JP2015521174A - 糖尿病の治療のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式Ｉの化合物、および糖尿病を治療または予防するための方法の有効量を含む医薬組成物は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、真性糖尿病、尿崩症、高血糖及び糖尿病合併症の治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

本出願は、平成２５年１月２９日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７４４（発明の名称「糖尿病の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９８７）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１７８８／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、一般的に、糖尿病の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、エステル、鏡像異性体、立体異性体、多形体、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。

多面メタボリックシンドロームは、心血管疾患のリスクを高める主要な代謝障害の数として定義される（ＣＶＤ）− 依然として最も重要な西洋世界における死因 − 及び２型糖尿病。また、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ 、代謝異常症候群、または死の四重奏と呼ばれ、そのような高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベル上昇などの代謝リスクマーカーのさまざまな収差によって特徴付けられる、レベルの減少高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ− Ｃ ） 、血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮および止血機能、および低グレード炎症状態。

２型糖尿病（ Ｔ２ＤＭ ）は空腹時及び食後高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、およびアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気は、患者、その家族や社会にかなりの費用で、かなりの罹患率および死亡率の原因となる。世界的なＴ２ＤＭの発症率が今こうして、ヨーロッパやアメリカでもアフリカ、アジア、南米のより急速な速度で増加している、 ２型糖尿病は現在、世界的に流行と考えられている。

酸化ストレスは、長い糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与している。ミトコンドリア、ペルオキシソームにおいて生成反応性酸素中間体、及び細胞質ゾルは、細胞の防御するシステムによって捕捉されている酵素を含む（例、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼＧＰｘは、グルタチオン還元酵素およびカタラーゼ）および非酵素的抗酸化剤（例、グルタチオンＧ −ＳＨ 、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンＡ、 ＣおよびＥなど。 ） 。いくつかは、血漿中の細胞膜、細胞質ゾル内の他、等に配置されている。糖尿病では、変更された酸化的代謝は、高血糖、あるいは絶対的または相対的なインスリン不足の慢性暴露のいずれか結果である。インスリンは、オキシド − 還元的代謝に関与するいくつかの反応を調節する。後期糖尿病合併症の論争の発症および進行を決定することができることが酸化ストレスを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、増加した酸化ストレスが糖尿病における単なる連想ではなく、因果関係がないかどうか存在します。

多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。治療または糖尿病の発症およびその関連合併症の進行の遅延の新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。

本発明は、化合物、治療、予防、および／または糖尿病のような条件の影響を改善するためにそれを使用するためのこれらの化合物および方法を含む組成物を提供する。

本発明は、本明細書の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、糖尿病およびその関連合併症の治療に用いることができる。
式Ｉ

ある実施形態において、本発明は、その化合物および式Ｉの組成物、またはその薬学的に許容される塩に関する
式Ｉ
ここで、
Ｒ^１独立して表しＨ， Ｄ， Ｏ−，−ＣＯ−， −ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−，
または
Ｒ^２ 独立して表し
または
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３， ５または６；
ｅは独立して１， ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ， Ｄ， −ＯＨ， −ＯＤ， Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ_２または−ＣＯＣＨ_３．

例示的な実施形態では、 Ｉとして以下に示される式Ｉの化合物の例：
（１−１）
（１−２）

本明細書で出願は、本明細書で開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、糖尿病またはその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。

本願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。

ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、糖尿病またはその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。

本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、提供し、代謝状態または障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害の顕在化、糖尿病又は関連する合併症を患っている患者を治療する方法。高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、スキン、血管や眼合併症。

定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性があり、または式Ｉ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、場所、すなわちを取ることができる。

同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、例えば、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、または分子が偏光面を回転させ、指定される様式によりカーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている右旋性または左旋性（すなわち、 （ ＋ ）または（ − ） − 異性体のそれぞれ） 。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本明細書で使用する用語「代謝状態」は、一つ以上の代謝経路における欠陥に起因する先天性代謝異常（遺伝的または代謝状態）である遺伝的障害を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。

いくつかの実施形態では、分子結合体は、 Ｒ− α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２ ） 、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３ ） 、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号からなる群から選択される化合物で構成６１６− ９１−１ ） 、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４ ） 、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５ ） 。

ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。

語句「非経口投与」および限定静脈なく、このような注射剤、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、そして本明細書に使用される「非経口投与」 、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。

「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。

語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学の判断の範囲内の投薬形式）、ポリマーおよび他の材料を含んでいる。

句「薬学的に受理可能なキャリアー」は芸術認識され、例えば、液体か固体の混ぜ物のような、薬学的に受理可能な材料、構成あるいは乗り物を含んでいます、希釈剤、溶解力のある、あるいは封入材料、どんな主題構成も運ぶか輸送することに関係していた、１つの器官から、あるいは身体の部分、別の器官に、あるいは身体の部分。キャリアーはそれぞれ、主題構成の他の成分と互換性をもち患者にとって有害でないことの感覚において「受理可能であるに違いない。」ある具体化では、薬学的に受理可能なキャリアーは非発熱性です。薬学的に受理可能なキャリアーとして役立つ材料のいくつかの例は次のものを含んでいます： （１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖； （２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん； （３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体； （４）トラガカントゴムを粉砕しました； （５）麦芽； （６）ゼラチン； （７）滑石； （８）カカオバターおよび坐薬ろう； （９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油； （１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール； （１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール； （１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル； （１３）天草； （１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤； （１５）アルギン酸； １６）ピロゲン自然水； （１７）等張食塩水； （１８） リンゲル液； （１９）エチルアルコール； （２０）リン酸緩衝液； そして（２１）医薬製剤の中で使用された他の無毒な互換性をもつ物質。

用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。

用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前臨床望ましくない状態の症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置、すなわち、予防的に投与されるならば、それが発現後に投与される場合、一方、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護する望ましくない状態の、処置は治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している） 。

本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の異常もしくは合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率） （予測窓）を患う患者確率関連疾患を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。

「治療する」という用語は、当該技術分野で − 認識されており、疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患を治療又は状態には、 ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｎｉｍｉａ 、真性糖尿病、 ２型糖尿病、 β細胞アポトーシスまたは変性、インスリン抵抗性、グルコースを処理するように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含むそのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、薬剤の投与によって被験体の不耐症。用語「治療する」 、 「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、 （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（ Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度 − 時間曲線下面積を用いてもよい。

医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。

「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、 「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。

本出願はまた、薬学的に許容される担体およびＩは、全身または局所投与または経口投与用に製剤化することができる式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、開示された化合物および組成物（式Ｉ ）はＩまたは組成物の予防薬の一部として、または、患者に式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように組み込む。治療的処置。Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、薬物の吸収、不活性化、および排泄率に依存する式の所望の濃度、ならびに本発明の組成物からの塩および組成物の送達速度。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または量または式Ｉのいずれかの特定の化合物の量Ｉは、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。

濃度および／またはＩが容易に動物に日常的なスクリーニングによって同定することができる式Ｉの任意の化合物の量は、例えば、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して、問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１ 、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７ 、第１章、以下のようにロビンソンによって審査の方法は、簡単に適用することができるによって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ ｓｉｔｕで配置されている。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉを有する化合物がループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。

特定の態様において、 Ｉは、本明細書に提供される式Ｉの本化合物の投与量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（ Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度 − 時間曲線下面積を用いてもよい。

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ｍｇ ／ ｋｇ ／回または分割用量で、一日に約０．０１ｍｇ ／ ｋｇ ／日の範囲であるｍｇの単回投与または分割投与で約５０ｍｇ ／ ｋｇ ／日／ ｋｇ ／日。たとえば、 Ｉがの用量で投与することができる式の化合物は、 ０．２未満／ ｋｇ ／日、 ０．５ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 １．０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 ５ ／ ｋｇ ／日、 １０ｍｇ ／ ｋｇの／日、 ２０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 ３０ ／ ｋｇ ／日、または４０ミリグラム／ ｋｇ ／日。式Ｉの化合物はまた、 １００は５ｍｇ及び８０ｍｇ未満、または１．０ 、 ９．０ 、 １２．０ 、 ２０．０ 、 ５０．０ 、 ７５．０の間、 ０．１と１０００ｍｇの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、 ３００ 、 ４００ 、 ５００ 、 ８００ 、 １０００，２０００ 、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、 ９０％、８０％、７０ ％、６０ ％、５０ ％、４０％ 、 ３０％、２０％ 、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉは、同じ治療上の利益のために必要。

Ｉは、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。

有効量は、禁止する、治療、緩和、改善、停止を、ゆっくり抑制または進行を逆転、または神経の損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高められた反応性酸化的ニトロソ化種および／または起因する合併症の重症度を軽減するために十分であるかもしれないそのような合併症のリスクがある患者では、生理的恒常性の異常。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。

このアプリケーションによって提供される組さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。

組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および担体、ビヒクルまたは希釈剤、薬学的に許容さを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。

非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば） 、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。

製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる１０から１００まで、 ５０〜１５０ｍｇの５００ 、 ２５０ 、または３５０から８００ ｍｇの例式Ｉの化合物の１０ 、 ５０ 、 １００ 、 ３００ 、 ５００ 、 ７００は、式Ｉの化合物の８００ｍｇを、私は、例えば、本明細書に開示される、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩

一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内） 。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。 ０．１ 〜約２００ｍｇ ／ ｋｇの静脈内。約５００ｍｇ ／ ｋｇの筋肉内、 １ 。経口的に、約１０００ｍｇ ／ ｋｇで５ 。鼻腔内点滴注入、 ５ 〜約１０００ｍｇ ／ ｋｇのへ。エアロゾル、 ５ 〜約１０００ｍｇ ／宿主体重ｋｇである。

濃度で表し、活性成分は、真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができ、鼻腔内、 ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ 、気管支、膣、直腸、または眼、約０．０１から約５０％ ｗの濃度で／組成のｗ 。好ましくは、約１〜約２０重量％ 、組成物の重量／ 。約５０ ％まで、約０．０５からの濃度の非経口用組成物のｗ ｖの、好ましくは約５〜約２０重量％から／重量／容量。

本発明の組成物は、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために表示されている活性成分の適切な量を含有する溶液又は懸濁液等が含まれる。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。

上述のように、錠剤コアは、一つ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ ＨＰＣ） 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ ＨＰＭＣ） 、 ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 、ヒドロキシブチルセルロース、 ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 、ヒドロキシエチルセルロース（ ＨＥＣ） 、これらに限定されない、 ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、 ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、 ｚｏｏｇｌａｎ 、 ｍｅｔｈｙｌａｎ 、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。

キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、 ｚｏｏｇｌａｎ 、 ｍｅｔｈｙｌａｎ 、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤としては、それらのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、 ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用材料としては、それらの水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ − 、ジ − 、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ 、グリセリルミリステート、グリコ− ９３２ 、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ 、 ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン） 、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。

酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。その特定の層の重量および体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／ ｃｃの密度に圧縮される。

一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。

一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。

１つの実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。

即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ） 。

「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」 、第２０回で説明したように延長放出製剤は一般に、例えば、拡散又は浸透圧システムとして調製される。エド。 、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、 ２０００年） 。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。

即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、 「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が（溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形） 。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。 ７０重量％である。 ％ 、好ましくは４０重量。 ６０重量％である。 ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。 ３．０重量％である。 ％ 、好ましくは６０重量。 ４０重量％である。 ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。

他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。

経皮（例えば、局所）投与の目的のために、調製することができる（通常、約０．１％〜５％濃度で）上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。

式Ｉまたは他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５ ） 。

医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５ ） 。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、 １種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。

Ｉは、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、 ｗ ／ ｗの、たとえばｗ ／ ｗの０．００５から５までパーセント

経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための固体剤形では、本組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤； （２）バインダー、 例えばカルボキシメチルセルロースのように（アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アカシア） （３）グリセリンのような湿潤剤； （４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊のような崩壊剤、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム； （５）パラフィンのような解決緩染剤； （６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器； （７） 湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート； （８）カオリンとベントナイト粘土のような吸収性物質； （９）潤滑剤、そのような滑石、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム・ステアリン酸塩、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合； そして（１０）着色剤。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに代理人をバッファーすることを含むかもしれない。同様のタイプの固体組成も、高い分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種のものと同様にラクトーゼまたは乳糖を使用する柔軟で、困難な満たされたゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれません。

経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、 １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油） 、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。

直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができるそして、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。

経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許に記述されている番号６９７４５８８ 、 ６５６４０９３ 、 ６３１２７１６ 、 ６４４０４５４ 、 ６２６７９８３ 、 ６２３９１８０ 、および６１０３２７５ 。

別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートは、スチレン − エチレン − ブチレン − スチレンの重量に対してポリ塩化ビニル、ポリウレタン複合体１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含む共重合体は、複合フィルムの一方の面に第一の接着剤層、および第一の接着剤層、飽和ポリエステル樹脂を含み、上に形成されるプライマー層によって、複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルムポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面。および医薬品を含むスチレン − ジエン − スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。

パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。

経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。 Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６ 。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムですａ）は同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）の電気浸透は、対流電場が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生し、溶媒の移動、または（ｃ ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。

いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。

糖尿病の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する、糖尿病を治療する方法が提供される。
式Ｉ
ここで、
Ｒ^１独立して表しＨ， Ｄ， Ｏ−，−ＣＯ−， −ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−，
または
Ｒ^２ 独立して表し
または
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３， ５または６；
ｅは独立して１， ２または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ， Ｄ， −ＯＨ， −ＯＤ， Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ_２または−ＣＯＣＨ_３．
式Ｉの化合物を使用する方法。

本発明はまた、インスリン抵抗性、 ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｎｅｍｉａ 、耐糖能異常、 ２型糖尿病、 １型糖尿病、糖尿病合併症、 Ｈｂ１Ａｃレベル、高血糖症、微小血管および大血管糖尿病合併症の減少を治療するための方法を包含する。

式Ｉは、以下の例に記載し、スキーム１及びスキーム２に一般化される化合物を製造するのに有用な合成経路の例：
スキーム１ ：

ステップ−１： 合成物５の合成：

５リットルの４−首のある丸底フラスコでは、アセトン（８００ｍｌ）、越−４−イソプロピル・シクロヘキシル・カルボン酸１（１００ｇｍ）およびトリエチルアミン（６０．５ｇｍ）は、２５で３０°Ｃに加えられました。反応混合物は−１０°Ｃに冷やされました。また、エチル・クロロホルメート２（６６．８ｇｍ）は−１０°Ｃで一荷口に反応混合物に加えられました。温度は追加中に１０°Ｃに約５まで上げられました。冷えることは継続されました。また、反応混合物は１時間の−２０°Ｃに１０で１５分維持されました。

もう５リットルで、４−首のある丸底フラスコ、水（１０００ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２４．７ｇｍ）は、０°Ｃに導入され冷やされました。このＤフェニルアラニン４つ（１０１．２ｇｍ）まで、一荷口に加えられ、アセトン（２００ｍｌ）の追加を後に続けて、０°Ｃに−５の解決策を冷やして、１０分間撹拌された。０℃ −５に維持Ｄ−フェニルアラニン溶液を（発熱が観察され、温度は℃〜約−３ −２に上昇した） −２０ 〜−１５ ℃で１ロット上記で得られた反応混合物に添加した。冷却することは、継続し、反応物を３０分間−２ 〜−１０ ℃で撹拌した。反応混合物を、 −２ 、−１０ ℃で、好ましくは−１０℃で１時間さらに攪拌した。反応混合物は、コーンの混合物を、酸性化した。塩酸（ １４０ミリリットル）と水（ １４０ミリリットル） −１０ 〜１０℃ （ ２未満のｐＨ ）で。この混合物に、 １．５リットルの水を添加し、 １時間１０℃で撹拌し、０ 。混合物をブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を３００ｍｌの水の溶液中でスラリー化し、再度ブフナー漏斗で濾過した。ｐＨが中性になるまで固体を水（３００ｍＬ ×２ ）で洗浄した。 ＬＯＤ （乾燥減量）が＜２ ％になるまで粗生成物５を６０〜７０ ℃で乾燥させた。粗生成物５として登場し、オフホワイトの１６０グラム、 ２０ ° Ｃ 、 ８５％の収率、融点の正味重量、およびＨＰＬＣ ９４ 〜９５％純度の非晶質固体。

ステップ−２： 合成物６の合成：

１ −Ｌの三口丸底フラスコに磁気攪拌棒、還流冷却器、及び添加漏斗を取り付けた。フラスコに（ナトリウム上で予備乾燥） （ １８３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムおよび２００ｍＬのＴＨＦを入れた。化合物５ （ ７６ミリモル）を一度に加えた。残りの首を氷浴中隔及び添付アルゴンラインで密封し、フラスコを０度に冷却した。 １９．３０グラム（ＴＨＦ ５０ｍＬに溶解したヨウ素の７６ミリモルの溶液を添加漏斗に注いだゆっくりと添加し、滴下により３０分かけて水素の激しい発生をもたらす。ヨウ素の添加が完了し、ガスの発生が止まった後、フラスコを２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、混合物が透明になるまでメタノールを注意深く加えた。 ３０分間攪拌した後、溶媒を１５０ｍＬの２０ ％水性ＫＯＨを添加することにより溶解した白色ペーストを残して回転蒸発により除去した。溶液を４時間攪拌し、塩化メチレン中の３× １５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色の半固体６を得、真空中で濃縮した。

ステップ３ ：化合物９の合成：

化合物６ （ １０ミリモル）を０ ＯＣでＤＭＦおよび追加ＤＩＰＥＡ（ １０ミリモル）に溶解し、１０分間反応混合物を撹拌した。 Ｔｒｉｐｈｏｓｇｎｅ （ １０ｍｍｏｌ）を慎重に０ ＯＣで反応混合物に少量ずつに添加し、 １時間同温度で反応混合物を撹拌した。別のＲＢフラスコ酸８ （１０ミリモル）をＤＭＦに溶解し、０ ＯＣでＤＩＰＥＡ（ １０ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。後でこの混合物を０ｏＣでトリクロロ中間体７を添加し、 ４時間室温で反応混合物を撹拌した。反応終了後、反応混合物を、 ０ ＯＣに冷却し、 ＮａＨＣＯ ３水溶液と酢酸エチルを加え、飽和。層は、有機層を化合物９を得るためにカラムに通して精製した残渣を得るために、濾過し、 Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、濃縮し、分離した。

スキーム２ ：

ステップ−１： 合成物３の合成：

（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸１（１０．０ｇｍ、３０．２１１ ｍｍｏｌ）の起こされた解決策に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．６８７ｇｍ、４５．３１７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１００ ｍＬ）の中のＤＭＡＰ（０．３６９ｇｍ、３．０２１ｍｍｏｌ））は、追加のＮ−ｂｏｃ−ｅｔｈａｎｏｌｉｎｅ ２（５．３５ｇｍ、３３．２３３ ｍｍｏｌ）でした。次いで反応混合物を（ＴＬＣ 、のＫＭｎＯ ４染色によってモニターした） １６時間２５ ℃で攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（ ３ｘ３００ ｍＬ）で抽出し、濃縮し、合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、粗生成物を得るために、真空下で蒸発させ、ブラインで洗浄した。この粗生成物を、ヘキサン中に取り、３０分間撹拌し、濾過し、取得するために、乾燥した（ Ｒ ）−２ − ［（ ４−イソプロピル − シクロヘキサンカルボニル） − アミノ］ −３−フェニル − プロピオン酸２ −Ｂｏｃ−アミノ − エチルエステル３−白色の固体として得た。質量： ４６１．３ （ Ｍ ＋ Ｈ） 。 １ Ｈ ＮＭＲ（ ４００ ＭＨｚの） ７．１０から７．３１ （ ｍは、 ５ Ｈ ） 、 ５．８９の（ｄ 、１Ｈ） 、 ４．７７から４．８２ （ ｑは、 １Ｈ） 、 ４．６８ （ＢＲＳ 、 １Ｈ） 、 ４．１３ （ ｔは、 ２Ｈ） δ 、 ３．６９ （ ｔは、 １Ｈ） 、 ３．２７から３．３０ （ ｍ個、 ３Ｈ） 、 ３．０９ （ ｄは、 ２Ｈ） 、 １．７５から２．０３ （ ｍ個、 ５Ｈ） 、 １．３４から１．４４ （ ｍは、 １４ Ｈ ） 、 ０．９４から１．０４ （ ｍ個、 ３Ｈ） 、 ０．８４の（ｄ 、 ６Ｈ） 。

ステップ−２： 合成物４の合成：

の撹拌溶液（ Ｒ） −２ − ［（ ４−イソプロピル − シクロヘキサンカルボニル） − アミノ］ −３−フェニル − プロピオン酸２−アミノエチルエステル３ （ ２．５グラム、 ５．４ミリモル）をＤＣＭ（ ５ｍＬ）中に入れた０℃およびＴＦＡ（ ４．２ ｍＬを、 ５４．３４８ミリモル）を添加し、冷却した。添加後、反応混合物を（ＴＬＣ 、のＫＭｎＯ ４染色によってモニターした） １６時間２５ ℃で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ ３と酢酸エチル（ ３×１００ｍＬ）で５％ ＭｅＯＨで抽出した冷たい希釈し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、 Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、粗生成物を得るために真空下で蒸発させた。この粗生成物を１００−２００シリカゲル、溶離液として酢酸エチル中の５％ ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を得るために濃縮して、（ Ｒ ）−２ − ［（ ４−イソプロピル − シクロヘキサンカルボニル） − アミノ］ −３−フェニル − プロピオン酸２−アミノエチルエステル４ホワイトの固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ ４００ ＭＨｚの） ７．１３から７．２９ δ（ ｍは、 ５ Ｈ ） 、 ６．６０ （ＢＲＳ 、 １Ｈ） 、 ６．２９ （ ｄは、 １ Ｈ ） 、 ４．５８から４．６４ （ ｑは、 １Ｈ） 、 ３．５２から３．５７ （Ｍ 、 ２Ｈ ） 、 ３．２６から３．３２ （Ｍ 、 ２Ｈ） 、 ２．９８から３．０３ （Ｍ 、 ２Ｈ） 、 １．９９ （ ｔは、 １Ｈ） 、 １．７４から１．８５ （Ｍ 、 ５Ｈ） 、 １．２８から１．４１ （Ｍ 、 ３Ｈ） 、 ０．９３から１．０２ （ ｍ個、 ３Ｈ） 、 ０．８３の（ｄ 、６Ｈ） 。

ステップ−３： ［（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸の合成（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイルアミノ）−エチル）（エステル：（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１１−Ｃ０１）

の撹拌溶液に、 （ Ｒ ）−２ − ［（ ４−イソプロピル − シクロヘキサンカルボニル） − アミノ］ −３−フェニル − プロピオン酸２−アミノエチルエステル４−た（２５０ｍｇ 、 ０．６９４ミリモル） 、 ＥＤＣ．ＨＣｌ （ １９９．６８７ミリグラム、 １．０４２ ｍｍｏｌ）を、 ＤＣＭ中でＴＥＡ（ ０．１４ ｍＬで、 １．０４２ミリモル） 、ベンゾトリアゾール（ ９．３７５ミリグラム、 ０．０６９ミリモル） （５ｍＬ）を、（ ５Ｚ 、 ８Ｚ 、 １１Ｚ 、 １４Ｚ 、 １７Ｚ ） − イコサ− ５，８，１１−を追加しました、 １４，１７ − ｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ酸６ （ ２３０ミリグラム、 ０．７６４ミリモル） 。添加後、反応混合物を（ＴＬＣ 、のＫＭｎＯ ４染色によってモニターした） １６時間２５ ℃で攪拌した。反応混合物を、合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、粗生成物を得るために、真空下で蒸発させ、ブラインで洗浄し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。この粗生成物を１００−２００シリカゲル、溶離液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を得るために濃縮して、（ Ｒ ）−２ − ［（ ４−イソプロピル − シクロヘキサンカルボニル） − アミノ］ −３−フェニル − プロピオン酸２ − （ （ ５Ｚ 、 ８Ｚ 、 １１Ｚ 、 １４Ｚ 、 １７Ｚ ） − イコサ−５，８− 、 １１，１４，１７ − ｐｅｎｔａｅｎｏｙｌａｍｉ −ＮＯ ） − エチルエステルＣＬＸ− ＳＹＮ− Ｇ１１ −Ｃ０１を淡黄色の半固体として得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（ ４００ ＭＨｚ）の： ８．０２の（ｄ 、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚでは、 １Ｈ） 、 ７．８３の（ｄ 、Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ 、 １Ｈ） 、 ７．１６から７．２３ （Ｍ 、 ５Ｈ） 、 ５．２９から５．３４ （Ｍ 、 １０Ｈ） δ ４．４ （Ｓ、 １Ｈ） 、 ３．９６ （ ｄは、 Ｊは＝ ６．０Ｈｚ 、 ２Ｈ） 、 ３．３２ （ ｄは、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚで、 ２Ｈ） 、 ２．６７から３．２６ （ ｍは、 １０Ｈ） 、 ２．２６から２．５０ （Ｍ 、 ２Ｈ） 、 １．９９から２．０５ （Ｍ 、５Ｈ） 、 １．５４から１．６５ （ ｍは、 ７Ｈ） 、 １．２３ （複数可、 ２Ｈ） 、 ０．８９から１．００ （Ｍ 、 ５Ｈ） 、 ０．８１の（ｄ 、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚの、 ６Ｈ）

非糖尿病・糖尿病のネズミ中の血清グルコース、体重およびＨｂＡ１ｃ上のＮａｔｅｇｌｉｎｉｄｅだけおよび定式Ｉ（１−２）の影響：

２型糖尿病は、 ６５ ｍｇ ／ ｋｇをストレプトゾトシン（ ＳＴＺ） 、 １５０ｍｇのの腹腔内投与後１５分の単回腹腔内注射により一晩絶食させたラットで誘発された／ ｋｇのニコチンアミド（ ＮＩＣ） 。ＳＴＺとＮＩＣ投与後の７日後に、血液を尾静脈から採取した血清サンプルを、血中グルコースについて分析した。空腹時血糖値を超えるが３００ｍｇ ／ ｄｌを示す動物は糖尿病とみなされ、試験に使用した。

方法：動物を以下の群に分けた中で、 ６匹の動物を含む各グループ全体の研究のための治療期間は４週間であった。

グループ１：非糖尿病（ ＮＤ）の制御は、車両としてＣＭＣを受けた（１ミリリットル／ ｋｇ ／日、経口、 ＮＤＣＯＮ ） 。

グループ２ ：ナテグリニド（ ＮＡＴ） （３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、経口、 ＮＤ− ＮＡＴ）で処理した非糖尿病群。

グループ３：式で処置非糖尿病群Ｉ（ １−２） （３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、経口）：

グループ４ ：糖尿病コントロール、 ＳＴＺの単回注射（ ６５ ｍｇ ／ ｋｇを、腹腔内）およびＮＩＣ （ １５０ ｍｇ ／ ｋｇを、 ＩＰ、 ＤＢ− ＣＯＮ ） 。

グループ５ ：ＮＡＴで処置した糖尿病ラット（ ＤＢ） （３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、 ＤＢ− ＮＡＴ） 。

グループ６ ：式で処置した糖尿病ラットＩ（ １−２） （３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、経口）

結果：
非糖尿病および糖尿病ラットにおける体重、血清グルコースおよびＨｂＡ１ｃ濃度の変化に対するナテグリニド（３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、経口）及び式Ｉの（３０ｍｇ ／ ｋｇ ／日、経口）の効果。

「サンプル」という用語は、分離した細胞のサンプル、又は組織若しくは器官からのサンプルは、体液の試料を指す。体液サンプルは、周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より好ましくは、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。
同等物

本開示は、他のものの組成物および糖尿病およびそれらの合併症を治療するための方法の中で提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本明細書に本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な等価物の範囲、及び明細書と一緒に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
参照による編入

各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのように、上記のものの項目を含む、本明細書に言及するすべての刊行物および特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。

本出願は、平成２５年１月２９日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０７４４（発明の名称「糖尿病の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９８７）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１７８８／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、一般的に、糖尿病の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、エステル、鏡像異性体、立体異性体、多形体、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。

多面メタボリック症候群は、心血管疾患（ＣＶＤ）のリスクを高める主要な代謝障害として定義される−依然として最も重要な西洋世界における死因−及び２型糖尿病。また、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝異常症候群、または死の四重奏と呼ばれ、高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベル上昇、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの減少、血圧の上昇、中心性肥満、血管内皮機能障害、および低グレード炎症状態などの代謝リスクマーカーのさまざまな異常によって特徴付けられる。

２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は空腹時及び食後高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、およびアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気は、患者、その家族や社会にかなりの費用で、かなりの罹患率および死亡率の原因となる。世界的に見ると、２型糖尿病の発生は、ヨーロッパやアメリカに比べて、アフリカ、アジア、南米においてより早いペースで増えているのが現状である。そのため、２型糖尿病は今や世界的に広がりを見せる病気だと考えられている。

酸化ストレスは、長い間、糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与している。ミトコンドリア、ペルオキシソームおよび細胞質基質において生成される活性酸素中間体は、酵素（例、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼＧＰｘは、グルタチオン還元酵素およびカタラーゼ）および非酵素的抗酸化物質（例、グルタチオンＧ−ＳＨ、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンＡ、ＣおよびＥなど）を含む細胞保護システムによって捕捉されている。細胞膜に存在するものもあれば、細胞質基質内や血漿中にするものもある。糖尿病では、異常な酸化的代謝は、高血糖症への慢性暴露、あるいは絶対的または相対的なインスリン不足のいずれかの結果である。インスリンは、オキシド−還元的代謝に関与するいくつかの反応を調節する。酸化ストレスが後期糖尿病合併症の発症および進行を決定する可能性を示唆する強力な実験的証拠があるにもかかわらず、増加した酸化ストレスが、メタボリック症候群の原因というよりもむしろ、単に関連しているだけではないかという論争が存在している。

多くの場合、急性の病態を管理することは、基となる病理及び疾患を特定することに依存している。現在、メタボリック症候群に関連する糖尿病の発生やそれに関連する合併症の進行を治療する、もしくは遅らせるための新しい組成物が当該分野内で必要とされている。

本発明は、化合物、治療、予防、および／または糖尿病のような条件の影響を改善するためにそれを使用するためのこれらの化合物および方法を含む組成物を提供する。

本発明は、本明細書の化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、化学式Ｉ、その中間生成物、および１つ、もしくはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、媒体または希釈剤から成る、１種類、もしくはそれ以上の化合物から構成される医薬組成物を提供する。これらの組成物は、糖尿病およびその関連合併症の治療に用いることができる。
化学式Ｉ

ある実施形態において、本発明は、その化合物および化学式Ｉの組成物、またはその薬学的に許容される塩に関する
化学式Ｉ
ここで、
Ｒ^１独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−、
または
を表す。
Ｒ^２は独立して、
または
を表す。
ａは独立して２、３または７である。
各ｂは独立して３、５または６である。
ｅは独立して１、２または６である。
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ_２または−ＣＯＣＨ_３である。

例示的な実施形態では、化学式Ｉの化合物の例は以下のようになる。
（１−１）
（１−２）

本申請書ではまた、ここで開示されている医薬組成物のいずれかから構成されるキットも提供する。このキットは、糖尿病またはその関連する合併症の治療における使用のための説明書を含むこともある。

本申請書はまた、薬学的に許容されるキャリアおよびその組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示しているいくつかの要素においては、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。

本願はさらに、ここに記載されている医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、糖尿病またはそれに関連する合併症の治療において使用するための説明書を含むこともある。

ここに記載される組成物はいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、代謝状態または障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害により明らかになる、糖尿病又は関連する合併症を患っている患者を治療する方法を提供する。そこには、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、スキン、血管や眼などの合併症を含む。

定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、化学式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和されるなど、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受ける可能性があり、または本来無水性の化学式Iの化合物が持つ吸湿性の結果（水和）として作られることがある。

同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つまたは複数のキラル中心に対して反対の立体配置を有す立体異性体のうち、鏡像異性体でないものをいう。立体異性体のうち、お互いが重ね合わせることができない鏡像である１つ以上のキラル中心を有する立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合のように、化合物がキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、１つまたは複数のキラル中心の絶対的な配置により特徴付けることができ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって、もしくは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、右旋性または左旋性（すなわち、順に（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、もしくはその混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

ここで使用されるように、「代謝状態」という用語は、１つまたは複数の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患である先天性代謝異常（または遺伝的な代謝条件）を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠乏している、もしくは完全に欠如している。

いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒ−α−リポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号からなる群から選択される化合物で構成６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）の中から選ばれた化合物からなる。

ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。

「非経口投与」および「非経口的」という言い回しは、ここでも用いられているように、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、特段の制限なく、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および点滴を含む。

対象とする方法によって治療される「患者」、「被験体」、「宿主」は、ヒトまたは、霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することになる。

「薬学的に許容される」という言い回しは当該分野で認識されている。特定の実施例において、この用語は、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の物質、および／または投薬形態のうち、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを含む。

「薬学的に許容されるキャリア」という言い回し薬学的には当該分野で認識され、例えば、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体で、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料で、一つの臓器または身体の部分から、身体の別の臓器または部分へ、対象となる組成物を運び届ける。各キャリアは、患者に有害でなく、対象組成物の他の成分と競合しないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施例では、薬学的に許容されるキャリアは非発熱性である。薬学的に許容されるキャリアとして役立ち得る物質の例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、（３）セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックス、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油（１０）プロピレングリコールなどのグリコール（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル（１３）寒天（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エタノール、（２０）リン酸緩衝溶液、（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の非競合物質、が含まれる。

「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、本発明による治療のための活性のある薬剤に変換される化合物を含むことを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、希望の分子を明らかにするために生理的条件下で加水分解された選択した部分を含むことである。他の実施例においては、プロドラッグは宿主動物の酵素の活動によって変換される。

「予防的または治療的」処置という用語は、当該分野で認識されており、対象の組成物のうちの１つまたは複数を持つホストへの投与が含まれる。もしそれが望ましくない状況（例：宿主動物の疾病や他の望まない状態）の臨床的な兆候の前に投与された場合、その治療は予防的措置である、すなわち、それは望まない状態が進行することから宿主を守る。一方で、それが望ましくない状況の兆候の後に投与された場合、それは治療的措置である。（例：存在する望まない状態やその副作用を抑え、改善し、安定させることを意図する。）

本申請書で使用される「予測する」という用語は、将来の設定された期間（予測期間）の中で、異常や合併症および／または末端血小板の凝集や障害および／または死（すなわち、死亡率）に患者が苦しむであろう、疾病に関連する確率を評価することをいう。この死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされることもある。この予測期間は、対象が予測された確率にしたがって前述した合併症の一つまたは複数を進行させている期間である。予測期間は、本発明の方法による分析に際しては、対象の余寿命全部とすることもある。

「治療する」という用語は、当該分野で認識されている。疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態を予防すること、例えば、その進行を遅らせるなど、疾患、障害または状態を阻害すること、また、例えば、疾患、障害、または状態を軽減することなど、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、を含む。疾患や状態を治療することは、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む。具体的には、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、高インスリン血症、糖尿病、２型糖尿病、β細胞アポトーシスまたは変性、インスリン抵抗性、耐糖能障害に対する薬剤が投与されることなどである。本申請書で使用される「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、治癒的治療、予防的治療（例えば、予防的措置）、予防の補助的治療や緩和治療が含まれている。

「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本申請書で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

ある実施例において、本申請書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に届くように処方される。患者に投与される組成物の望ましい量は、吸収、不活化および薬物の排泄率、ならびに対象の組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬計画は、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。

ある実施例において、本申請書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）や、時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を用いてもよい。

医薬組成物または他の物質に関して使用される場合には、「徐放」という用語は当該分野で認識されている。物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、例えば、時間をかけて物質を放出する対象組成物が持続的に放出する特性を示すことができる。例えば、ある実施例では、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの体液と接触するときに、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、関係するいかなる物質、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、の付随的な放出によって、（ボーラスからの放出と比較して）持続または長時間にわたって、緩やかなまたは遅れた分解（例：加水分解による）を受けることができる。この放出によって、本申請書に開示されるどのような治療薬にも、治療的有効量の持続的な伝達をもたらし得る。

「全身投与」、「全身へ投与される」、「末梢投与」、「末梢へ投与される」という言い回しは当該分野で認識されており、対象組成物、治療薬または他の物質を、治療部位から離れている部位に投与することを含む。治療される疾患のための薬剤の投与は、薬剤はその後全身的に拡散したとしても、中枢神経系に直接でなければ、例えば、患者の体内のシステムに入り、代謝および他の同様のプロセスの対象となる皮下投与などによって、「局所」投与と呼ばれることがある。

「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本申請書で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、本申請書に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。

本申請書はまた、薬学的に許容されるキャリアおよび化学式Ｉの化合物の組成物からなる医薬組成物は、全身投与用、局所投与用および経口投与用に製剤化することができることを開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。

多くの実施例では、本申請書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、患者に化学式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるために、開示された化合物および組成物（化学式Ｉ）を組み込む。化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の望ましい濃度は、薬物の吸収、不活性化、排泄率、対象となる組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬計画は、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または化学式Ｉの組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。

濃度および／または化学式Ｉの任意の化合物の量は、適切なアッセイを使用して、問題の物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによる、ラットなどの動物の日常的なスクリーニングによって容易に同定することができる。また、本申請書に開示される治療用製剤の投与前後の、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするためには、よく知られた方法が利用可能である。その１つの方法は、Ｔ．Ｅ．ロビンソン他「ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９９１）の中のＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，第７編，第１章でレビューされた微小透析である。簡単に説明すると、ロビンソンによってレビューされた方法は以下のように適応することができる。微小透析ループは、試験動物においてｉｎｓｉｔｕで配置される。透析液は、ループを通して押し出される。本申請書に開示されているような化学式Ｉを有する化合物がループにそって注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な調整の手順を踏むことにより決定することができる。

ある実施例においては、本申請書の化学式Ｉの対象化合物の投与量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いることができる。

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、化学式Ｉの化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で単回投与または分割投与となる。化学式Ｉの化合物は、例えば、０．２ｍｇ未満／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日などの容量で投与することができる。化学式Ｉはヒト患者に対しては、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、５ｍｇと８０ｍｇの間、または１日あたり１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇで投与することができる。ある実施例において、本申請書の組成物は、それぞれ９５％未満、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％の化学式Ｉの化合物が、同じ治療効果のために必要とされる量が投与された。

本申請書に記載の化学式Ｉの化合物の有効量が、疾病を阻害または予防することができる前述された塩または組成物の量を示す。

有効量は、そのような合併症のリスクがある患者において、神経損傷または脱髄および／または高温反応性酸化性ニトロソ化種および／または生理的ホメオスタシスの異常から生じた合併症の重症度を妨げ、治療し、軽減し、改善し、停止し、抑制し、進行を遅くもしくは逆転させ、もしくは軽減するために十分であるかもしれない。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学治療的（急性）、及び／又は予防的（防止）投与が含まれる。量や投与される組成物のタイミングは、治療の対象、苦痛の重症度、投与様式、処方する医師の判断に、もちろん依存している。したがって、患者間の変動性によって、上記の投与量はあくまで指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を医師が決めることができる。望まれる治療の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既往症の有無、ならびに他の疾患の存在など、様々な要因のバランスをとらなければならない。

この申請書で提供される組成物は、例えば、経口、局所および、静脈内、皮下または髄内などの非経口を含む様々な従来の投与経路を通じて、治療を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、鼻腔内に、直腸坐剤として、または「フラッシュ」製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに口の中で溶解する薬剤として、投与してもよい。さらに、組成物は、放出制御型薬剤、部位特異的薬物伝達、経皮薬物伝達パッチ（アクティブ／パッシブ）、媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。

組成物は、単回または複数回投与のいずれかで、単独で、または薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬キャリア、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物、薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤を組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な投与形態で容易に投与される。望まれるようであれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、またポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に、使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、柔らかい、もしくは硬い、充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて乳化剤又は懸濁と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせることができる。医薬分野でよく知られているように、化学式Ｉの化合物はまた、腸溶性にコーティングされた種々の賦形剤を含むことができる。

非経口投与の場合、組成物の溶液は、（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールの中に用意することができ、または滅菌水溶液の中で用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は全て、当該分野内で知られた標準技術によって容易に入手可能である。

錠剤などの製剤は、例えば１０〜１００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ，１５０〜５００ｍｇ、または３５０〜８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの、化学式Iの化合物や化学式Iの化合物の薬物的に許容される塩など、本申請書に開示される化学式Iの化合物を含むことができる。

一般的に、本申請書に記載される組成物は、経口的に、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）投与することができる。局所投与も、例えば、患者が胃腸障害を患っていて経口投与ができない、または主治医によって薬剤が組織または臓器の表面において最もよく効果があると判断されたときには示唆されることがある。局所投与は、高用量の投与が標的組織または器官に望まれる場合、示されることがある。口腔投与のために活性のある組成物は、従来の様式で形成された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

投与量は代謝性疾患のアイデンティティ、すなわち、年齢や健康や体重などを含めた関与している宿主のタイプ、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度および治療の比率などに依存する。

例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次の通りである。宿主の体重（ｋｇ）に対して、静脈内であれば０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内であれば１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口的であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内点滴注入であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、そして、エアロゾルであれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。

濃度で表すと、活性成分は、本発明の組成物中では、真皮、鼻腔内、咽喉頭、気管支、膣、直腸、または眼での局所使用には、濃度にして組成物に対して約０．０１〜約５０％ｗ／ｗで、できれば約１〜約２０％ｗ／ｗで、非経口用には濃度にして組成物に対して約０．０５〜約５０％ｗ／ｖで、できれば約５〜約２０％ｗ／ｖで、存在することができる。

本発明の組成物は、ヒトおよび動物への投与のために、単位投薬形態で表示されるのが好ましく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の滅菌の非経口でない溶液、経口溶液または懸濁液など、適切な量の活性成分を含有するものである。経口投与のため、固体または液体の単位投薬形態が調製することができる。

上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化したデンプン、膨潤した架橋ポリマー、およびそれらの混合物を含む。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンタセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限られないが、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ＣＡＲＢＯＰＯＬ^ＴＭという商品名でＮｏｖｅｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているような高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限られないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、これらに限定されないが、ベントナイトやカオリンおよびラポナイトなどのスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、これらに限られないが、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などの膨潤性デンプン、およびそれらの混合物が含まれる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。

キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、これらに限られないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれる。

適切な結合剤には、これらに限られないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤、もしくは、アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツランなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの湿式結合剤、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。

適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの長鎖脂肪酸及びその塩、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適当な放出調節賦形剤としては、これらに限られないが、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。

放出調節賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料としては、これらに限定されないが、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限れられないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な低融点疎水性材料としては、これらに限られないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油のような水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限られないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリトリラウリレート、グリセリルミリステート、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、およびそれらの混合物が挙げられる。スーパー崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。ある実施例においては、錠剤コアは、その重量の約５％までスーパー崩壊剤を含んでいる。

酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。防腐剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。

ある実施例では、即時放出コーティングは、例えば、約２５０ミクロンから約１０００ミクロンなど、約５０ミクロンから約２５００ミクロンのように少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。実施例においては、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量および体積によって測定される値として、約０．９グラム／ｃｃ以上の密度に圧縮される。

ある実施例では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２の部分を含んでおり、少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有している。ある実施例では、それぞれの部分は、錠剤の中心軸上で互いに接触する。ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。

ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれている。ある実施例では、片方の部分は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。ある実施例では、片方の部分は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の、第二の即時放出部分を含む。

ある実施例では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施例では、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。

上記の異なる薬剤放出メカニズムによる製剤は、単一または複数の単位を含む最終投与形態で組み合わせることができた。複数のユニットの例としては、固体または液体の形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中などに、カプセル化することが可能な、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤をコーティングしたり、カバーしたり、組み込んだりして調製するための多くの方法が、当該分野では知られている。

投与形態の単位として、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア投与形態の外側の層として、即時放出剤は、従来の医薬賦形剤とともに、治療上有効な量の有効成分を含んでいる。即時放出用量単位はコーティングされていてもいなくてもよく、（即時放出薬物を含有した顆粒、粒子またはビーズと遅延放出用薬物を含有した顆粒またはビーズのカプセル化された混合物の中にあるように）遅延放出用量単位と混合していてもいなくてもよい。

持続放出製剤は、一般的に、拡散又は浸透圧システムとして用意されていることは、例えば、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版（２００１年、ボルティモア、メリーランド州）でも説明されている。拡散システムは、典型的には、当該分野においてよく知られ、記載されているように、リザーバとマトリックスの二種類のデバイスのいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、薬剤をゆっくり溶解するポリマーキャリアと共に、錠剤の形に圧縮することにより調製される。

即時放出部分は、持続放出性コアの上に即時放出層を適用するか、コーティングないしは圧縮プロセスを利用するか、もしくはカプセル化された持続放出性および即時放出性のビーズのような複数の単位システムを用いるか、どれかの方法を用いて持続放出システムに追加することができる。

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境下で不溶性であるポリマーのフィルムで固体投与形態をコーティングすることによって作成されるが、小腸の中性環境では可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」投与形態中の内部コアとして使用するための錠剤、または、錠剤またはカプセルに組み込むため、複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。

パルス型放出投与形態は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的な投薬では、（例えば、従来の固体投与形態である、溶液または迅速な薬物放出としての）従来の投与形態として提示される薬剤と比較して、少なくとも投薬頻度において二重の低減を可能にする。パルス放出プロファイルは、迅速な薬物放出に続く、放出のない（時間差）または減少放出の期間によって特徴付けられる。

各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいる。一日二回の投与プロフィールを模倣する投与形態の実施例においては、投与形態中の活性剤の合計量の約３０重量パーセントから７０重量パーセント、理想的には４０重量パーセントから６０重量パーセントが、初期パルスにリリースされ、それに対応して、投与形態中の活性剤の全量の７０重量パーセントから３０重量パーセント、理想的には６０重量パーセントから４０重量パーセントが第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態については、第二のパルスは、投与後約３時間から１４時間未満、より理想的には約５時間から１２時間後に放出される。

もう一つの投与形態は、薬物が持つ即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を持つ圧縮された錠剤またはカプセルを含んでいる。この投与形態では、即時放出用量単位は、最初の用量を提供するための経口投与後、ただちに実質的に薬物を放出する複数のビーズおよび顆粒の粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために経口投与からおよそ３時間から１４時間後に薬物を放出する、コーティングされたビーズ又は顆粒を含む。

経皮（例えば、局所）投与のために、上記非経口溶液に類似の他の方法では、（通常、約０．１％〜５％濃度で用いられる）希釈された滅菌の水性または部分的に水性の溶液を調製することができる。

当該分野の専門家には、化学式Ｉまたは他の活性剤の１つまたは複数の化合物を一定量含む様々な医薬組成物の製造方法はよく知られている、もしくは本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１９版（１９９５年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）を参照のこと。

さらに、ある実施例では、本申請が対象とする組成物は凍結乾燥、または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術を用いることができる。対象とする組成物は、組成物の放出速度および望ましい投薬量に部分的に依存して、一回で投与してもよいし、時間間隔を変化させて投与される数回の低用量に分割してもよい。

本申請書に提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経腸、経膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、簡便には単位投与形態で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一用量を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて、変えることができる。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の組成物とキャリアを、必要に応じて、１種類以上の補助成分を、組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉固体キャリア、またはその両方と、均一かつ密接に組み合わせられることによって、また必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって、調製される。

本申請書に記載の化学式Iの化合物は、吸入剤またはエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療用薬剤など、１つ以上の薬剤を含んでもよい。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して、例えば、０．００５〜９０％ｗ／ｗ、すなわち、０．００５から５０％、０．００５から５％ｗ／ｗ、もしくは０．０１から１．０％ｗ／ｗなどの分量で、薬物を含むことができる。

経口投与のための固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、本組成物は、一つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または以下のいずれかと混ぜられる。：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸い錠剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。また、同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。

経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、もしくは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤など、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含んでいてもよい。

直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、サリチル酸塩など、室温で固体であるが体温で液体であり、それゆえ適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出することができる、一つ以上の適切な非刺激性のキャリアを本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐薬として提示してもよい。経膣投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または適切であることが当技術分野で知られているようなキャリアを含むスプレー製剤なども含む。

経皮投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、望ましい水溶性および輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含んでもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象とする組成物に加えて、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他のキャリアを含むことができる。粉末およびスプレーは、対象とする組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。

経皮パッチを介して、組成物または組成物を伝達する方法は、当該分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、および６１０３２７５に記載されている。

別の実施例では、経皮パッチは以下のものを含んでいてもよい：１００重量単位のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料及び２〜１０重量単位のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体からなる樹脂組成物で形成された複合フィルム、複合フィルムの片側に第一の接着剤層、第一の接着剤層によって複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含有しポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されているプライマー層、を含む基材シート、およびプライマー層上に積層医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー加工により複合フィルムに樹脂組成物を成形して上記樹脂組成物を調製し、その後接着剤層を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することにより基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂からなるプライマー層を形成することによって構成される。

パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込み、ポリエステルバッキング膜のような適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層することで、構成される。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を伝達すべきである。

経皮パッチは、受動的でも能動的でもあり得る。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大きな分子の薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。

イオントフォレシスは、電流を流すことによって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６に記載されている。イオントフォレシスが皮膚を横切って分子輸送を強化するための主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させる方法、（ｂ）電界が与えられたときに、対立イオンの優先的な通過に応答して、充電細孔を介して行われる溶媒の対流運動である電気浸透、または（ｃ）電流を流すことで皮膚透過性を増加させる方法、である。

場合によって、分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含むキットの形で投与することが望ましい場合がある。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。別個の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与されるのが望ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の点滴が処方する医師によって望まれる場合に、キットという形態は特に有利である。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明になり得るプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。

糖尿病の治療のための方法および組成物。とりわけ、本申請中の化学式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者に投与することで、糖尿病を治療する方法が提供される。
化学式Ｉ
ここで、
Ｒ^１独立して表しＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−、
または
を表す。
Ｒ^２独立して、
または
ａは独立して２、３または７である。
各ｂは独立して３、５または６である。
ｅは独立して１、２または６である。
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ_２または−ＣＯＣＨ_３である。

化学式Ｉの化合物を使用する方法。本発明はまた、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症、Ｈｂ１Ａｃレベルの低下、高血糖症、微小血管および大血管糖尿病合併症の減少を治療するための方法を含む。

化学式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載され、スキーム１に一般化される：
スキーム１：

ステップ‐１：化合物５の合成：

５リットルの四つ口丸底フラスコに、アセトン（８００ｍｌ）、トランス−４−イソプロピル・シクロヘキシル・カルボン酸１（１００ｇｍ）およびトリエチルアミン（６０．５ｇｍ）は、２５〜３０℃で加えられた。反応混合物は−１０℃に冷やされ、また、エチル・クロロホルメート２（６６．８ｇｍ）は−１０℃で一荷口に反応混合物に加えられた。温度は追加中に約５℃〜１０℃に上げられた。冷却は継続され、反応混合物は１時間１５分間、１０℃〜−２０℃に維持された。

別の５リットル四つ口丸底フラスコに、水（１０００ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２４．７ｇｍ）が導入され、０℃まで冷やされた。Ｄ‐フェニルアラニン４（１０１．２ｇｍ）が一荷口で加えられ、１０分間撹拌された後に、アセトン（２００ｍｌ）を加え、溶液を−５℃〜０℃に冷やした。−５℃〜０℃に維持されたＤ‐フェニルアラニン溶液を−２０℃〜−１５℃、一荷口で上記反応混合物に添加した（発熱が観察され、温度は約−３℃〜−２℃に上昇した。冷却を継続し、反応混合物を３０分間−２℃〜−１０℃で撹拌した。反応混合物を、−２℃〜−１０℃で、好ましくは−１０℃で１時間さらに攪拌した。反応混合物はコーンの混合物と、酸性化された。塩酸（１４０ｍｌ）と水（１４０ｍｌ）−１０〜１０℃（ｐＨ２未満）。この混合物に、１．５リットルの水を添加し、１時間、０℃〜１０℃で撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を３００ｍｌの水の溶液中でスラリー化し、再度ブフナー漏斗で濾過した。ｐＨが中性になるまで固体を水（３００ｍｌ×２）で洗浄した。ＬＯＤ（乾燥減量）が＜２％になるまで粗生成物５を６０℃〜７０℃で乾燥させた。粗生成物５は、オフホワイトの賞味重量１６０グラム、融点２０℃、８５％の収率、およびＨＰＬＣ９４〜９５％純度の非晶体であった。

ステップ‐２：化合物６の合成：

１−Ｌの三つ口丸底フラスコに磁気攪拌棒、還流冷却器、及び添加漏斗を取り付けた。フラスコに（１８３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムおよび、２００ｍＬのＴＨＦ（ナトリウムで予備乾燥）を入れた。化合物５（７６ｍｍｏｌ）を一部に加えた。残りの首を中隔及び添付アルゴンラインで密封し、氷浴の中でフラスコを０℃に冷却した。１９．３０ｇの溶液（ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した７６ｍｍｏｌのヨウ素）を添加漏斗に注ぎ、ゆっくりと添加し、滴下により３０分かけて水素の激しい発生をもたらす。ヨウ素の添加が完了し、ガスの発生が止まった後、フラスコを２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、混合物が透明になるまでメタノールを注意深く加えた。３０分間攪拌した後、溶媒を１５０ｍＬの２０％水性ＫＯＨを添加することにより溶解した白色ペーストを残して回転蒸発により除去した。溶液を４時間攪拌し、塩化メチレン３×１５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の半固体６を得た。

ステップ３：化合物９の合成：

化合物６（１０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）に加え、１０分間、反応混合物を撹拌した。Ｔｒｉｐｈｏｓｇｎｅ（１０ｍｍｏｌ）を慎重に０℃で反応混合物に少量ずつ添加し、１時間同温度で反応混合物を撹拌した。別のＲＢフラスコ酸８（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、０℃でＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。その後、この混合物を０℃でトリクロロ中間体７を添加し、４時間室温で反応混合物を撹拌した。反応終了後、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルを加えた。カラムに通して精製することで化合物９が得られる残渣を得るために、層は分離され、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過し、濃縮された。

スキーム２：

ステップ−１：化合物３の合成：
（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸１（１０．０ｇｍ、３０．２１１ｍｍｏｌ）の起こされた溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．６８７ｇｍ、４５．３１７ｍｍｏｌ）を追加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の中のＤＭＡＰ（０．３６９ｇｍ、３．０２１ｍｍｏｌ）は、Ｎ−ｂｏｃ−ｅｔｈａｎｏｌｉｎｅ２（５．３５ｇｍ、３３．２３３ｍｍｏｌ）であった。次いで反応混合物を（ＴＬＣ、ＫＭｎＯ４染色によってモニターした）１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を得るために、真空下で蒸発させ、ブラインで洗浄した。この粗生成物を、ヘキサン中に取り、３０分間撹拌し、濾過し、取得するために、乾燥した（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−Ｂｏｃ−アミノ−エチルエステル３−白色の固体として得た。質量：４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの）７．１０から７．３１（ｍは、５Ｈ）、５．８９の（ｄ、１Ｈ）、４．７７から４．８２（ｑは、１Ｈ）、４．６８（ＢＲＳ、１Ｈ）、４．１３（ｔは、２Ｈ）δ、３．６９（ｔは、１Ｈ）、３．２７から３．３０（ｍ個、３Ｈ）、３．０９（ｄは、２Ｈ）、１．７５から２．０３（ｍ個、５Ｈ）、１．３４から１．４４（ｍは、１４Ｈ）、０．９４から１．０４（ｍ個、３Ｈ）、０．８４の（ｄ、６Ｈ）。

ステップ−２：化合物４の合成：
撹拌溶液（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−アミノエチルエステル３（２．５グラム、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、０℃およびＴＦＡ（４．２ｍＬを、５４．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却した。添加後、反応混合物を（ＴＬＣ、ＫＭｎＯ４染色によってモニターした）１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチル（３×１００ｍＬ）５％ＭｅＯＨで抽出し、冷水で希釈し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を得るために真空下で蒸発させた。この粗生成物を１００−２００シリカゲル、溶離液として酢酸エチル中の５％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を得るために濃縮して、（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−アミノエチルエステル４ホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚの）７．１３から７．２９δ（ｍは、５Ｈ）、６．６０（ＢＲＳ、１Ｈ）、６．２９（ｄは、１Ｈ）、４．５８から４．６４（ｑは、１Ｈ）、３．５２から３．５７（Ｍ、２Ｈ）、３．２６から３．３２（Ｍ、２Ｈ）、２．９８から３．０３（Ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｔは、１Ｈ）、１．７４から１．８５（Ｍ、５Ｈ）、１．２８から１．４１（Ｍ、３Ｈ）、０．９３から１．０２（ｍ個、３Ｈ）、０．８３の（ｄ、６Ｈ）。

ステップ−３：［（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸の合成（２−（（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエノイルアミノ）−エチル）（エステル：（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１１−Ｃ０１）

撹拌溶液に、（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−アミノエチルエステル４−（２５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９９．６８７ミリグラム、１．０４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中でＴＥＡ（０．１４ｍＬで、１．０４２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（９．３７５ミリグラム、０．０６９ｍｍｏｌ）（５ｍＬ）を、（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１−を追加した、１４、１７−ｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ酸６（２３０ミリグラム、０．７６４ｍｍｏｌ）。添加後、反応混合物を（ＴＬＣ、のＫＭｎＯ４染色によってモニターした）１６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物を得るために、真空下で蒸発させ、ブラインで洗浄し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。この粗生成物を１００−２００シリカゲル、溶離液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を得るために濃縮して、（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸２−（（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８−、１１、１４、１７−ｐｅｎｔａｅｎｏｙｌａｍｉ−ＮＯ）−エチルエステルＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１１−Ｃ０１を淡黄色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）の：８．０２の（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚでは、１Ｈ）、７．８３の（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６から７．２３（Ｍ、５Ｈ）、５．２９から５．３４（Ｍ、１０Ｈ）δ４．４（Ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄは、Ｊは＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｄは、Ｊ＝８．４Ｈｚで、２Ｈ）、２．６７から３．２６（ｍは、１０Ｈ）、２．２６から２．５０（Ｍ、２Ｈ）、１．９９から２．０５（Ｍ、５Ｈ）、１．５４から１．６５（ｍは、７Ｈ）、１．２３（複数可、２Ｈ）、０．８９から１．００（Ｍ、５Ｈ）、０．８１の（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚの、６Ｈ）

非糖尿病および糖尿病のラット中の血清グルコース、体重およびＨｂＡ１ｃにおける、ナテグリニドのみ、および化学式Ｉ（１−２）の影響：

２型糖尿病は、一晩絶食させたラットに６５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内投与し、１５分後、１５０ｍｇ／ｋｇのニコチンアミド（ＮＩＣ）を単回腹腔内注射することで誘発された。ＳＴＺとＮＩＣ投与後の７日後に、血液を尾静脈から採取した血清サンプルを、血中グルコースについて分析した。空腹時血糖値が３００ｍｇ／ｄｌを超える動物は糖尿病とみなされ、試験に使用した。

方法：動物は、各グループ６匹の動物を含む以下の群に分られ、全体の研究のための治療期間は４週間であった。

グループ１：非糖尿病（ＮＤ）コントロール、媒体としてＣＭＣを受けた（１ｍｌ／ｋｇ／日、経口、ＮＤＣＯＮ）。

グループ２：ナテグリニド（ＮＡＴ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口、ＮＤ−ＮＡＴ）で処理した非糖尿病群。

グループ３：化学式I（１−２）で処置した非糖尿病群（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）。

グループ４：糖尿病コントロール、ＳＴＺの単回注射（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）およびＮＩＣ（１５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、ＤＢ−ＣＯＮ）。

グループ５：ＮＡＴで処置した糖尿病ラット（ＤＢ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ＤＢ−ＮＡＴ）。

グループ６：化学式Ｉ（１−２）で処置した糖尿病ラット（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）

結果：
非糖尿病および糖尿病のラットにおける体重、血清グルコースおよびＨｂＡ１ｃ濃度の変化に対するナテグリニド（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）及び化学式Ｉの（３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口）の効果。

「サンプル」という用語は、分離した細胞のサンプル、又は組織若しくは器官からのサンプル、体液の試料を指す。体液サンプルは、周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より好ましくは、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。

同等物。本開示は、他のものの中で、組成物および糖尿病およびそれらの合併症を治療するための方法を提供する。本開示の特定の実施例が議論されてきたが、上記申請書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本申請書を検討することにより当該分野の人々に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのようなバリエーションとともに申請書によって、また、それらの完全な等価物の範囲とともに特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。

引用による補充。ここで参照された全ての刊行物または特許が、上記に列挙されたものを含み、全ての刊行物および特許は具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのごとく、その全体として本申請書中に参考として援用される。矛盾する場合、本申請書中の任意の定義を含む本申請書が決定する。

Claims (9)

1. 式Ｉの化合物：
   式Ｉ
   またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体、前記Ｒ^１ 表しＨ， Ｄ， Ｏ−，−ＣＯ−， −ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−，
   または
   Ｒ^２ 表し
   または
   ａは２，３ または ７；
   各ｂは独立して３， ５ または ６；
   ｅはある１， ２ または６； と
   ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ， Ｄ， −ＯＨ， −ＯＤ， Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ_２または−ＣＯＣＨ_３．
2. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
3. 医薬組成物は、経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下によって、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物経口溶液、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
4. 化合物および請求項３に記載の組成物において、前記化合物および組成物は、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、真性糖尿病、尿崩症、高血糖及び糖尿病合併症の治療のために処方された。
5. Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステインからなる群から選択される［（４−プロパン−２− ｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ ）アミノプロパン酸、およびカルボン酸化合物 − ３−フェニル−２の分子複合体。
6. カルボン酸化合物は、 Ｒ− α−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
7. カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
8. カルボン酸化合物が、ドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
9. カルボン酸化合物は、アセチルシステインである、請求項５に記載の分子複合体。