレル（non-parcil）」）を被覆するのに使用される。
薬物ビーズを調製するための代替的な手順は、タイル薬物（tile drug）を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム）及び崩壊剤とブレンドし、ブレンド物を押し出し、押出し物を球形化し、乾燥させ、そして、ビーズを場合により被覆して、即時放出性ビーズを形成することによる。
延長放出性の処方物は、一般には、例えば、「Remington-The Science and Practice of Pharmacy」, 20th. Ed,. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md, 2000）に記載されているように、拡散系又は浸透圧系として調製される。拡散系は、典型的には、貯留部及びマトリックスの２種類のデバイスのうちの１つからなり、これらは、周知であり、ダイの技術分野において説明されている。マトリックスデバイスは、一般には、ゆっくり溶解させるポリマー担体と共に薬物を錠剤形態に圧縮することにより調製される。マトリックスデバイスの調製に使用される材料の３つの主要な種類は、これらに限定されるものではないが、不溶性プラスチック、親水性ポリマー及び脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、メチルアクリラート−メチルメタクリラート、ポリ塩化ビニル及びポリエチレンを含む。親水性ポリマーは、これらに限定されるものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びCarbopol（商標）934、並びにポリエチレンオキサイドを含む。脂肪化合物は、これらに限定されるものではないが、種々のロウ（例えば、カルナウバロウ）及びトリステアリン酸グリセリルを含む。或いは、延長放出性の処方物は、浸透圧系を使用して、又は半透過性被覆を投与形態に適用することにより調製することができる。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは、低透過性及び高透過性被覆材料を好適な割合で組み合わせることにより達成することができる。
即時放出部分は、延長放出コアの上に即時放出層を適用すること；被覆若しくは圧縮プロセスを使用すること、又は多単位系（例えば、延長放出ビーズ及び即時放出ビーズを含有するカプセル）においてのいずれかの手段により、延長放出系に加えることができる。
親水性ポリマーを含有する延長放出性の錠剤は、当技術分野で一般に知られている技術、例えば、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒プロセスにより調製される。これらの処方物は、通常、ポリマー、希釈剤、バインダー及び滑沢剤、並びに活性医薬成分を包含する。通常の希釈剤は、不活性粉末物質（例えば、様々な種類のデンプン、粉末セルロース（特に、結晶及び微結晶セルロース）、糖類（例えば、フルクトース、マンニトール及びスクロース）、穀物粉及び類似の食用粉末）を含む。典型的な希釈剤は、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、及び粉末糖を含む。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤バインダーは、デンプン、ゼラチン、並びに糖類（例えば、ラクトース、フルクトース及びグルコース）等の物質を含む。アカシア、アルギナート、メチルセルロース及びポリビニルピロリジンを含む天然及び合成ゴムも使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース（ethycellulose）及びロウも、バインダーとして役立てることができる。滑沢剤は、ダイ中で錠剤とパンチとが粘着するのを防止するために錠剤処方物に必須である。滑沢剤は、滑りやすい固体（例えば、タルク（tale）、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸）、並びに水素化植物油から選択される。ロウ材料を含有する延長放出性の錠剤は、一般には、当技術分野で公知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝固法及び水性分散法を使用して調製される。凝固法では、薬物は、ロウ材料と混合され、噴霧凝固、又は凝固のいずれかがされ、篩にかけられ、処理される。
遅延放出性の投与処方物は、胃の酸性環境では不溶性であるが、小腸の中性環境では可溶性であるポリマーの被膜で固体の投与形態を被覆することにより製造される。遅延放出性の投与単位は、例えば、選択された被覆材料で薬物又は薬物含有組成物を被覆することにより調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆されたコア」投与形態中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤若しくはカプセル剤のいずれかに組み込むための複数の薬物含有のビーズ、粒子若しくは顆粒であってもよい。好ましい被覆材料は、生体侵食性、段階的な加水分解性、段階的な水溶性及び／又は酵素分解性のポリマーを含み、従来の「腸溶性」ポリマーであることができる。当業者に理解されるように、腸溶性ポリマーは、投与形態が胃腸管を通過するのにつれて、下部胃腸管のより高いｐＨ環境で可溶性になるか、又はゆっくりと浸食され、一方で、酵素分解性ポリマーは、下部胃腸管（特に結腸）に存在する細菌酵素により分解される。遅延放出を行うための好適な被覆材料は、これらに限定されるものではないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び／又はメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに、商品名EUDRAGITTM（Rohm Pharmath；［００８６］, Westerstadt, Germany）（EUDRAGITTM L30D-55及びLIOO-SS（ｐＨ５．５以上で可溶）、EUDRAGITTM 1,100D（ｐＨ６．０以上で可溶）、EUDRAGITTM S（より高程度なエステル化の結果として、ｐＨ７．０以上で可溶）並びにEUDRAGITTM NE、RL及びRS（異なる程度の透過性及び膨張性を有する水不溶性ポリマー）を含む）で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマー及びコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ及びグアーガム；ゼイン及びシェラックを含む。異なる被覆材料の組み合わせも使用され得る。異なるポリマーを使用する多層被覆も適用され得る。特定の被覆材料のための好ましい被覆重量は、異なる量の種々の被覆材料で調製された錠剤、ビーズ及び顆粒についての個々の放出プロファイルを評価することによって、当業者により容易に決定され得る。所望の放出特性をもたらす材料、方法及び適用形態の組み合わせであり、臨床研究からしか決定することができない。
被覆組成物は、従来の添加剤（例えば、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、滑剤等）を含んでもよい。可塑剤は、通常、被覆の脆性を低減するために存在し、一般的には、ポリマーの乾燥重量に対して、約１０重量％〜５０重量％を表わす。典型的な可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、酢酸クエン酸トリエチル、ヒマシ油及びアセチル化モノグリセリドを含む。分散液中の粒子を安定化するために、安定剤を使用することが好ましい。典型的な安定剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベート及びポリビニルピロリドンである。滑剤は、被膜形成及び乾燥中の粘着作用を低減するのに推奨され、一般的には、被覆溶液中のポリマー重量の約２５重量％〜１００重量％を表わすであろう。１つの有効な滑剤は、タルクである。ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセロール等の他の滑剤も使用され得る。顔料、例えば、二酸化チタンも使用され得る。少量の消泡剤、例えば、シリコーン（例えば、シメチコン）も、被覆組成物に加えてもよい。
或いは、遅延放出性の錠剤は、好適な材料のマトリックス（例えば、親水性ポリマー又は脂肪化合物）内にタイヤ薬物（tire drug）を分散させることにより処方化してもよい。好適な親水性ポリマーは、これらに限定されるものではないが、セルロース、セルロースエステル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルのポリマー又はコポリマー、及びビニル又は上記された酵素分解性ポリマー若しくはコポリマーを含む。これらの親水性ポリマーは、遅延放出マトリックスを提供するのに特に有用である。マトリックス材料として使用するための脂肪化合物は、これらに限定されるものではないが、ロウ（例えば、カルナウバロウ）及びトリステアリン酸グリセロールを含む。有効成分がマトリックス材料と混合されると、混合物を錠剤に圧縮することができる。
パルス放出性の投与形態は、反復投与することなく複数回の投与プロファイルを模倣し、典型的には、従来の投与形態として（例えば、液剤、又は迅速に薬物を放出する従来の固形投与形態として）提示される薬物と比較して、少なくとも２倍の投与頻度の減少を可能にするものである。パルス放出プロファイルは、非放出（遅延時間）又は放出の減少の期間と、それに続く、急速な薬物放出の期間とにより特徴付けられる。
各投与形態は、治療上有効量の活性剤を含有する。１日２回の投与プロファイルを模倣する投与形態の一実施態様では、投与形態中の活性剤の総量の約３０重量％〜７０重量％（好ましくは、４０重量％〜６０重量％）が、初期パルスで放出され、それに応じて、投与形態中の活性剤の総量の約７０重量％〜３．０重量％（好ましくは、６０重量％〜４０重量％）が、第２のパルスで放出される。１日２回の投与プロファイルを模倣する投与形態については、第２のパルスは、好ましくは、投与後、約３時間〜１４時間未満（より好ましくは、約５時間〜１２時間）で放出される。
１日３回の投与プロファイルを模倣する投与形態については、投与形態中の活性剤の総量の約２５重量％〜４０重量％が、初期パルスで放出され、投与形態中の活性剤の総量の約２５重量％〜４０重量％が、第２及び第３のパルスのそれぞれにおいて放出される。１日３回の投与プロファイルを模倣する投与形態については、第２のパルスの放出は、好ましくは、経口投与後、約３時間〜１０時間（より好ましくは、約４〜９時間）で起こる。第３のパルスの放出は、第２のパルス後、約２時間〜約８時間で起こり、これは、典型的には、経口投与後、約５時間〜約１８時間である。
投与形態は、少なくとも２つの薬物含有投与単位を収容する閉鎖カプセル（closed capsule）であることができ、各投与単位は、１つ以上の圧縮錠剤を含有するか、又は複数のビーズ、顆粒若しくは粒子を含有してもよいが、ただし、各投与単位は、異なる薬物放出プロファイルを有するという条件である。即時放出性の投与単位は、経口投与の実質的に直後に薬物を放出し、初期用量を提供する。遅延放出性の投与単位は、経口投与後、約３時間〜１４時間で薬物を放出し、第２の用量を提供する。最後に、任意の第２の遅延放出性の投与単位は、第２の用量の放出後、約２時間〜８時間、典型的には、経口投与後、５時間〜１８時間で薬物を放出する。
別の投与形態は、薬物含有即時性の放出投与単位、遅延放出性の投与単位及び任意の第２の遅延放出性の投与単位を有する、圧縮錠剤又はカプセル剤を含有する。この投与形態において、即時放出性の投与単位は、経口投与の実質的に直後に薬物を放出して初期用量を提供する複数のビーズ、顆粒粒子を含有する。遅延放出性の投与単位は、複数の被覆されたビーズ又は顆粒を含有し、これらは、経口投与後、約３時間〜１４時間で薬物を放出して、第２の用量を提供する。
任意の第２の遅延放出性の投与単位は、最初の遅延放出用量の投与後、約２〜８時間、典型的には、経口投与後、５〜１８時間で薬物を放出する被覆ビーズ又は顆粒を含有する。遅延放出性の投与単位中のビーズ又は顆粒は、生体侵食性ポリマー材料で被覆される。この被覆は、薬物が適切な時間（即ち、遅延放出性の投与単位について、経口投与後、約３時間〜１４時間未満、そして、任意の第２の遅延放出性の投与単位について、経口投与後、少なくとも５時間〜約１８時間）まで放出されるのを防止する。この投与形態において、成分は、錠剤中に混合してもよいか、又は積層錠剤を形成するために層状化してもよい。
別の投与形態は、薬物含有即時放出性の投与単位、遅延放出性の投与単位及び任意の第２の遅延放出性の投与単位を有する錠剤であり、ここで、即時放出性の投与単位は、経口投与の実質的に直後に薬物を放出する外層を含む。ただし、残りの遅延放出用量のアレンジは、投与形態が１日２回投与又は１日３回投与を模倣するように設計されているかどうかに依存する。
１日２回の投与を模倣する投与形態において、遅延放出性の投与単位は、生体侵食性ポリマー材料で被覆された内部コアを含有する。この被覆は、薬物の放出が経口投与後、約３時間〜１４時間未満で起こるように適用される。この形態では、外層が、内部コアを完全に取り囲む。１日３回の投与を模倣する投与形態において、（第１の）遅延放出用量は、経口投与後、約３時間〜１４時間未満で薬物を放出する内層を含有する。この内層は、外層により取り囲まれている。第２の遅延放出性の投与単位は、一般的には、経口投与後、少なくとも５時間〜約１８時間で薬物を放出する内部コアを含有する。このため、この錠剤の層（外面から開始）は、外層、内層及び内部コアを含有する。内部コアは、遅延放出ビーズ又は顆粒を含有する。更に、内層は、生体侵食性ポリマー材料で被覆された薬物を含有する。或いは、１日３回の投与を模倣するこの特定の投与形態において、遅延放出性の投与単位及び第２の遅延放出性の投与単位の両方は、内層により取り囲まれている。この内層は、活性剤を含まない。このため、この錠剤の層（外面から開始）は、外層、内層及び遅延放出性の投与単位の混合物を含む。第１の遅延放出パルスは、内層が実質的に侵食されることにより、遅延放出性の投与単位の混合物を放出すると生じる。（第１の）遅延放出性の投与単位に対応する用量は、内層が適切な時間（例えば、約３時間〜１０時間）この用量へのアクセスを妨げた後に、直ちに放出される。ただし、第２の遅延放出用量は、経口投与後少なくとも５時間〜約１８時間にわたって、放出を効果的に遅延させるように処方化される。
１日２回の投与を模倣する処方物については、遅延放出用量が経口投与後、約３時間から１４時間に至るまで（より好ましくは、約５時間〜１２時間に至るまで）放出されることが好ましい。１日３回の投与を模倣する処方物については、（第１の）遅延放出用量が、経口投与後、約３〜１０時間（好ましくは、４時間〜９時間）で放出されるのが好ましい。第３の用量を含有する投与形態については、第３の用量（即ち、第２の遅延放出用量）は、経口投与後、少なくとも５時間〜約１８時間で放出される。
更に別の実施態様では、被覆コア型送達システムを含有する投与形態が提供され、ここで、外層は、内部の活性剤が経口投与後直ちに放出されるように、活性剤を含有する即時放出性の投与単位を含有し；コアを取り囲むその下の中間層；即時放出ビーズ又は顆粒、及び遅延放出ビーズ又は顆粒を含有するコア；これにより、第２の用量は、即時放出ビーズ又は顆粒により提供され、第３の用量は、遅延放出ビーズ又は顆粒により提供される。
経皮（例えば、局所）投与の目的で、さもなければ上記の非経口液剤と同様に、希釈した滅菌水溶液又は部分水溶液（通常、約０．１％〜５％濃度）を調製してもよい。
ある量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ若しくは式ＶＩＩＩで示される１つ以上の化合物又は他の活性剤を含む種々の医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、又は本開示に照らして当業者に明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照のこと。
加えて、ある実施態様では、本願の主題の組成物は、凍結乾燥するか、又は別の適切な乾燥技術（例えば、噴霧乾燥）に供してもよい。主題の組成物は、１回で投与されてもよいし、組成の放出速度及び所望の用量に部分的に応じて、様々な時間間隔で投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
本明細書中で提供される方法において有用な処方物は、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な処方物を含む。処方物は、単位投与形態で適宜提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法により調製してもよい。担体材料と組み合わせて、単一用量を生じ得る主題の組成物の量は、処置される対象及び特定の投与モードに応じて変化させてもよい。
これらの処方物又は組成物を調製する方法は、主題の組成を担体及び任意の１つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般的には、処方物は、主題の組成を液体担体若しくは微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、所望により、製品を成形することにより調製される。
本明細書中に記載された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩの化合物は、吸入剤又はエアロゾル処方物で投与してもよい。吸入剤又はエアロゾル処方物は、吸入療法に有用な１つ以上の剤（例えば、補助剤、診断薬、造影剤又は治療剤）を含んでもよい。最終エアロゾル処方物は、例えば、処方物の総重量に対して、０．００５〜９０％w/w（例えば、０．００５〜５０％、０．００５〜５％w/w又は０．０１〜１．０％w/w）の医薬を含有してもよい。
本明細書中における処方物は、成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含有しないことが望ましいが、要求されているということではない。特に、該処方物は、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＣｌ３）を実質的に含まないことが望ましい。オゾン損傷剤を指すために使用する場合、「実質的に含まない」は、噴霧剤系に基づいて、１％w/w未満、特に、０．５％未満（例えば、０．１％以下）を意味する。
噴霧剤は、噴霧剤より高い極性及び／又はより高い沸点を有する補助剤を場合により含有してもよい。使用され得る極性補助剤は、（例えば、Ｃ２〜６）脂肪族アルコール及びポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びプロピレングリコール）を含む。一般的には、少量の極性補助剤（例えば、０．０５〜３．０％w/w）のみが、分散液の安定性を改善するために必要とされる場合があり、５％w/wを超える量の使用は、医薬を溶解する傾向があり得る。本明細書中に記載された処方物は、１％w/w未満（例えば、約０．１％w/w）の極性補助剤を含有してもよい。ただし、該処方物は、極性補助剤（例えば、エタノール）を実質的に含まなくてもよい。好適な揮発性補助剤は、飽和炭化水素（例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン）、並びにアルキルエーテル（例えば、ジメチルエーテル）を含む。一般的には、５０％w/wに至るまでの噴霧剤は、揮発性補助剤（例えば、１〜３０％w/wの揮発性飽和Ｃ１〜Ｃ６炭化水素）を含んでもよい。
場合により、エアロゾル処方物は、１つ以上の界面活性剤を更に含んでもよい。界面活性剤は、吸入による投与の際に生理学的に許容される必要がある。このカテゴリーには、界面活性剤、例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油が含まれる。適切な界面活性剤は、レシチン、オレイン酸、及びトリオレイン酸ソルビタンを含む。
眼科用処方物、眼軟膏剤、散剤、液剤等も、本明細書中における開示の範囲内にあると企図される。
非経口投与に適した本明細書に開示されたある医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容し得る無菌、等張性、水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は使用の直前に滅菌の注射可能な溶液若しくは分散液に再構成し得る無菌粉末と組み合わせた１つ以上の主題の組成物を含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。
医薬組成物に利用し得る好適な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。適切な流動性は、例えば、被覆材料（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持してもよい。
経口投与に適した処方物は、カプセル剤、カシェー剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味ベース、通常、スクロース及び、アカシア又はトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態において、又は水性若しくは非水性液体の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はパステル剤（不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）としてもよく、それぞれが、所定量の主題の組成を有効成分として含有する。また、主題の組成物は、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として投与してもよい。
経口投与用の固体投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、主題の組成は、１つ以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は下記：（１）充填材又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア等；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、並びに炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸着体、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、薬学的組成物は、緩衝剤をも含んでもよい。類似する種類の固体組成は、ラクトース（即ち、乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコール等を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填材として利用してもよい。
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面改変剤又は分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた主題の組成物の混合物を、好適な機械において成形することにより製造してもよい。錠剤及び他の固体投与形態（例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤）は、場合により、被覆及びシェル（例えば、腸溶被覆及び医薬処方物の分野で周知の他の被覆）で印を付けるか又は調製してもよい。
１９世紀後半以降、錠剤が広く使用されており、医薬投与形態の大部分は、錠剤として市販されている。投与形態としての錠剤が人気である主な理由は、簡易性、低コスト及び製造速度である。他の理由は、薬物製品の安定性、包装、輸送及び流通の利便性を含む。患者又は消費者にとって、錠剤は、投与の利便性、正確な用量の容易さ、コンパクトさ、携帯性、味のなさ、投与の容易さ、及びエレガントな特徴的な外観を提供する。
錠剤は、非修飾、被膜若しくは糖衣、二等分、エンボス、層状又は徐放性であってもよい。それらは、種々のサイズ、形状及び色で製造され得る。錠剤は、嚥下し、噛み又は口腔内若しくは舌下で溶解させてもよい。それらは、局地適用又は局所適用のために水中に溶解させてもよい。無菌錠剤は、通常、非経口液剤用に及び皮膚下への埋込み用に使用される。
有効成分又は治療成分に加えて、錠剤は、賦形剤として公知の多くの不活性材料を含有してもよい。それらは、最終錠剤においてそれらが果たす役割により分類してもよい。主な組成物は、充填材、バインダー、滑沢剤及び滑剤のうちの１つ以上を含んでもよい。完成した錠剤に物理的特性を付与する他の賦形剤は、着色剤及び風味剤（特に、チュアブル錠剤の場合）である。賦形剤なしには、ほとんどの薬物及び医薬成分は、錠剤に直接圧縮することができない。これは、主に、ほとんどの薬物の流動性及び凝集特性が乏しいことに起因する。典型的には、賦形剤は、圧縮される材料に良好な流動性及び圧縮特性を付与するために、処方物に加えられる。このような特性は、前処理工程（例えば、湿式造粒、スラッギング、噴霧乾燥球状化、又は結晶化）を通して付与される。
滑沢剤は、典型的には、打錠材料がパンチに粘着するのを防止し、錠剤圧縮中の摩擦を最小化し、圧縮された錠剤をダイから取り出すのを可能にするために加えられる。このような滑沢剤は、通常、約１重量％の量で最終錠剤混合物中に一般的に含まれる。
賦形剤の他の望ましい特徴は、下記：強力な錠剤を低い圧縮力で製造することを可能にする高圧縮性；粉末材料に凝集品質を付与すること；許容し得る崩壊速度；処方物中の他の賦形剤の流れを改善することができる良好な流動特性；及び凝集性（加工、輸送及び取扱い中に錠剤が崩れるのを防止ため）を含む。
圧縮錠剤を製造するための少なくとも３つの商業的に重要なプロセス：湿式造粒、直接圧縮及び乾式造粒（スラグ化又はローラー圧縮）が存在する。調製方法及び賦形剤の種類は、錠剤の迅速な圧縮を可能にするために所望の物理的特性を錠剤処方物に与えるように選択される。圧縮後、錠剤は、多くの更なる属性（例えば、外観、硬度、崩壊能力及び許容し得る溶解プロファイル）を有する必要がある。充填剤及び他の賦形剤の選択は、薬物の化学的及び物理的特性、加工中の混合物の挙動、並びに最終錠剤の特性に起因する。前処方物（preformulation）研究は、有効成分と提案された賦形剤との化学的及び物理的適合性を決定するために行われる。
薬物の特性、その剤形、及び実施の経済性が、錠剤化するための最良のプロセスの選択を決定する。一般的には、湿式造粒及び直接圧縮の両方が、錠剤の開発に使用される。
１つの処方物は、下記：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩで示される化合物と結合剤とを含む。薬学的に許容し得るバインダーの例は、これらに限定されるものではないが、デンプン；セルロース及びそれらの誘導体、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；並びにゼラチンを含む。バインダーは、例えば、組成物の約１重量％〜約４０重量％（例えば、１％〜３０％、又は１％〜２５％、又は１％〜２０％）の量で存在してもよい。
１つ、２つ、３つ又はそれ以上の希釈剤を、本明細書中に開示された処方物に場合により加えることができる。薬学的に許容し得る充填剤及び薬学的に許容し得る希釈剤の例は、これらに限定されるものではないが、粉砂糖（confectioner’s sugar）、圧縮糖（compressible sugar）、デキストラート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクを含む。充填剤及び／又は希釈剤は、例えば、組成物の約１５重量％〜約４０重量％の量で存在してもよい。ある実施態様では、希釈剤は、繊維状の植物材料からパルプとして得られるアルファ−セルロースを、希鉱酸溶液と共に、制御された加水分解をすることによって製造される微結晶セルロースである。加水分解後、ヒドロセルロースは、濾過により精製され、水性スラリーは、噴霧乾燥されて、広いサイズ分布の乾燥多孔質粒子を形成する。好適な微結晶セルロースは、約２０nm〜約２００nmの平均粒径を有するであろう。微結晶セルロースは、幾つかの供給元から入手できる。好適な微結晶セルロースは、FMC Corporationにより製造されるAvicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105及びAvicel PH 200を含む。微結晶セルロースは、約２５重量％〜約７０重量％の量で錠剤処方物中に存在してもよい。この材料の別の適切な範囲は、約３０重量％〜約３５重量％であり、更に別の適切な範囲は、約３０重量％〜約３２重量％である。別の希釈剤は、ラクトースである。ラクトースは、処方化する前に、約５０μm〜約５００μmの平均粒径を有するように粉砕してもよい。ラクトースは、錠剤処方物中に約５重量％〜約４０重量％の量で存在してもよく、約１８重量％〜約３５重量％であることができ、例えば、約２０重量％〜約２５重量％であることができる。
場合により、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の崩壊剤を、本明細書中に記載された処方物に加えることができる。薬学的に許容し得る崩壊剤の例は、これらに限定されるものではないが、デンプン；クレイ；セルロース；アルギナート；ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；ダイズ多糖類；並びにグアーガムを含む。崩壊剤は、例えば、組成物の約２重量％〜約２０重量％、例えば、約５重量％〜約１０重量％（例えば、約７重量％）の量で存在してもよい。また、崩壊剤も、錠剤処方物の任意であるが、有用な成分である。錠剤が許容し得る崩壊速度を有するのを確実にするために、崩壊剤が含まれる。典型的な崩壊剤は、デンプン誘導体、及びカルボキシメチルセルロースの塩を含む。デンプングリコール酸ナトリウムは、この処方物に適した１つの崩壊剤である。ある実施態様では、崩壊剤は、錠剤処方物中に約０重量％〜約１０重量％の量で存在し、約１重量％〜約４重量％（例えば、約１．５重量％〜約２．５重量％）であることができる。
場合により、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の滑沢剤を、本明細書中に開示された処方物に加えることができる。薬学的に許容し得る滑沢剤及び薬学的許容し得る滑剤の例は、これらに限定されるものではないが、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、リン酸三カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリチレングリコール、粉末セルロース及び微結晶セルロースを含む。滑沢剤は、例えば、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在してもよく；一方、滑剤は、例えば、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。滑沢剤は、典型的には、打錠材料がパンチに粘着するのを防止し、錠剤圧縮中の摩擦を最小化し、圧縮された錠剤をダイから取り出すことを可能にするために加えられる。このような滑沢剤は、一般的には、最終錠剤混合物中に、通常、１重量％未満の量で含まれる。滑沢剤成分は、疎水性又は親水性であってもよい。このような滑沢剤の例は、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸マグネシウムを含む。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の圧縮及び排出の間におけるダイ壁と錠剤混合物との間の摩擦を減少させる。これは、錠剤がパンチ及びダイに付着するのを防止するのに役立つ。また、ステアリン酸マグネシウムは、ホッパー中及びダイ内への粉末の流れも助ける。それは、４５０〜５５０ミクロンの粒径範囲及び１．００〜１．８０g/mLの密度範囲を有する それは安定しており、錠剤化混合物内で重合しない。１つの滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムは、処方物にも利用し得る。幾つかの態様では、滑沢剤は、錠剤処方物中に約０．２５％〜約６％の量で存在し；また、約０．５重量％〜約４重量％のレベル；そして、約０．１重量％〜約２重量％のレベルが適切である。他の可能な滑沢剤は、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油を含む。任意の実施態様では、滑沢剤は、処方物中には存在しないが、処方物に直接加えられるのではなく、ダイ又はパンチ上に噴霧される。
組成物に任意に加えることができる有用な賦形剤の例は、A.H.Kibbeにより編集され、American Pharmaceutical Association, Washington DCにより出版されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, ISBN: 0-917330-96-X、又はRaymond C Roweにより編集されたHandbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition)−出版社：Science and Practiceに記載されている。
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。主題の組成に加えて、液体投与形態は、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等））を含有してもよい。
懸濁剤は、主題の組成に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー−アガー及びトラガント、並びにそれらの混合物等）を含有してもよい。
直腸又は膣投与用の処方物は、坐剤として提示してもよく、これは、主題の組成を１つ以上の好適な非刺激性担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ロウ又はサリチラートを含む）と混合することにより調製してもよく、これは、室温では固体であるが、体温では液体であるため、適切な体腔中で溶融し、封入された化合物及び組成を放出する。膣投与に好適な処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又は当技術分野で適切であることが公知なようなそのような担体を含有するスプレー処方物も含む。
経皮投与用の投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を含む。主題の組成は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体と、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤又は噴射剤とを混合してもよい。経皮投与については、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含んでもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、主題の組成に加えて、他の担体（例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物）を含有してもよい。散剤及びスプレー剤は、主題の組成に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物）を含有してもよい。スプレー剤は、慣用の噴霧剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素、及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン））を更に含有してもよい。
経皮パッチを介して１つ以上の組成を送達する方法は、当技術分野において公知である。パッチ送達の例示的なパッチ及び方法は、米国特許第６９７４５８８号明細書、同第６５６４０９３号明細書、同第６３１２７１６号明細書、同第６４４０４５４号明細書、同第６２６７９８３号明細書、同第６２３９１８０号明細書及び同第６１０３２７５号明細書に記載されている。
一実施態様において、経皮パッチは、外側の支持箔、マトリックス及び保護ライナーを含んでもよく、ここで、ａ）１つ以上の組成は、溶液中のマトリックスに存在し（過飽和であってもよく）、ｂ）マトリックスは、１〜５％ 活性化ＳｉＯ２を含有してもよく、ｃ）マトリックスは、０．７％未満の水分含量を有してもよい。マトリックス中に活性化二酸化ケイ素を含有する、水分を含まないマトリックスパッチは、皮膚への増強された薬物放出を示す。
別の実施態様では、経皮パッチは、１００重量部のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材と２〜１０重量部のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンコポリマーとを含む樹脂組成物から形成された複合フィルムと、該複合フィルムの一方の面上の第１の接着層と、第１の接着層の手段により該複合フィルムの一方の面に接着されたポリアルキレンテレフタラートフィルムと、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタラートフィルムの表面に形成されたプライマー層と；プライマー層上に積層された医薬の剤を含有するスチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマーを含む第２の接着層とを含む基質シートを含んでもよい。上記言及された基材シートを製造するための方法は、上記樹脂組成物を調製し、該樹脂組成物を複合フィルムにカレンダー法により成型し、次いで、接着層の手段により複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタラートフィルムを接着することにより、基質シートを形成し、ポリアルキレンテレフタラートフィルムの外面に飽和ポリエステル樹脂を含むプライマー層を形成することを含む。
本明細書中における医薬組成物は、律速パッチ膜を有するか又は有さない「貯留部型」経皮パッチを製造するために包装することができる。パッチ及び／又は律速膜のサイズは、所望の経皮流速を送達するように選択することができる。このような経皮パッチは、ポリプロピレン多孔質／透過性膜にヒートシールされたポリプロピレン／ポリエステル不浸透性の支持部材と、その間の貯留部とからなることができる。パッチは、パッチをホスト（例えば、哺乳類（例えば、ヒト））の皮膚に接着するために、膜層上に薬学的に許容し得る接着剤（例えば、アクリラート、シリコーン又はゴム接着剤）を含むことができる。剥離ライナー（例えば、ポリエステル剥離ライナー）は、当技術分野で従来からあるように、皮膚にパッチを適用する前に接着層を覆うように備えることもできる。このパッチアセンブリは、この場合も同様に当技術分野で従来からあるように、アルミニウム箔又は他の好適なパウチ内に包装することができる。
或いは、本明細書中における組成は、「マトリックス型」経皮パッチに処方化することができる。Drug Delivery Systems Characteristics and Biomedical Application, R. L Juliano, ed., Oxford University Press. N.Y. (1980)及びControlled Drug Delivery, Vol. I Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983)には、経皮送達システムに有用な方法の理論及び適用が記載されている。薬物−マトリックスは、種々のポリマー（例えば、シリコーン、ポリビニルアルコール）を利用して形成することができる。次いで、「薬物マトリックス」は、適切な経皮パッチに包装してもよい。
別のタイプのパッチは、薬学的に許容し得る粘着剤中に直接薬物を包含させること、及び薬物含有の粘着剤を好適な支持膜（例えば、ポリエステル支持膜）上に積層することを含む。薬物は、粘着特性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に、必要とされる臨床用量を送達しなければならない。
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチ等の現在利用可能な受動的な経皮薬物送達システムは、低分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的な経皮パッチを通して送達するには大きすぎ、大分子薬物については、電気的補助（イオントフェレシス）等の技術を使用して送達してもよい。
イオントフェレシスは、電流を印加することにより膜を通るイオン化物質のフラックスを増強するのに利用される技術である。イオントフェレシス膜の一例は、米国特許第５０８０６４６号明細書（Theeuwes）に与えられる。イオントフェレシスが、皮膚を横切る分子輸送を増強する主なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させること、（ｂ）電界が印加された場合に対イオンの優先的通過に応答して荷電細孔を通して起こる溶媒の対流的な移動である、電気浸透、又は（ｃ）電流の印加に起因する皮膚透過性の増加である。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＩＩ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ６は、独立して、なし、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＩＶ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｖ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＶＩ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、

を表わし；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、なし、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＶＩＩ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
ガンを処置するための方法及び組成物。中でも、本明細書中において、ガンを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式ＶＩＩＩ：

［式中、
Ｒ１は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


を表わし；
Ｒ２は、独立して、


を表わし；
ただし、
ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、

を表わす］
で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法が提供される。
製造方法
式で示される化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例で説明され、実施例１、実施例２に一般化される。
実施例１：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−４−（ペンチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジドデカノアートの調製（工程−１）：
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバミン酸ペンチル（５ｇ、１３．９２３mmol）、ラウリン酸（５．８５ｇ、２９．２３９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（８．６１ｇ、４１．７７１mmol）、ＤＭＡＰ（８４．９mg、０．６９６mmol）を加え、ＲＴで３６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００〜２００メッシュ、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−４−（ペンチロキシカルボニルアミノ）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジドデカノアート（３．５ｇ、収率３４％）を、オフホワイト色の固体として得た。
実施例２：
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製（工程−１）：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイル−ジアセタート（２０ｇ、６０．７７mmol）のＭｅＯＨ（１４０mL）中の撹拌溶液に、ジエチルアミン（０．６４mL、６．０７mmol）を窒素雰囲気下において室温で加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をトルエン（２４０mL）で５０℃において希釈し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌するにまかせ、形成された固体を濾過し、トルエン（１０mL）、続けて、ヘキサン（１０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥し、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｇ、収率 ８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
（５Ｚ，５’Ｚ，８Ｚ，８’Ｚ，１１Ｚ，１１’Ｚ，１４Ｚ，１４’Ｚ，１７Ｚ，１７’Ｚ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルビス（イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノアート（pentaenoate））の調製（工程−２）：
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７ｇ、２８．５６mmol）のＤＭＦ（１４０mL）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（１７．７１ｇ、８５．６８mmol）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８５mmol）、続けて、ＥＰＡ（２５．９ｇ、８５．６８mmol）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００mL）で希釈し、濾過し、濾液を水（４×３００mL）、続けて、ブライン（３００mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、続けて、コーム（comb）フラッシュ逆相カラムで精製して、（５Ｚ，５’Ｚ，８Ｚ，８’Ｚ，１１Ｚ，１１’Ｚ，１４Ｚ，１４’Ｚ，１７Ｚ，１７’Ｚ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイル−ビス（イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノアート）（３ｇ、収率 １３％）を淡黄色の液体として得た。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ドデカンアミド−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジドデカノアートの調製（工程−３）：
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｇ、４８．９６mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１０２mL）、ＤＭＦ（５mL）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（４２０mg、２．０４mmol）、ＤＭＡＰ（７mg、０．０６mmol）、続けて、ラウリン酸（３２６mg、１．６３mmol）を１０〜１５℃で窒素雰囲気下において加え、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、celiteパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３６mL）で洗浄した。濾液を水（１４０mL）、続けて、ブライン（１４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ドデカンアミド−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジドデカノアート（４．５ｇ、収率１１．６％）を淡黄色の半固体として得た。
実施例３：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−オクタンアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルアセタート（３）の合成：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセタート（１、１０．０ｇ、３０．４０mmol）のジクロロメタン（５００mL）中の氷冷溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．８５ｇ、１５．２０mmol）及びピリジン（２５．０mL、２４３．１６mmol）を加え、次の５分間撹拌した。上記混合物に、塩化オクタノイル（２、６．４５mL、３６．４７mmol）を０℃で滴加して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し；固体をジクロロメタン（１００mL）で洗浄し、濾液をブライン（２００mL）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００mL）及び０．１N ＨＣｌ溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗製物を得た。粗製物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を明緑色の結晶性固体として得た。収量：１１．５０ｇ（８３％）。
実施例４：
９−（（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸メチル（３）の合成：９−メトキシ−９−オキソノナン酸（２、４７．０ｇ、２３２．６９mmol）のＤＭＦ（２５０mL）中の氷冷溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８８．３７ｇ、２３２．６９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１３７．７mL、７７５mmol）を加え、得られた反応塊を次の５分間撹拌し、続けて、６−アミノ−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１，２０ｇ、１５５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で次の１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を氷冷水に注ぎ、こうして得られた沈殿物を濾過し、水（３×１００mL）で洗浄し、減圧下で吸引乾燥して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。収量 １８．０ｇ（３７％）。
９−（（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸（４）の合成：５％ＮａＯＨ（３７５mL）の新たに調製した氷冷水溶液に、９−（（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸メチル（３、１５ｇ、４７．９２mmol）を０℃で少しずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で次の５〜１０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、反応塊のｐＨを、６N ＨＣｌを使用することにより〜４に調整し、オフホワイト色の固体の沈殿をもたらした。固体物質を濾別し、水（３×２５０mL）で洗浄し、高減圧下で吸引乾燥して、所望の生成物４をオフホワイトの固体として得た。収量：１１．０ｇ（７６％）。
等価物
本開示は、とりわけ、ガン及びそれらの合併症を処置するための組成及び方法を提供する。主題の開示の具体的な実施態様が議論されたが、上記明細書は説明的であり、限定的ではない。本明細書中におけるシステム及び方法の多くの変形例は、本明細書をレビューすれば、当業者には明らかとなるであろう。請求されるシステム及び方法の全範囲は、特許請求の範囲とそれらの全範囲の等価物、及び明細書とそのような変形を参照することにより決定されるべきである。
参照による援用
上記に列挙された項目を含む、本明細書中で言及された全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が参照により援用されるように具体的かつ個々に示されたかのように、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合には、本明細書中における任意の定義を含む本出願が支配するものとする。

Claims (32)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  2. 式ＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  3. 式ＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ６は、独立して、なし、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  4. 式ＩＶ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  5. 式Ｖ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  6. 式ＶＩ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４は、独立して、

    を表わし；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、なし、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  7. 式ＶＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ３は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２、Ｒ４は、独立して、


    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  8. 式ＶＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１は、ＣＤ３、ＣＤ２、Ｈ、Ｄ、Ｏ、ＯＤ、ＣＤ３ＣＯ、なし、


    を表わし；
    Ｒ２は、独立して、



    を表わし；
    ただし、
    ｎは、０〜１２を表わすという条件であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、

    を表わす］
    で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
  9. 請求項１記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  10. 請求項２記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  11. 請求項３記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  12. 請求項４記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  13. 請求項５記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  14. 請求項６記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  15. 請求項７記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  16. 請求項８記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  17. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項９記載の医薬組成物。
  18. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１０記載の医薬組成物。
  19. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１１記載の医薬組成物。
  20. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１２記載の医薬組成物。
  21. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１３記載の医薬組成物。
  22. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１４記載の医薬組成物。
  23. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１５記載の医薬組成物。
  24. 経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、頬側投与又は経皮投与により、必要とする患者に有効量を投与することで、根底にある病因を処置するように処方化されている、請求項１６記載の医薬組成物。
  25. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項１７記載の化合物及び組成物。
  26. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項１８記載の化合物及び組成物。
  27. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項１９記載の化合物及び組成物。
  28. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項２０記載の化合物及び組成物。
  29. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項２１記載の化合物及び組成物。
  30. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項２２記載の化合物及び組成物。
  31. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項２３記載の化合物及び組成物。
  32. 結腸直腸ガン、乳ガン（転移性又は単剤療法／併剤療法として）、胃ガン、食道ガン、肛門、胸部、結腸直腸、食道、胃、膵臓及び皮膚のガン（特に、頭頚部ガン）、日光角化症、皮膚ガン、ボーエン病、真菌感染症、カンジダ症及び口腔感染症を処置するために処方化されている、請求項２４記載の化合物及び組成物。
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