DE2647395A1 - Verfahren zur herstellung von estern des glycerophosphocholins - Google Patents
Verfahren zur herstellung von estern des glycerophosphocholinsInfo
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Description
- Beschreibung
- zur Patentanmeldung der betreffend Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins Die Phosphatidylcholine sind eine der Hauptkomponenten der natürlichen Phospholipide mit ubiquitärem Vorkommen in pflanzlichem sowie tierischem und Human-Gewebe. Sie sind als Reinsubstanzen oder in Mischung mit anderen Lipiden sowie als Beimischung zu anderen Substanzen von grosser Bedeutung in der pharmazeutischen Industrie, wobei die Art der beiden Fettsäurereste von besonderer Wichtigkeit ist. Es sind daher in der Vergangenheit viele Versuche unternommen worden, diese Phosphatidylcholine entweder vollsynthetisch oder teilsynthetisch herzustellen. Für eine allgemeine Ubersicht sei beispielsweise auf die Arbeit von A.J. Slotboom und P.P.M.
- Bonsen in Chem. und Phys. of Lipids, -5, 301 - 398 (1970) verwiesen.
- Bei einem dieser bekannten Verfahren wird von 3-Glycerophosphocholin ausgegangen, das durch Verseifung von natürlichem Phosphatidylcholin gewonnen werden kann und das dann an den beiden freien Hydroxylgruppen wieder in gewünschter Weise verester wird.
- Hierbei wurde das 5-Glycerophosphocholin entweder als solches oder als Cadmiumchlorid-Addukt eingesetzt, wie dies von E. Baer und D. Buchnea in Can. J. Biochem. Physiol., 47, 953 - 959 (1959) beschrieben is;t, Da weder das freie Glycerophosphocholin noch dessen Cadmiumchlorid-Addukt in den angegebenen Lösungsmitteln und Reaktionspartnern löslich sind, musste in beiden Fällen eine Reaktion in inhomogenem Medium durchgeführt werden, die bekanntlich langsamer verläuft als eine Reaktion in homogener Phase. Durch den bedingten Uberschuss an Acylierungsreagenz waren die angegebenen Ausbeuten bezogen auf die eingesetzten Fettsäuren entsprechend gering. Die besseren Ausbeuten wurden noch mit dem Cadmium-Addukt erzielt. Da der Gebrauch der toxischen Cadmiumverbindungen jedoch in der pharmazeutischen und Lebensmittel-Industrie sehr bedenklich ist und spezielle Reinigungsverfahren zur Beseitigung jeglicher Cadmiumspuren in den Reaktionsprodukten notwendig sind sowie auch wegen der langen Reaktidnszeiten infolge Inhomogenität der Reaktionsgemische, ist eine mögliche technische Herstellung auf diesem Wege umständlich und sehr kostspielig.
- Es wurde nun überraschend festgestellt, dass sich das Glycerophosphocholin durch Umsetzung mit einer Silylverbindung, d.h.
- durch eine Silylsubstitution der freien Hydroxylgruppen,in eine neuartige Zwischenverbindung überführen lässt, die in organischen Lösungsmitteln löslich ist. Durch Zugabe eines Acylierungsmittels sowie eines Protonenfängers kann dann unmittelbar in homogener Phase rasch und in hoher Ausbeute die Acylierung zu den gewünschten Diacylglycerophosphocholinen durchgeführt werden.
- Erfindungsgemäss wird bei der neuen Herstellung der Phosphatidylcholine das 2 oder 3-Glycerophosphocholin in Form einer Suspension in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Protonenacceptors umgesetzt und dann zu der erhaltenen homogenen Lösung das Säurechlorid hinzugefügt, worauf das gebildete Diacylglycerophosphocholin aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert werden kann.
- Bei der praktischen Durchführung des neuen Verfahren kann die Ausgangsverbindung entweder als 3-sn-Glycerophosphocholin (natürliche Konfiguration) bzw. als 1-sn-Glycerophosphocholin oder als dessen Stellungsisomeres, d.h. als 2-sn-Glycerophosphocholin oder eine Mischung dieser Isomere verwendet werden.
- Als Lösungsmittel sind vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloräthan, Dichlormethan usw.t geeignet, aber auch aliphatische, cyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.' unabhängig davon, dass das Glycerophosphocholin in diesen Lösungsmitteln wenig löslich ist, da nach Einführung der Silylgruppen die erhaltenen Verbindungen im allgemeinen auch in diesen Lösungsmitteln gut löslich sind. Die Acylierung mit dem Säurechlorid wird zweckmässigerweise in einer inerten Atomosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt, wobei die Mischung während der Reaktion gerührt werden sollte.
- Als SilgUbrungsmittel wird vorzugsweise ein Triorganohalogensilan verwendet, wobei mindestens eines der reaktiven Wasserstoffatome der Glyceroverbindung durch einen Triorganosilyl-Rest substituiert wird. Vorzugsweise wird Trimethylchlorsilan verwendet in einer solchen Menge, dass beide Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindung mit Trimethylsilylgruppen substituiert werden, wobei der entstehende Chlorwasserstoff durch Gegenwart einer basischen Verbindung gebunden wird. Zweckmässigerweise wird ein Protonenacceptor' eine basische Verbindung1 wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet. Die Reaktion läuft dann ohne Wärmezufuhr in wenigen Minuten ab. Auch mit anderen bekannten SilyLerungsmitteln, die zur Einführung einer Silylgruppe geeignet sind, wie z.B. Hexamethyldisilazan oder N-Trimethylsilylacetamid, entstehen die in den organischen Lösungsmitteln löslichen neuen Zwischenverbindungen, die dann leicht und in sehr guter Ausbeute acyliert werden können.
- Als Acylierungsmittel werden vorzugsweise Säurechloride verwendet, insbesondere Fettsäurechloride, wie Chloride der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure, Arachidonsäure sowie deren künstliche und natürliche Mischungen, z.B. Chloride der Fettsäuren aus Soja-Öl. Auch die Chloride anderer organischer Säuren, z.B. von aromatischen Säuren, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie beispielsweise Trimethoxy-benzoylchlorid und Acetylsalicylsäurechlorid, können hier zum Einsatz gelangen. Der auch bei dieser Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff kann durch einen organischen Protonenacceptor bzw. eine basische Verbindung abgefangen werden, wie z.B. Pyridin, Lutidin, Triäthylamin oder dgl. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels schnell ab.
- Das Mass der Acylierungsreaktion kann durch Dünnschichtchromatographie -kontrolliert werden, wobei als mobile Phase beispiels weise Chloroform:Methanol:Wasser 65:25:4 (v/v/v) verwendet werden kann Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel sowie die überschüssigen Reagenzien wie Silylierungsmittel, Protonenacceptor sowie niedrigsiedende Acylierungsmittel, vorzugsweise unter partiellem Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt kann dann durch Lösungsmittelextraktion wie z.B. aus dem System Chloroform/ Wasser von dem nicht umgesetzten Glycerophosphocholin und dem protonierten organischen Protonenacceptor, z.B. von dem Pyridiniumchlorid, abgetrennt werden. Durch Aceton-Fällung, fraktionierte Kristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie wird dann das synthetisierte Phosphatidylcholin isoliert.
- Beispiel 1 3,21 g (12>5 mMol) trockenes GPC werden in 32 ml absolutem Dichloräthan suspendiert und unter Stickstoff und Rühren mit 8,06 ml (0,1 Mol) absolutem Pyridin versetzt. Man tropft unter Rühren 6,33 g (0,05 Mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 10 min ein. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur weiter gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschließend läBt man 15,6 g (0,05 Mol) Linolsäurechlorid in 7 ml absolutem Dichloräthan unter Rühren bei Paumtemperatur zutropfen.
- Das Reaktionsgemisch wird sodann 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt.
- Danach wird der Kolbeninhalt bei 20 mm lig und 40 °C am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Phase wird mit 300 ml Wasser, 300 ml 5 x HCl und wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt.
- Der Rückstand (ca.10,7 g) wird über eine mit Kieselsäure gefüllte Chromatographiesäule mit Chloroform und steigender Menge ethanol als Eluent gereinigt. Die Ausbeute beträgt ca. 9,8 8 (12,1 mMol) Dilinolyl-PC als gelbes ö1 oder 97 % d.Th..
- DC-RF#0,3 identisch mit batürlichem Soja-PC auf Kieselgel-Platte mit Chloroform:Methanol:Wasser: 65:25:4 (v/v/v) als mobile Phase, Entwicklung mit Phosphat-Reagenz und Chromschwefelsäure bei 120°C oder mit Dragendorff-Peagenz.
- IR (KBr-Preßling): 2920 cm-1, 2850cm-1; CH3-CH2-, 1740 cm-1 C00,965 cm-1: Quartär-Stickstoff.
- Beispiel 2 64,1 g (0,25 Mol) GPC werden in 500 el abs. Chloroform suspendiert und wie in Beispiel 1 werden 161 ml abs. Pyridin, 127 ml (1 Mol) Trimethylchlorsilan und anschließend 308 ml (1 Mol) Palmitinsäurechlorid, gelöst in 80 ml abs. Chloroform, bei Raumtemperatur unter Pühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Piickstand wird mit Aceton gefällt und aus Chloroform/Äther umkristallisiert.
- Ausbeute ca. 150 g (0,2 Mol) Di-Palmityl-PC oder 80 z d.Th..
- RF-, IP- und NMR-Daten entsprechen denen in Beispiel 1.
- optische Drehung in Chloroform: 20 [α]57820 = 5.589 [α]54620 = 6.363 436 Schmp. : 230 OC.
- Nach der gleichen Methode wird z.B. auch Di-octanyl-PC hergestellt.
- Beispiel 3 3,21 g (12,5 cMol) trockenes GPC suspendiert man in 30 ml abs.
- Cyclohexan und tropft nacheinander zu: 8>1 ml abs. Pyridin, 6,3 ml (0,05 Mol) Trimethylchlorsilan und 15,1 g (0,05 Mol) Ölsäurechlorid. Das CPC-Derivat ist in diesem Medium schwer löslich, Nach 4 Stunden bei Riickflußtemperatur wird das Produkt Dioleyl-PC wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt, Beispiel 4 3,21 g (12,5 mMol) trockenes GPC werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert, und mit 8,06 (0,1 Mol) absolutem Pyridin versetzt, 6,33 g (0,05 Mol) Trimethylchlorsilan werden innerhalb von 10 min zugetropft, Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur tropft man 11,5 g (0,05 Mol) Trimethoxybenzoesäurechlorid in 20 ml absolutem Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren und RückfluR zum Sieden.
- Das Produkt Di-trimethoxybenzoylphosphatidycholin wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt.
- TLC: Rf 0,25 (Chloroform/Methanol/Wasser 65:25:4 (v/v/v)) uv und Phosphat positiv, IR: 3350, 3000, 2940, 2830, 1715, 1590 cm-1
Claims (4)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphoins der allegemeinen Formel oder wobei R1 und R2 gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 7 -21 C-Atomen und,/oder Arylreste, die auch substituiert sein können, darstellen, durc h Acylieren einer 2- oder 3-Glycerophosphocholinverbindung, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man zu einer Suspesnion von natürlichem oder synthetischem Glycerophosphocholin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Protonenacceptors ein Silylierungsmittel hinzufügt und anschliessend mit einem Säurechlorid der Formel R-COCl, worin R die für R1 und R2 angegebene Bedeutung hat; umsetzt, worauf die entstandenen Ester des Glycerophosphocholins in üblicher Weise isoliert werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass man als Silylierungsmittel ein Triorganosilyl-Donator, vorzugsweise das Trimethylchlorsilan, verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass man als Säurechlorid ein Fettsäurechlorid verwendet.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h e t*, dass man als Lösungsmittel aliphatische oder cyclische Alkane, aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, verwendet.
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| DE2647395C2 (de) | 1984-03-29 |
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